Funkcije organizma reguliraju dva glavna Funkcije organizma reguliraju dva glavna kontrolna sistema:kontrolna sistema: nervni i hormonski ili nervni i hormonski ili endokrini sistem (međusobno su povezani)endokrini sistem (međusobno su povezani)

HORMON – grčki "nadra"nadražžiti"iti" ili "staviti u pokret"staviti u pokret””, “pokrenutipokrenuti““

HormoniHormoni - su hemijske supstance koje se - su hemijske supstance koje se izlučuju iz jednog organa ili određenih ćelija nekog izlučuju iz jednog organa ili određenih ćelija nekog organa, a imaju organa, a imaju specifično regulatorno specifično regulatorno djelovanjedjelovanje na aktivnost jednog ili više organa na aktivnost jednog ili više organa

Originalno pojam hormon odnosio se na tvari koje Originalno pojam hormon odnosio se na tvari koje izlučuju izlučuju endokrine žlijezde endokrine žlijezde i koje krvotokom i koje krvotokom dospijevaju do dospijevaju do ciljanih tkiva - hhemijski glasniciemijski glasnici

Pojam je proširen na sve tvari sličnog djelovanja

H O R M O N IH O R M O N I

RRegulieguliššu i odru i održžavajuavaju

Cjelokupan metabolizam Sastav krvi i drugih tjelesnih tečnosti Normalno funkcionisanje organa Vrše kontrolu i obezbjeđuju rast i razvoj

različitih tkiva, organa i cjelokupnog organizma

Regulira nivo svih hormona u organizmu

1. Prema žlijezdama u kojima se sintetiziraju

2. Prema hemijskoj strukturi

PODJELA HORMONA:PODJELA HORMONA:

 

Hipofiza Štitna žlijezda Paraštitna žlijezda Pankreas Nadbubrežne žlijezde Polne žlijezde

1. 1. UU eenndokrinedokrine žžlijezde lijezde spadaju:spadaju:

Oligopeptidi i proteiniOligopeptidi i proteini (tzv. Proteohormoni) -hormoni hipofize i pankreasa

Derivati aminokiselinaDerivati aminokiselina - tiroidni i hormoni srži nadbubrežnih žlijezda

Steroidni hormoniSteroidni hormoni - spolni i hormoni kore nadbubrežnih žlijezda

2. Prema hemijskoj strukturi:2. Prema hemijskoj strukturi:

U pankreasu se biosintetiziraju U pankreasu se biosintetiziraju

brojni brojni peptidni peptidni hormonihormoni: : 1.1. GLUKAGON - GLUKAGON - -ćelije-ćelije 2.2. AMILIN - AMILIN - -ćelije -ćelije 3. 3. INZULIN - INZULIN - -ćelije-ćelije

80%80% pankreasa čine Langerhansovi Langerhansovi otočićiotočići koji su dio endokrinog sistema i produciraju INZULININZULIN

20%20% žlijezde producira GLUKAGONGLUKAGON

Hormoni pankreasa

Peptid 29 aminokiselina (nema cisteina)29 aminokiselina (nema cisteina) Produkuju ga αα-ćelije-ćelije Langerhansonovih ostrvaca

pankreasa Luči se u slučaju smanjenja koncentracije

glukoze Ima suprotno djelovanje inzulinu:

stimulira razgradnju glukoze u jetri i razgradnju glukoze u jetri i biosintezu cikličnog AMP koji će uticati na biosintezu cikličnog AMP koji će uticati na glikogenolizuglikogenolizu i pojavu i pojavu hiperglikemijehiperglikemije

Terapijski se koristi kod predoziranja kod predoziranja inzulinominzulinom ili oralnim antihiperglikemicimaoralnim antihiperglikemicima

AMILINAMILIN Peptid (37 aminokiselina) Izlučuje se istovremeno s inzulinom kao odgovor na

povišenu koncentraciju glukoze u krvi

H His Ser Glu

NH2

Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp

Ser Arg Arg Ala Glu

NH2

Asp Phe Val Glu Tyr

NH2

Leu Met Asp Thr

NH2

OH

Glukagon

H His Ser Glu

NH2

Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp

Ser Arg Arg Ala Glu

NH2

Asp Phe Val Glu Tyr

NH2

Leu Met Asp Thr

NH2

OH

GlukagonGLUKAGONGLUKAGON

INZULININZULIN

INZULININZULIN - - je peptidni je peptidni hormon koji se stvara u hormon koji se stvara u -ćelijama-ćelijama LangerhansovihLangerhansovih ostrvaca ostrvaca pankreasapankreasa

Otkriven je 1921. godineOtkriven je 1921. godine

INZULININZULIN

1889.g1889.g Langerhans, je otkrio vezu oštećenja specifičnih ćelija pankreasa i šećerne bolesti

Frederic Bonting, Charles Best i Macleod 1922.g1922.g ekstrahirali inzulin ekstrahirali inzulin 1926.g1926.g dobijen inzulin u kristalnoj formikristalnoj formi 1954.g1954.g određena struktura inzulinastruktura inzulina 1958.g1958.g Sanger dobio Nobelovu nagraduNobelovu nagradu

za strukturu inzulina

Pankreasni hormoni - regulatori metabolizma

INZULIN i GLUKAGON su hormoni uključeni u metabolizam UH, MASTI metabolizam UH, MASTI ii PROTEINA PROTEINAINZULIN - podstiče anabolizam aminokiselina.anabolizam aminokiselina.

