View
23
Download
0
Category
Preview:
DESCRIPTION
Hormones Course 1
Citation preview
Hormoni
Sistemul hormonal
1
Hormao (Limba greac) a strni, a activa, a stimula
Observaii referitoare la existena unor organe cu rol n coordonarea proceselor fiziologice au existat din antichitate Hippocrate i Galenus
Sec XVI descoperirea glandelor suprarenale Bartolomeo Eustachi (1563)
Sec XVII Reijnier de Graaf descoper foliculii care i poart numele (1667)
Sec XIX Adolf Berthold cerceteaz extirparea i reimplantarea testicolului de coco
- K.A. Basedow descrie simptomele hipertiroidismului
- T. Addison descrie boala Addison
-1855 Claude Bernard introduce termenul de secreie intern
- 1889 Brown Secquard face un autoexperiment cu extract testicular (primele ncercri de utilizare terapeutic a hormonilor)
-STARLING n 1905 introduce termenul de hormon pentru a descrie SECRETINA substan eliberat n snge, de la nivelul mucoasei duodenale, care regleaz activitatea secretorie a pancreasului exocrin
- 1909 C.I. Parhon i M. Goldstein public primul tratat de endocrinologie din lume (Les secretions internes)
-1916 - N. Paulescu descoper INSULINA ; Banting, Best i Macleod primesc premiul Nobel (1924)
Hormoni - istoric
2
Comunicarea n sistemele biologiceOrganismele superioare (mamiferele, omul):
Sunt nalt organizate
Sunt caracterizate prin nalta specializare a diferitelor tipuri de celule
Integrarea activitii diferitelor celule asamblate n esuturi necesit:
INTERCELULARE
SISTEME DE COMUNICARE
INTRACELULARE
Comunicarea se face prin molecule, semnale chimice, mesageri chimici, eliberai de anumite celule = molecule informaionale
Comunicarea celular n organismul uman este extrem de complex
S-a demonstrat c cele 3 sisteme :
Sistemul nervos (SN)
Sistemul endocrin (SE)
Sistemul imunitar (SI)
se gsesc ntr-o permanent
informare reciproc
3
Comunicarea intercelular i intracelular
Interrelaiile dintre aceste sisteme se realizeaz prin compui
hormoni, neuropeptide, imunomodulatori, neurotransmitori,
citokine, etc
Toi factorii patogeni care acioneaz asupra organismului vor
aciona, n acelai timp i asupra cilor de comunicare sau asupra
semnalelor acestor ci.
4
Sistemul hormonal
Glande endocrine (sau celule ce secret hormoni)
Hormoni circulani
Celule int
5
Prima definiie substane biologic active prevzute cu proprieti stimulatoare, la distan de locul de secreie
n prezent:
Efectori biochimici endogeni cu funcie reglatoare asupra ntregului organism; biomolecule semnal, mesageri chimici
Caracteristicile secreiei hormonale:
-Transmit informaii
- n interiorul celulelor (ntre diferite organite subcelulare)
- ntre celule
-Sunt substane organice cu structuri diferite (polipeptide, derivai de aminoacizi, steroizi, lipide)
-Sunt secretai direct n snge, n cantiti foarte mici
-Sunt secretai:
- de celule asociate n structuri anatomice individualizate (glande endocrine), care formeaz sistemul endocrin glandular
- de celule specializate, izolate, difuzate n esuturi (sistemul endocrin difuz)
-Exercit aciuni reglatoare de stimulare sau inhibiie
Sistemul hormonal
6
Hormonii
n funcie de locul aciunii sunt:
Autocrini (acioneaz la locul secreiei)
Paracrini (acioneaz asupra unor celule din imediata vecintate)
Endocrini (acioneaz la distan de locul secreiei, hormoni circulani)
7
Dei hormonii sunt sintetizai n cantiti
foarte mici, efectele lor biologice sunt
foarte importante deoarece sunt efecte
de modulare n cascad a ntregii
activiti celulare = amplificare biologic
8
O singur molecul de adrenalin iniiaz, prin legarea de receptorul adrenergic, o
serie de reacii care vor determina scindarea a 10.000 de molecule de
glucoz din glicogen i eliberarea lor n snge. Deoarece este nevoie de 2
molecule de AMPc pentru activarea unei
subuniti catalitice de proteinkinaz A (PKA), n aceast etap nu are loc
amplificarea semnalului.