Hormoni - djeluju tako da se vezuju na specifične receptore na površini ciljnih ćelija. Time dolazi do promjene strukture receptora. Ta promjena strukture signal je za daljnje promjene unutar ćelije.

Uloga inzulinaUloga inzulina

Lučenje inzulinaLučenje inzulina - javlja se kao odgovor na povećanu - javlja se kao odgovor na povećanu koncentraciju koncentraciju glukoze, masnih kiselina i glukoze, masnih kiselina i aminokiselina u krvi aminokiselina u krvi INZULIN:INZULIN: povećava ćelijsko preuzimanje, povećava ćelijsko preuzimanje, biohemijsku transformaciju i biohemijsku transformaciju i skladištenje ovih metabolitaskladištenje ovih metabolita Osigurava ulazak glukoze u tkivaOsigurava ulazak glukoze u tkiva gdje se koristi

za dobivanje ĆELIJSKE ENERGIJEĆELIJSKE ENERGIJE Ulaskom u jetru GLUKOZAGLUKOZA se skladišti u obliku

GLIKOGENAGLIKOGENA - koji predstavlja srednjoročnu rezervu energijerezervu energije

Pospješuje Pospješuje izgradnjuizgradnju proteina, masti i UHproteina, masti i UH Održava nivo glukoze u venskoj krvivenskoj krvi između 3,3 i 5,63,3 i 5,6

mmol/dm3 (normoglikemija)

Efekti inzulinaEfekti inzulina

JETRA: JETRA: inzulin inzulin povećava glikogenezu,povećava glikogenezu, a smanjuje glikogenolizu, povećava a smanjuje glikogenolizu, povećava sintezu masnih kiselinasintezu masnih kiselina i i lipoproteinskih formacija (VLDL)lipoproteinskih formacija (VLDL)

MIŠIĆI: MIŠIĆI: olakšava transport glukoze, olakšava transport glukoze, aminokiselina i Kaminokiselina i K++ u ćelije, povećava u ćelije, povećava sintezu glikogenasintezu glikogena i i proteina.proteina.

ADIPOZNO TKIVO: ADIPOZNO TKIVO: povećava povećava deponovanje triglicerida, smanjuje deponovanje triglicerida, smanjuje intracelularnu lipolizu i povećava intracelularnu lipolizu i povećava transport glukozetransport glukoze

InInzzulin ulin sstimultimuliraira ćelijsko preuzimanje ćelijsko preuzimanje glukozeglukoze

JETRASKELETNI MIŠIĆI

ADIPOCITI

Crijeva i pankreas

InInzzulinulinInInzzulinulin

InInzzulinulin

30% glukoze iz hrane ulazi u jetru. Glukoza i aminokiseline iz hrane ulaze u mišiće. U mišiću nema glukoneogeneze:nema glukoneogeneze: jedini izvor glukoze u mišiću je glukoza iz krvi i zaliha glikogena.

INZULININZULIN - je polipetid molekulske mase oko 6000 građen od 51 aminokiseline51 aminokiseline raspoređene u dva polipeptidna lancadva polipeptidna lanca: A A ii B (ili B (ili GG ii P) P) AA-lanac ima 21 a.k.,21 a.k., a

početna aminokiselina je glikolglikol BB-lanaclanac ima 30 a.k.,30 a.k., a

početna je fenilalaninfenilalanin Lanci su povezani sLanci su povezani s 2 disulfidne veze2 disulfidne veze i i

to u položajuto u položaju (A-77---B-77 A-2020---B-1919) Treći disulfidni most grade 2 aminokiseline 2 aminokiseline

cisteinacisteina prisutne u A lancu (A-66----A-11 11 cisteinacisteina)

INZULININZULIN

svinjski, goveđi, humani Inzulini animalnog porijekla – hemijski različiti,

funkcija ista Strukturno najsličniji humanom inzulinu je svinjski

inzulin Od inzulina humanog porijekla se razlikuje samo u

jednoj aminokiselini (na položaju B-20B-20 umjesto treoninatreonina,, inzulin svinjskog porijekla sadrži alaninalanin)