Distribuia hormonilor n organism
Totalitatea glandelor endocrine formeaz sistemul endocrin, distribuit variat:
Glande permanente: Hipofiza Epifiza Tiroida Paratiroidele Pancreasul endocrin Glandele suprarenale Glandele sexuale
Glande temporare Timusul Placenta Corpul galben (corpus luteus)
Organe cu funcii glandulare mixte: Pancreasul (endocrin i exocrin) Ovarul Testicolul
9
10
Clasificarea hormonilor
11
Locul de secreie Structura chimic Mecanismul de aciune la nivel celular
I. Hormoni glandulari
(secretai de glande endocrine
individualizate)
H hipotalamici
H hipofizari
H epifizari
H tiroidieni
H paratiroidieni
H timusului
H glandelor suprarenale
H ovarieni
H testiculari
II. Hormoni tisulari (locali)
(secretai de celule distribuite n diferite esuturi)
H tractului digestiv
H renali
H sangvini
H miocardului
H esutului adipos
I. Hormoni polipeptidici
H hipotalamici
H hipofizari
H paratiroidieni
H timusului
H pancreatici
H tractului digestiv
H renali
H sangvini
H miocardului
II. H cu structur derivat din aminoacizi
H tiroidieni
H epifizari
H medulosuprarenali
Serotonina, Histamina, Tiramina,
Triptamina H locali
III. H cu structur steroidic
H corticosuprarenali
H sexuali (feminini i masculini)
IV. H cu structur lipidic
Eicosanoizi (PG, TX, LT, PGI)
I. H cu receptori numai la
nivelul membranei celulare
(NU intr n celul)
Determin formarea mesagerilor secunzi prin
intermediul proteinelor G
i a sistemelor efectoare
EX: H polipeptidici
II. H care NU au receptori
transmembranari,
traverseaz membrana, ptrund n celul, au receptori citoplasmatici i nucleari
EX: H tiroidieni
H cu structur steroidic
12
Mecanisme biochimice de aciune ale hormonilor
Sistemul hormonal este format din:
- Glande endocrine (sau celule ce secret hormoni)
- Hormoni circulani
- Celule int
Mecanismele care determin efectul biologic al hormonilor cuprind:
1. Evenimente care se petrec la nivelul membranelor celulare
ale celulelor int
2. Evenimente care se petrec n interiorul celulelor int
Din interrelaiile ntre sistemele membranare i cele intracelulare rezult
diversitatea efectelor biologice ale hormonilor.
13
Mecanisme generale de
aciune ale hormonilor
Mesagerii sistemici (hormonii,
neurotransmitorii, citokinele) au dou alternative pentru a-i exercita efectele la nivelul celulelor int:
1. Prin aciune la nivelul unor receptori specifici, situai pe membranele plasmatice
(ex: hormonii polipeptidici)
2. Prin ptrundere n celul i aciune la nivelul unor receptori citoplasmatici sau
nucleari
(ex: moleculele lipofile, mici, cum
ar fi hormonii steroizi sau tiroidieni) 14
Modificri n activitatea unei enzime preexistente
Modificri n cantitatea de proteine nou-sintetizate
Mesager secund
(de ex. AMPc)
Modificri n transcrierea genelor specifice
Nucleu
Membrana
plasmatic
Hormonii cu structur peptidic sau aminic se leag de receptor (Rec) la exteriorul celulei i acioneaz prin intermediul receptorului membranar,
fr a ptrunde n celul
Hormonii steroizi sau
tiroidieni ptrund n celul: complexul receptor-hormon
acioneaz n nucleu
1. 2.
1. Mecanisme biochimice de aciune ale hormonilor cu structur peptidic
15
Evenimente care se petrec la nivelul membranelor celulare ale celulelor int
Hormonii polipeptidici acioneaz pe receptorii membranari aflai la nivelul celulelor int
Elementele componente:
a) Receptorii membranari: se cupleaz cu hormonul, care reprezint primul
mesager (mesager prim);
b) Proteinele G: preiau mesajul de la receptori, l decodific i l transmit
mai departe, deci reprezint sistemele transductoare;
c) Sistemele efectoare enzimatice: transmit mesajul decodificat n interiorul
celulei i determin apariia de mesageri secunzi.
Procese:
Activarea unor protein-kinaze care catalizeaz procese de fosforilare-defosforilare a altor enzime specifice pentru diferite procese metabolice
Apar astfel diferite efecte biologice la nivel celular 16
1. Mecanisme biochimice de aciune ale hormonilor cu structur peptidic
17
Evenimente care se petrec la nivelul membranelor celulare
ale celulelor int
Mecanismul de aciune al hormonilor cu receptori membranari
Hormon (H)
Semnal extern
(Mesager prim)
Receptor R
Cuplare H-R
Proteina G Sistem efector
Sistem transductor Enzimatic
Semnal intern
Mesager secund
AMPc
GMPc
IP3DAG
Ca2+
Activitate enzimatic
Protein-kinazeRspuns biologic
18
Glicoproteine localizate la nivelul membranei plasmatice
Receptorii leag liganzi specifici (hormoni, neurotransmitori, medicamente...) avnd o mare afinitate (prin mecanisme de saturare)
Liganzii reprezint mesagerii extracelulari
Legarea lor specific la nivelul receptorilor prezint un domeniu care st la baza unor direcii de cercetare n terapeutic
Liganzii i exercit efectele prin cuplare cu receptorul
Clasificarea receptorilor se poate face n funcie de mai multe criterii structura receptorilor, proprietile liganzilor, mecanismul de transmitere a semnalului extracelular n interiorul celulei
La nivelul membranelor celulare exist un numr de 4000-100.000 receptori
Exist procese de reglare dinamic a numrului de receptori hormonali; ei sunt n permanen sintetizai, inclavai n membrane, i pot fi nlturai sau distrui (reglare reductiv)
Numrul de receptori nu este fix; el poate fi modificat n diferite condiii fiziologice, patologice sau dup administrarea de medicamente
a) Receptorii membranari
19
a) Receptorii membranari
Au proprietatea de a capta, de a modula informaia adus de un prim mesager (hormonul)
Pentru hormonii cu structur polipeptidic, receptorii sunt transmembranari, cu 7 domenii transmembranare
Recunosc i interacioneaz specific cu un anumit hormon cu particulariti structurale
Interacia hormon-receptor se realizeaz la concentraii plasmatice hormonale (concentraii mici 10-11 -10-9 mol/L)
Se realizeaz un complex hormon-receptor (HR) care declaneaz, n general, o modificare conformaional a structurii receptorului, n domeniul vecin cu faa intern a membranei celulare (are loc activarea sistemului transductor al proteinelor G)
20
Clasificarea receptorilor celulari:
Se cunosc mai multe familii de receptori:
I. Receptori transmembranari cuplai cu proteine G
Acest tip de receptori sunt mediatori ai transduciei; legarea receptorului cu un ligand mesager prim- activeaz o serie de relee proteine G, efectori(enzime sau canale) i antreneaz o variaie a concentraiei celui de al doilea mesager ce devine un releu de amplificare i astfel e determinat rspunsul celular (efectele biologice)
II. Receptori transmembranari cu activitate enzimatic guanilat-ciclaze, tirozin-kinaze, tirozin-fosfataze, serin-treonin kinaze
III. Receptori membranari de tip canale
Sunt oligomeri ce traverseaz membranele; ei iau configuraie de canal (ionic) sub influena ligandului
IV. Receptori care leag liganzi lipidici sau lipofilici (steroizi, retinoizi, vitamina D, hormoni tiroidieni). Localizarea lor este nuclear i au funcia de factori de transcripie
V. Receptori care au rol esenial n endocitoz permit internalizarea liganzilor necesari diferitelor funcii ale celulei (ex. receptori pt. LDL, pt. transferin)
21
Tipuri de receptori celulari 22
Receptori membranari cu 7 domenii transmembranare
23Receptorul -adrenergic
24
Model de canal membranar receptorul de acetilcolin
b) Proteinele G
Sunt denumite astfel datorit proprietilor lor de a lega nucleotide cu guanina
Clasificare: proteine G heterotrimerice
monomerice
Proteinele G heterotrimerice membranare cuprind mai multe tipuri i subtipuri, diferite ca structur i prin efectorii cu care sunt cuplate:
proteina Gs (s stimulatoare), activeaz adenilat ciclaza
proteina Gi (i inhibitoare), inhib adenilat-ciclaza
proteina Gq (Gp), activeaz fosfolipaza C
proteina Gt (transducina) cupleaz rodopsina din celulele retiniene cu o GMPc-fosfodiesteraz
proteina Go (o other) un tip diferit de cele precedente
25
Funcionarea sistemului transductor membranar
Proteinele G membranare acioneaz ca transductori, realiznd traducerea (decodificarea) i transmiterea mesajului recepionat de la receptori ctre efectorii moleculari enzimatici intracelulari