Goveđi inzulin - pored navedene razlike u svinjskom inzulinu u B-30, B-30, razlikuju se po još dvije aminokiseline u strukturi A-lanca, u odnosu na humani inzulin u položaju AA-8-8 umjesto treoninatreonina se nalazise nalazi

alanin,alanin, i i u položajuu položaju AA-10-10 umjestoumjesto izoleucinaizoleucina je je

prisutanprisutan valinvalin

HUMANI INZULINHUMANI INZULIN

INZULININZULIN - se dobiva iz prirodnog materijala, obično ekstrakcijom iz pankreasa životinjaekstrakcijom iz pankreasa životinja (govečeta i svinje)

Na ovaj način dobiveni inzulin je nezadovoljavajućeg stepena čistoće,nezadovoljavajućeg stepena čistoće,

među brojnim nečistoćama ustanovljeno da sadrže i oko 4% antiizulinskog hormona glukagona i 10000-40000 ppm proinzulina

Prečišćavanjem (prekristalizacija, gel-filtracija, jonoizmjenjivačka hromatografija) je dobiven prečišćeni inzulin, koji sadrži od 10 ppm proinzulina

U savremenoj terapijskoj praksi, prisutni inzulin na tržištu prirpadaju grupi tzv. visokoprečišćenih inzulinavisokoprečišćenih inzulina koji sadrža oko 1 ppm proinzulina

HUMANI INZULINHUMANI INZULIN

Kako su životinjski izvori inzulina ograničeni, istraživanja su tekla u su tekla u smjeru smjeru biosinteze,biosinteze, da bi se dobio da bi se dobio SINTETSKI HUMANI INZULINSINTETSKI HUMANI INZULIN

Danas se inzulin dobiva genetskim genetskim inžinjeringominžinjeringom ((rekombinantnom DNK rekombinantnom DNK tehnologijomtehnologijom)) - HUMANI INZULINHUMANI INZULIN

HUMANI INZULINHUMANI INZULIN

Identičnog aminokiselinskog sastava kao i ljudski1. Prvi način dobivanja HUMANOG INZULINA -

sintetski proinzulinski geni proinzulinski geni zaza AA ii B B lancelance ubace se u bakterijsku ćeliju Escerichia coliEscerichia coli ili kvaščeve gljiivicekvaščeve gljiivice, i tako dobiju lanci AA i BB, povezani disulfidnim vezama

proces povezivenja bio je nasumičan, te je finalni korak formiranja disulfidnih vezadisulfidnih veza bio krajnje neefikasna

22. Zato je razvijen biotehnološki procesbiotehnološki proces u kome se dobiva sintetski molekul HUMANOG PROINZULINA,HUMANOG PROINZULINA, čijim enzimatskim cijepanjem dobiva inzulin čistoće 97%

Dobivanje inzulinaDobivanje inzulina

3. Alternativni proces je dobivanje inzulina iz Saccharomyces cerevisiaeSaccharomyces cerevisiae, , gdje se AA i i BB lanac sintetiziraju zajedno povezani sa nekoliko aminokiselina, pa se enzimatskim cijepanjem dobije HUMANI INZULIN HUMANI INZULIN stepena čistoće 99%99%

Ako nema dovoljnog lučenja inzulina ili nema adekvatne aktivnosti inzulina, šećer iz krvi ne može dospjeti u druge dijelove tijela, ostaje u krvi gdje raste njegova koncentracija (hiperglikemija) - Diabetes mellitusDiabetes mellitus (šećerna bolest)

Manjak inzulinaManjak inzulina dovodi do razvoja Diabetes Diabetes mellitus mellitus kojeg karakterizira: hiperglikemija, poliurija, glikozurija, acidoza, hronični nedostatak dovodi do smrti

DIJAGNOZA:DIJAGNOZA: GUK natašte 6,4 mmol/l ili više

Uzroci Uzroci Dijabetes melitusDijabetes melitus

Etiologija dijabetesa nije u potpunosti razjašnjena Nasljedna bolest Nastaje uslijed prekomjerne tjelesne

težine (neadekvatna prehrana) Javlja se kod starijih osoba Mogu je uzrokovati lijekovi (kortikosteroidi)

i oboljenja Stres

Tipovi Dijabetes melitusTipovi Dijabetes melitus

Tip I (10% slučajeva)Tip I (10% slučajeva) - o inzulinu ovisan tip šećerne bolesti (Insulin Dependent Diabetes Mellitus, IDDM) - uzrokovan neadekvatnom produkcijom inzulina ili prestankom lučenja, kao posljedica autoimunog razaranja beta-ćelije Langerhansovih otočića pankresa Razvija se naglo, obično prije 15 godine života