Din punct de vedere structural, proteinele G trimerice sunt formate din trei subuniti polipeptidice diferite , ,
Subunitatea confer specificitate diferitelor tipuri de proteine G
Sunt foarte multe tipuri i subtipuri de proteine G, diferite att ca structur ct i prin efectorii enzimatici cu care sunt cuplate
n starea inactiv a proteinelor G, cele trei subuniti (, , ) sunt asociate cu GDP
Activarea proteinelor G este determinat de modificarea conformaional a receptorului transmembranar, sub aciunea ligandului
Activarea proteinelor G presupune disocierea subunitilor componente ale proteinei G i asocierea subunitii cu GTP
Complexul s-GTP activeaz un sistem efector enzimatic adenilat ciclaza situat tot intramembranar 26
Mecanismul de activare al proteinelor G
27
Activeaz sistemul efector enzimatic
Mecanismul de aciune al proteinelor G
28
Proteina G Subunitate Efectori Mesageri secunzi
Gs s Adenilat-ciclaz AMPc
Gi i1 i2
i3 01 02 z
Adenilat-ciclazCanale K+
Fosfolipaza C
Fosfolipaza A2Canale Ca2+
Canale K+
Adenilat-ciclaza
AMPc Hiperpolarizarea
membranei
IP3, DAG
Eliberare arahidonat
Ca2+
Gq q 11
Fosfolipaza C IP3, DAG
Gt TD1(conuri)
TD2(bastonae)
GMPc fosfodiesteraza GMPc
Golf olf Adenilat-ciclaza AMPc
Principalele clase de proteine G heterotrimerice
29
c) Sistemele efectoare enzimatice membranare
Proteinele G interacioneaz specific cu sute de receptori diferii
Proteinele G activate determin la rndul lor, activarea multor sisteme
efectoare enzimatice membranare
Activarea acestor sisteme enzimatice presupune declanarea formrii unor
mesageri secunzi, de data aceasta n interiorul celulei
Cele mai cunoscute sisteme enzimatice efectoare membranare sunt:
Adenilat ciclaza formarea de AMPc
Guanilat ciclaza formarea de GMPc
Fosfolipaza C formarea de IP3 + DAG
Fosfolipaza A2 formarea de Acid arahidonic
30
Evenimentele intracelulare n aciunea hormonilor cu structur peptidic
Se formeaz mesagerii secunzi, ca urmare a aciunii sistemelor efectoare enzimatice la nivelul membranelor celulare
Adenilat ciclaza catalizeaz formarea de AMPc din ATP
Guanilat ciclaza catalizeaz formarea de GMPc din GTP
Fosfolipaza C catalizeaz formarea de ali mesageri secunzi:
Diacilglicerol (DAG)
Inozitoltrifosfat (IP3)
Ionii de calciu
Fosfolipaza A2 determin apariia de acid arahidonic
Fiecare dintre aceti mesageri secunzi vor fi la rndul lor, stimulatori pentru o serie de enzime intracelulare diferite protein-kinaze:
Protein-kinaza A dependent de AMPc
Protein-kinaza C dependent de DAG, IP3, Ca2+
Protein-kinaza G dependent de GMPc
Toate aceste tipuri de protein-kinaze pot, la rndul lor, cataliza procese de fosforilare a altor enzime ultraspecifice, care catalizeaz o anumit reacie metabolic determinnd astfel efectul biologic.
31
Activarea adenilat-ciclazei
Reacia de formare
a mesagerului secund AMPc
Mesagerul secund AMPc
produs n celul ca urmare a
unui stimul extracelular are o
via scurt; el este deciclizat
sub aciunea fosfodiesterazei
n 5-AMP, compus inactiv
32
33
Sistemul proteinelor Gs adenilat ciclaz - AMPc
Hormonul (epinefrina, E) se leag de receptorul su specific (Rec)
Complexul E-Rec va
determina nlocuirea GDP de ctre GTP, i va activa proteina Gs
Gs (subunitatea ) se deplaseaz pe adenilat ciclaz i o activeaz
Adenilat ciclaza
catalizeaz formarea AMPc
Fosfodiesteraza
AMPc
activeaz PKA
AMPc este degradat, se
stopeaz activarea PKA
Exterior
Interior
PKA fosforileaz anumite proteine
=> rspunsul celular la epinefrin
AMPc
Activarea allosteric a protein kinazei A (PKA) dependent de AMPc34
35
Activarea fosfolipazei C de ctre proteina Gq
Substratul fosfolipazei C este un compus lipidic din membrana plasmatic: - fosfatidil inozitol 4,5-bisfosfat
Prin activarea fosfolipazei C de ctre proteina Gq, sunt generai doi mesageri secunzi intracelulari:
- 1,4,5, inozitol trifosfatul (IP3)- diacilglicerol (DAG)
Ambii contribuie la activarea proteinkinazei C.
Prin creterea concentraiei ionilor de calciu intracelular (se deschid canalele de Ca2+
la nivelul reticulului endoplasmic - RE), IP3 activeaz, de asemenea, o serie de enzime dependente de calciu, astfel c ionii Ca2+ funcioneaz la rndul suca mesager secund (deoarece regleaz un nr. important de alte procese intracelulare, deseori prin intermediul calmodulinei).