(juvenilni, mladalački tip) Kontrolira se unosom inzulina

Tip II (90% slučajeva)Tip II (90% slučajeva) - o inzulinu neovisan tip šećerne bolesti (Non Insulin Dependent Diabetes Mellitus, NDDM) - pri čemu je nivo stvorenog inzulina normalan ili povišen, ali je smanjen broj inzulinskih receptora ili ga ćelije ne mogu preuzeti –inzulinska rezistencija Javlja u zrelijoj dobi, nakon 40 godine života kod

pretilih osoba Kontrolira se uravnoteženom prehranom i redovnom

fizičkom aktivnošću, te oralnim hipoglikemicima

Glukoza

Inzulin

I

I

I

II

I

I

I

G

G

G

G

G

G

GG

I

G

G

G

Beta ćelijedisfunkcija

Beta ćelijedisfunkcija

PovećanjeSGO

Povećanje lipolizePovećanje lipolize

Inzulinska rezistencijaInzulinska rezistencija

Smanjen unos glukoze

Tip 2 diabetes: patofiziologija

PanPankkreasreas

KONTROLA BOLESTI

Dijeta Fizička aktivnost Edukacija Liječenje Samonadziranje nivo glukoze u krvi

Pravilna prehrana – smanjen unos šećera, smanjenje tjelesne mase, briga o sastavu i vrijednosti hrane

Fizička aktivnost – omogućava unos glukoze u mišićno tkivo bez posredovanja inzulina

Lijekovi - inzulin, oralni antidijabetici, imunosupresivi, transplantacija pankreasa

CILJ TERAPIJE: postići kontrolu konc. glukoze u krvi HIPOGLIKEMIJAHIPOGLIKEMIJA - posljedica medikacijskih grešaka u

terapiji

PREPARATI INZULINA PREPARATI INZULINA

Tehnološkim postupcima dobiveni inzulinski preparati imaju odgovarajući farmakokinetički profilfarmakokinetički profil

Pravo vrijeme djelovanja preparata je promjenjivo, ovisi o individualnim karakteristikama, prisustvu antitijela, porijeklu inzulina, dozi, mjestu primjene

Otopine Suspenzije Amorfni i kristalni inzulin Kompleks s cinkom Inzulin vezan na protamin

1.1. Brzo - djelujući Brzo - djelujući Je visokoprečišćena frakcija inzulinavisokoprečišćena frakcija inzulina koji se

daje parenteralno, subkutano ili i.v. (infuzijom) Djeluje brzobrzo i kratko kratko

INZULIN LISPROINZULIN LISPRO (HUMALOG) - (HUMALOG) - početak početak djelovanja: 10-15 min, dužina djelovanja: 10-15 min, dužina djelovanja:2-3 hdjelovanja:2-3 h Dobiven zamjenom mjesta Dobiven zamjenom mjesta prolinaprolina(28) i (28) i

lizinalizina (29) na kraju B lanca (29) na kraju B lanca KRISTALNI INZULIN-Zn KRISTALNI INZULIN-Zn (CZI),(CZI),

Regularni, ActrapidActrapid – topivi inzulin - – topivi inzulin - početak: 30-45 min; djelovanje: 4-6 hpočetak: 30-45 min; djelovanje: 4-6 h

SEMILENTESEMILENTE – djelovanje – djelovanje 6-8 h6-8 h

PREPARATI INZULINA PREPARATI INZULINA

-prema dužini djelovanja--prema dužini djelovanja-

2. Inzulin srednje dužine djelovanja2. Inzulin srednje dužine djelovanja Neutral Protein Hagedorn (NPH), Isophane LENTE - početak dj.: 2-4 h; dužina djelovanja

18- 24 h

3. Mješoviti Inzulin (bifazni)3. Mješoviti Inzulin (bifazni) 80% NPH + 20% CZI 70% NPH + 30% CZI 50% NPH + 50% CZI

4. Dugodjelujući Inzulin4. Dugodjelujući Inzulin Protamin-Zn-inzulin (PZI) Protamin-Zn-inzulin (PZI) ULTRALENTE -ULTRALENTE - početak dj.: 4-8 h; dužina početak dj.: 4-8 h; dužina

djelovanja: djelovanja: do 36 hdo 36 h

PREPARATI INZULINA PREPARATI INZULINA

-prema dužini djelovanja--prema dužini djelovanja-

Najčešće se u terapiji kombinuju kristalni kristalni i dugodjelujući inzulini dugodjelujući inzulin

Kristalnim inzulinom - se brzo postigne optimalni nivo inzulina u krvi, a onda se iz kompleksa postepeno oslobađa inzulin, te održava šećer i inzulin na određenom nivou

Standardna jačina inzulina u velikom broju Standardna jačina inzulina u velikom broju zemalja je zemalja je 100 jedinica/ml100 jedinica/ml

U nekim zemljama dostupni oblici su i U nekim zemljama dostupni oblici su i 40 i 40 i 80 jedinica/ml80 jedinica/ml

Peroralno dat Inzulin nije djelotvoran, pa se daje isključivo parenteralnoparenteralno, (s.c., (s.c. i i i.m.), 2-3 x i.m.), 2-3 x dnevnodnevno

IntravenskiIntravenski (i.v.) (i.v.) se daje samo topivi se daje samo topivi inzulin,inzulin, (čist, neutralan) (čist, neutralan)

Intenzivno se Intenzivno se metabolizira pri prvom metabolizira pri prvom prolasku kroz jetruprolasku kroz jetru

Ubrizgani inzulin se inaktivira u Ubrizgani inzulin se inaktivira u jetri i jetri i bubrezima,bubrezima,

do 10% se javlja u urinudo 10% se javlja u urinu

Kratak poluživot, oko Kratak poluživot, oko 5 min5 min

Kinetika inzulina Kinetika inzulina

Inzulinski receptori sadrže 22 i 2 i 2 podjedinicepodjedinice

Inzulin se veže za -podjedinice-podjedinice (nastaje kompleks inzulin-receptor)

Aktivacijom Aktivacijom -podjedinica tirozin-kinaze i -podjedinica tirozin-kinaze i fosforilacija inzulina i nekih proteina unutar fosforilacija inzulina i nekih proteina unutar ćelije ćelije potiče djelovanje inzulinapotiče djelovanje inzulina !!!!!!! !!!!!!!

Nakon obavljene funkcije kompleks se degradira i receptor obnavlja

Mehanizam djelovanja inzulina

Kristalni inzulin može dovesti do hipoglikemijehipoglikemije,, a hipoglikemija do hipoglikemijske kome, koja hipoglikemijske kome, koja se manifestuje: se manifestuje: slabost, slabost, nesvjestica, nesvjestica, drhtavica, drhtavica, suhoća usta, suhoća usta, blaga dezorjentiranos, blaga dezorjentiranos,

i.v. glukozai.v. glukoza oralne tbl. glukoze ili fruktozeoralne tbl. glukoze ili fruktoze slatkišislatkiši

Zbog ovoga se inzulin daje u malim dozama više puta dnevno

Nus Nus djelovanjadjelovanja

Imunološke reakcije: Urtikarija, angioedem, anafilaktički šok

Rezistencija na inzulin: Može se javiti uslijed stvaranja inzulinskih

antitijela Goveđi inzulin - najjajči antigen Svinjski inzulin – slabiji antigen Humani inzulin – najslabiji antigen

Alergija na inzulin: Može se javiti uslijed prisutnih aditiva

(protamina) Konzervansa (fenola i krezola) Ili samog inzulina

Nus djelovanjaNus djelovanja

1.1. DERIVATI SULFONILUREESULFONILUREE 2.2. DERIVATI BIGVANIDINABIGVANIDINA3. MEGLITANIDI3. MEGLITANIDI

Repaglinid - Repaglinid - derivat benzojeve kis.derivat benzojeve kis.NoteglinidNoteglinid

4. TIAZOLIDINDIONI4. TIAZOLIDINDIONIRosiglitaronRosiglitaronPioglitaronPioglitaron

5. INHIBITORI 5. INHIBITORI -GLUKOZIDAZE-GLUKOZIDAZEAkarbozaAkarbozaMiglitolMiglitol

ORALNI ORALNI ANTIHIPERGLIKEMICIANTIHIPERGLIKEMICI(antidijabetici)(antidijabetici)

ORALNI ORALNI ANTIDIJABETICIANTIDIJABETICI

Stabilizuju oslobađanje inzulinainzulina Potenciraju djelovanje perifernog perifernog

inzulinainzulina Inhibiraju izlučivanje glukagonaglukagona Kompetitivni inhibitori -glukozidaze-glukozidaze

Koriste se u terapiji INZULININZULIN neovisnog dijabetesa (TIP II)(TIP II)

Zahtjevaju najmanje 30% funkcije beta-ćelijaZahtjevaju najmanje 30% funkcije beta-ćelija pankreasapankreasa

(30% ćelija još uvijek producira(30% ćelija još uvijek producira insulin)insulin)

Mehanizam djelovanja:Mehanizam djelovanja: Vrše stimulaciju ββ-ćelija -ćelija

LangerhansonovihLangerhansonovih otočićaotočića da luče inzulin (blokiraju ATP senzitivne K-kanale)