OH
O
O
OHOH
O
P
P
PO
OH
CH2
CH OR2
CH2
OR1
OHCH2
CH OR2
CH2
OR1
OH
O
O
OHOHO
P
P
P
O
CO
CO
1
2 3
4
56
Fosfatidil inozitol 4,5-bisfosfat
CO
CO
Diacilgliceroli
(DAG)
1
2 3
4
56
Inozitol 1,4,5-trifosfat
(IP3)
Fosfolipaza C
Activarea fosfolipazei C
Reacia de formare a
mesagerilor secunzi
DAG i IP3
36
37
Hormoni cu mesager secund AMPc
Hormonul eliberator al corticotropinei (ACTH-RH)
Lipotropina
Somatostatina
Hormonul foliculostimulator (FSH)
Hormonul melanocito-stimulator (MSH)
Gonadotropina corionic
Hormonul luteinizant
Corticotropina (ACTH)
Hormonul antidiuretic
Parathormonul (PTH)
Calcitonina
Angiotensina II
Glucagon
Catecolamine prin receptori i 2 Opioizi
Acetilcolina
Exist i hormoni care acioneaz prin intermediul proteinei Gi(inhibitoare), prin inhibiiaactivitii adenilat-ciclazei, deci prin blocarea sintezei mesagerului
secund AMPc. Somatostatina Angiotensina II Opioidele Agenii 2 adrenergici Determin scderea concentraiei intracelulare de AMPc
38
Hormoni cu mesager secund GMPc
Factorul natriuretic atrial (ANF)
Rodopsina
Monoxidul de azot (NO)
Hormonul eliberator al gonadotropinelor (GnRH)
Hormonul eliberator al tirotropinei (TRH)
Oxitocina
Vasopresina
Acetilcolina prin receptori muscarinici
Catecolamine prin receptori 1 adrenergici
Angiotensina II
Colecistokinina
Gastrina
Hormoni cu mesageri secunzi, IP3, Ca2+i/sau DAG
39
Receptori cuplai cu izoenzime ale guanilat ciclazei
Receptorul pentru
Factorul Natriuretic Atrial
(ANF) din rinichi i celule musculare netede ale
vaselor de snge)
n celulele musculare netede
ale inimii i vaselor de snge
Hormoni cu mesager secund GMPc care acioneaz n celula muscular neted
41
2. Mecanismul de aciune al hormonilor steroizi i tiroidieni
42
Evenimente care se petrec n interiorul celulelor int
43
Mecanismele generale prin care
hormonii steroizi i tiroidieni sunt implicai n transcrierea genelor i n
biosinteza proteic (regleaz expresia genelor)
Reglarea
secreiei hormonale la nivelul ntregului organism
Sistemul nervos central
HIPOTALAMUS
Liberine Statine
Hipofiza+ -
Semnal
Hormoni hipofizari
(ACTH, TSH, FSH, MSH, ICSH, etc)
Snge
Glande endocrine periferice
(Gl suprarenale, gl tiroid, gl sexuale, etc)
HORMONI GLANDULARI
tiroxin, cortizol, testosteron, foliculin, etc
Snge
Efecte biologice
(celule/esuturi int)
-
--
-
44
Exist o interrelaie foarte strns, i o ierarhie ntre cele 3 nivele: - hipotalamus
- hipofiz - glande periferice
axa HIPOTALAMUS-HIPOFIZ-GLANDE PERIFERICE
- Mecanism feedback
- concentraii hormonale sczute => stimulare (+)
concentraii mari => inhibiie (-)
Variaii ale activitii enzimatice Inducie i represie a sintezei de enzime (proteine) Aciuni metabolice specifice
Hormonii secretai de lobul anterior i posterior al hipofizei i exercit aciuneabiologic la nivelul glandelor endocrine periferice
sau direct la nivelul unor esuturi int45
Sistemele endocrine majore i intele lor tisulare
Schema general de prezentare a hormonilor
1. Descrierea glandei endocrine
2. Nomenclatura hormonilor secretai (denumirea chimic)
3. Structura chimic a hormonilor
4. Biosinteza hormonilor la nivel glandular
5. Reglarea biosintezei i secreiei de hormoni
6. Circulaia (transportul) la nivel sangvin
7. Mecanism biochimic de aciune la nivelul celulelor int
8. Efectele biologice, metabolice la nivel celular
9. Aspecte de fiziopatologie:
Hipersecreie
Hiposecreie47
Recommended