Povećavaju osjetljivost tkiva prema inzulinu i

Usporavaju njegov metabolizam

DERIVATI SULFONILUREEDERIVATI SULFONILUREE

NH2 SO2NHCNH C4H9

O

NH2 SO2NHCNH C4H9

OH3C SO2NHCNH C4H9

O

H3C SO2NHCNH C4H9

O

Cl SO2NHCNH C3H7

O

Cl SO2NHCNH C3H7

O

H3C SO2NHCNH

O

NH3C SO2NHCNH

O

NH3CCO SO2NHCNH

O

H3CCO SO2NHCNH

O

Acetoheksamid

KlorpropamidKlorpropamid

Tolazamid

TolbutamidKaKarbutamidrbutamid

I GENERACIJAI GENERACIJAI GENERACIJAI GENERACIJA

Manja toksičnost, duže djelovanje

SO2NHCNH

O

CONH(CH2)2

Cl

OCH3

SO2NHCNH

O

CONH(CH2)2

Cl

OCH3

SO2NHCNH

O

(CH2)2NH C

O N

N

CH3 SO2NHCNH

O

(CH2)2NH C

O N

N

CH3

H3C SO2NHCNH

O

NH3C SO2NHCNH

O

N

GlibenklamidGlibenklamid

GlipizidGlipizid

GliklazidGliklazid

II GENERACIJAII GENERACIJAII GENERACIJAII GENERACIJA

Dužeg djelovanja, manje toksični!

Resorpcija iz GIT dobra

Maksimalan efekat se postiže za 2-2-66hh,, t1/2 5h

Izlučuju se nepromjenjeni

Najviše korišten glibenklamidglibenklamid daje se 1-2x dnevno,

ujutro i uvečer maksimalna

koncentracija u plazmi postiže se 1-2 sata , a

t1/2 = 5 sati 99% se veže za proteine

plazme Izlučuje se urinom (50%) i

putem žuči (50% Djelovanje 24h

SINTEZE DERIVATA SINTEZE DERIVATA SULFONILURESULFONILURE

+ R1 CO NH2R SO2 NH2 R SO2NH CO NH R1

+R SO2 NH2

+

Cl COO C2H5 SO2 NH COO C2H5

SO2 NHCO

RR1NH2

R SO2NH CO NH R1

R R1 NH2 R SO2NH CO NH R1

+ R1 CO NH2R SO2 NH2 R SO2NH CO NH R1

+R SO2 NH2

+

Cl COO C2H5 SO2 NH COO C2H5

SO2 NHCO

RR1NH2

R SO2NH CO NH R1

R R1 NH2 R SO2NH CO NH R1

Sinteza polazi iz odgovarajućih sulfonamida u rekaciji s 1. amidom ili 2. aminom.

3. U reakciji sulfonamida s etilnim esterom hlor-mravlje kiseline, pri čemu se stvara odgovarajući etilni ester koji reaguje s aminom - nastaje derivat sulfoniluree.

FENFORMIFENFORMINN

METFORMINMETFORMIN

SINTALINSINTALIN BUFORMINBUFORMIN

H2NCNH (CH2)10 NHCNH2

NH NH

H2NCNH (CH2)10 NHCNH2

NH NH

H9C4 NHCNHCNH2

NH NH

H9C4 NHCNHCNH2

NH NH

DERIVATI BIGVANIDINADERIVATI BIGVANIDINA

N C NH NH2C

NH NH

H3C

H3C

N C NH NH2C

NH NH

H3C

H3C

N N NH2

NH NH

H HN N NH2

NH NH

H H

BIGVANIDINI

Mehanizam djelovanja bigvanidina:Mehanizam djelovanja bigvanidina: smanjuju smanjuju crijevnu resorpcijucrijevnu resorpciju glukoze glukoze povećavaju povećavaju iskorištenjeiskorištenje glukoze na periferiji glukoze na periferiji povećavaju povećavaju perifernu osjetljivostperifernu osjetljivost inzulina inzulina Ima anoreksično djelovanjeIma anoreksično djelovanje - - upotrebljava se upotrebljava se

kod gojaznostikod gojaznosti

METFORMINMETFORMIN - je najmanje toksičan lijek iz ove grupe - utiče na sintezu ATP-a,ATP-a, time i na oksidativnu razgradnju citrata u citratnom ciklusu, a kao posljedica stvara se mliječna kiselina.

Nus efekati:Nus efekati: laktatna acidoza, pa je primjena ograničena

INHIBITORI -GLUKOZIDAZE

AKARBOZAAKARBOZA (pseudotetrasaharid) – inhibira enzim -glukozidazu-glukozidazu u tankom crijevu i tako smanjuje razlaganje i apsorpciju poli i disaharidapoli i disaharida time smanjuje nivo glukoze u krvitime smanjuje nivo glukoze u krvi

TKIVNI HORMONITKIVNI HORMONI

Adrenalin, noradrenalin, Adrenalin, noradrenalin, histamin, serotoninhistamin, serotonin

HISTAMINHISTAMINNHN

NH2

HISTAMIN Nalazi se u biljnom i životinjskom svijetu, a u

ljudskom organizmu se uglavnom nalazi u plućima, koži i probavnom traktu.plućima, koži i probavnom traktu.

Depo histamina su mastociti, bazofilni leukociti mastociti, bazofilni leukociti i mukoza GITi mukoza GIT

Mastociti sintetiziraju histamin, serotonin i heparin Nalazi se vezan za bjelančevine ili heparin.

Rasprostranjen u biljnom i životinjskom svijetubiljnom i životinjskom svijetu, a u ljudskom organizmu naročito je rasprostranjen u trombocitima i nekim dijelovima mozga.

On je neurohumoralni prenosnik neophodan za normalnu funkciju CNS-a. Njegov najjači antagonist je LSD.

Djelovanje: kontrakcija glatkih i skeletnih mišića, bronhokonstrikcija, stimulira pokretljivost GIT-a

CH2CHNH2

HO

COOH

CH2CH2NH2

HO

BIOSINTEZA SEROTONINA

SEROTONIN (5-hidroksitriptamin)

5-HT nastaje biosintezom iz 5-hidroksitriptofana procesom dekarboksilacije. dekarboksilacija

Serotonin je ključni medijator u patogenezi migrene.

Migrena: mučnina, glavobolja, povraćanje, fotofobija, poliurija, dijareja, poremećaj raspoloženja, poremećaj apetita

Triptani – 3,5-disupstituirani derivati indola agonisti 5-HTB i D receptora

Uzrokuju vazokonstrikciju intrakranijalnih krvnih vazokonstrikciju intrakranijalnih krvnih sudovasudova:: Sumatriptan (Imigran) Rizatriptan (Maxalt) Zolmitriptan (Zomig)

SEROTONIN (5-hidroksitriptamin)

KATEHOLAMINI:

1. EPINEFRIN (ADRENALIN)2. NOREPINEFRIN (NORADRENALIN)

Sintetiziraju se iz fenilalanina i tirozina Pospješuju glikogenolizu, te doprinose

povećanju glukoze u krvi Koriste se u liječenju astmatičkih napada, za

ubrzanje srčanog rada, kao i za povišenje krvnog tlaka (izazivaju sužavanje krvnih sudova).

HORMONI SRŽI NADBUBREŽNIH ŽLIJEZDA

Prednji režanj hipofize - adenohipofizaadenohipofiza Stražnji režanj - neurohipofizaneurohipofiza Srednji režanj - pars intermediapars intermedia

1.1. Prednji režanj hipofize-adenohipofizaPrednji režanj hipofize-adenohipofiza Tireotropni hormonTireotropni hormon Adenokortikotropni hormonAdenokortikotropni hormon Gonadotropini (FSH i LH)Gonadotropini (FSH i LH) Somatotropni hormonSomatotropni hormon

2.2. Stražnji režanj-neurohipofizaStražnji režanj-neurohipofiza Vazopresin Oksitocin

HORMONI HIPOFIZE

1.1. Tireotropni hormonTireotropni hormon Glikoprotein, 96+11396+113

Reguliše proces oslobađanja tiroksina i trijodtironina

Lučenje TSH hormona kontroliše posebni tripeptid hipotalamusa, koji se naziva hipotalamički tireotropni-regulatorni hormon (TRH).

2.2. Adenokortikotropni hormonAdenokortikotropni hormon (ACTH) (ACTH) Peptid 39 (sintetski 20-24 aminokiseline)

Prve 24 aminokiseline odgovorne za djelovanje Regulira produkciju i sekreciju

glikokortikoidnih hormona Stimuliše prenos holesterola iz lipoproteida krvi u

stanice nadbubrežnih žlijezda. Depo preparati-Zn kompleksi, dijagnostika

HORMONI PREDNJEG REŽNJA

3.3. GONADOTROPNI HORMONIGONADOTROPNI HORMONIFolikulostimulirajući hormon (FSH)Folikulostimulirajući hormon (FSH)

Regulira rast i sazrjevanja folikula u jajnicimarast i sazrjevanja folikula u jajnicima, te proizvodnju folikularnih i estrogenih hormonafolikularnih i estrogenih hormona žene

Kod muškaraca stimulira spermatogenezu (sintezu spermatogenezu (sintezu testosterona)testosterona)

Luteinizirajući hormon (LH)Luteinizirajući hormon (LH) Stimulira sintezu ggestestaagenagena Neophodan je za zavrzavrššni razvoj folikulani razvoj folikula Kod muškaraca utiče na produkciju produkciju androgenaandrogena

Horiogonadotropni hormon (HCG)Horiogonadotropni hormon (HCG) Sličan LH Primjenjuje se za za indukciju ovulacijeindukciju ovulacije

4. Somatotropni hormon (hormon rasta) Polipeptid 191 (188 a.k), Mm 80000-100000, 2

lanca S-S veze Metaboličko i anaboličko djelovanjeanaboličko djelovanje Metabolizam proteina, masti i ugljenih hidrataMetabolizam proteina, masti i ugljenih hidrata Ubrzava transport aminokiselina i sintezu RNKaminokiselina i sintezu RNK Pospješuje glikoneogenezuglikoneogenezu Pospješuje mobilizaciju mastimobilizaciju masti iz depoa iz depoa Stimulira anabolizam nukleinskih kiselinaanabolizam nukleinskih kiselina Smanjuje katabolizam aminokiselinakatabolizam aminokiselina Djeluje suprotno inzulinuinzulinu Indirektno putem somatomedina pospjepospješšuje rast uje rast

hrskavica i kostiju hrskavica i kostiju

Prekomjetno lučenje STH prije spajanja epifize i dijafragme kostiju-gigantizam (džinovski rast)(džinovski rast)

Prekomjetno lučenje STH poslije spajanja epifize i dijafragme kostiju-akromegalija (pojačan rast (pojačan rast perifernih dijelova tijela)perifernih dijelova tijela)

Patuljasti rast

Liječenje patuljastog rasta kod djece gdje rast nije završen

Jednokratna doza 2 IJ 27,6 2 IJ 27,6 $$ Prirodni (prioni: partikule bez nuk. kis.

izazivaju degeneraciju neurona) Genetski inženjering

1. Oksitocin1. Oksitocin Nonapeptid Pojačava snagu i kontrakciju uterusa (2-5 IJ) Galaktomimetik (parenteralno, nazalni sprej, bukalno)

2. Vazopresin2. Vazopresin VV11 receptori receptori u glatkim mišićima krvnih sudova -

vazokonstrikcijavazokonstrikcija V2 receptori u tubulima bubrega - antidiuretsko

djelovanje Povećava krvni tlak i smanjuje lučenje mokraće preko

bubrega. Ciklički peptidi Oksitocin ima fenilalanin Vazopresin ima izoleucin Nonapeptidi

HORMONI NEUROHIPOFIZE

HORMONI TIROIDNE ŽLIJEZDE Tiroksin (tetrajodtironin) Trijodtironin Osiguravaju normalan rast i razvoj, normalnu

tjelesnu temperaturu i energetsku razinu Tireotropin Jod iz hrane su nakuplja u štitnoj žlijezdi, a pod

utjecajem peroksidaze oksidira se do elementarnog joda

FIZIOLOŠKI UČINCI TIROIDNIH HORMONA

HIPOTIREOZA

HIPERTIREOZAHIPERTIREOZA

JJ131131 - razaranje tkiva tiroine žlijezde JodidiJodidi (Iodi solutio aquosa 5% J u 10% KJ) -

smanjuje oslobađanje tiroksina iz tiroidee Perhlorati Perhlorati ili tiocijanati tiocijanati - smanjuju unos

joda u štitnu žlijezdu Adrenergički blokatoriAdrenergički blokatori - koče reakciju

organa na djelovanje tiroksina i trijodtironina TireostaticiTireostatici - smanjenje sinteze tiroksina i

trijodtironina

HORMONI TIROIDNE ŽLIJEZDE

TIROKSINTIROKSIN (T1/2=24 sata)

TRIJODTIRONIN (T1/2=7 dana)

2

6

J

CH2 CH2 COOH

NH2

J

6'

2'

OH

J

J

OH

J J

CH2 CH2 COOH

NH2

J

OPREZ KOD DOZIRANJA: ZNACI HIPERTIREOZE

Tahikardija, srčana insuficijencija, hipertenzija, glavobolja

ANTITIROIDNI LIJEKOVI

Smanjuju sintezu tiroksina i trijod tironina, jer inhibiraju peroksidazu i spajanje tirozina i jodiranih tirozina

Djeluju tek nakon 3-4 nedjelje liječenja, jer u žlijezdi postoje rezerve ovog hormona

DERIVATI TIOURACILADERIVATI TIOURACILAPROPILTIOURACILMETILTIOURACIL

NH

NCH3 SH

O O

H

NH

NCH3 SCH2CH2

NH

NCH3 SH

O O

H

NH

NCH3 SCH2CH2

DERIVATI IMIDAZOLA METIMAZOL i KARBIMAZOL

Merkaptoimidazoli t1/2 kratko, nagomilavaju se u štitnači,

pa djeluju 8-24 h Oprez - trudnoća

N

N SH

CH3

METIMAZOL K ARBIMAZOL

N

N SCH3

COOC2H5N

N SH

CH3

METIMAZOL K ARBIMAZOL

N

N SCH3

COOC2H5