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IMMUNOTHERAPIE DES CANCERS DIGESTIFS
Résultats actuels
Pr Mohamed HEBBAR
CHU de LILLE
04 Février 2016
La Lettre du Cancérologue
Analyse moléculaire exhaustive de 619 paires CCR-tissu normal
ASCO 2015 - D’après Giannakis M et al., abstr. 3505, actualisé
Les CCR hypermutés arborent plus de néoantigènes
500
100
10
1
0,1
0 100 200 300 400 500 600 700
Échantillons
Mu
tati
on
s p
ar
Mb
PolE
MSI-H
MSS
N/A
TIL (tumor-infiltrating lymphocytes)
Crohn’s-like
Péritumoral
Intratumoral périglandulaire
1 400
1 000
600
400
0
Nb
de n
éo
an
tig
èn
es
1 200
800
200
0 1 2+
Score
lymphocytaire
10-4 < p < 0,05
p < 10-4
Corrélation avec la charge néoantigénique
Sous-types LT
(IHC)
p = 0,05
-lo
g10 (
p
2,5
2,0
1,5
1,0
0,5
0,0
CANCER COLORECTAL
La Lettre du Cancérologue
Charge antigénique tumorale : valeur pronostique pour la survie
* Stratifiée sur le stade, ajustée sur l’âge, le sexe, la localisation et le grade.
0
20
40
60
80
100
0 5 10 15 20 25
HR = 0,57 ; IC95 : 0,35-0,93 ; p = 0,025*
Taux de néoantigènes élevé
Taux de néoantigènes bas ou moyen
Survie spécifique du cancer colorectal
Années
(%)
CANCER COLORECTAL
• Le récepteur de costimulation PD-1 (programme cell death-1)
et ses deux ligands PD-L1/PD-L2 :
– Impliqués dans l'inhibition de l’immunité anti-tumorale
Pembrolizumab Ac-anti PD-1 Approuvé dans le mélanome
CANCER COLORECTAL
La Lettre du Cancérologue
CCRm dMMR
CCRm pMMR
nCCR dMMR
Inclus/attendus (n) 13/25 25/25 10/21
Âge médian (ans) 46 62 59
Tumeur (%)
CCR 100 100 -
Biliaire/ampoule de Vater - - 40
Endomètre - - 20
Grêle - - 20
Prostate - - 10
Estomac - - 10
≥ 2 lignes antérieures (%) 100 100 90
Syndrome de Lynch (%) 85 - 40
CANCER COLORECTAL
Le DT et al., NEJM 2015
Pembrolizumab (anti-PD-1)
• 10 mg/kg/2 sem.
• Test MMR : PCR standard
Critères de jugement principaux
•SSP immuno-reliée à 20 semaines
•RO
Mutations par tumeur
Liquides
Pédiatriques
Tumeurs
Solides adultes
sporadiques
Associées à des
mutagènes
dMMR
0 500 1 000 1 500 2 000
Mélanome, poumon
CCR dMMR
CCR pMMR
La Lettre du Cancérologue
• Évaluation de la réponse : toutes les 9 semaines
• Critère de jugement principal : RO (RECIST v1.1)
• Critères de jugement secondaires : durée de RO, taux de contrôle, SSP, SG, tolérance
Étude KEYNOTE-164 (1)
Schéma de l’étude
Confirmation centralisée
statut dMMR
RC
Pembrolizumab
200 mg/3 sem.
• CCR avancé dMMR • > 2 lignes antérieures • Échantillons sang + tumeur
disponibles pour confirmation statut dMMR
• Mesurables (RECIST 1.1) • ECOG PS 0 ou 1
Inéligible
RP, maladie stable
Progression confirmée
Arrêt autorisé
35 cycles ou jusqu’à progression ou toxicité intolérable
Arrêt
Non
Oui
CANCER COLORECTAL
La Lettre du Cancérologue
-100
-80
-60
-40
-20
0
20
40
60
80
100
Ch
an
ge
me
nt
pa
r ra
pp
ort
à
l’i
nc
lus
ion
(%
)
RO (%) Contrôle (%)
CCRm pMMR (n = 25) 0 16
CCRm dMMR (n = 13) 62 92
Non-CCR dMMR (n = 10) 60 70
Étude KEYNOTE-164 (2)
CANCER COLORECTAL
La Lettre du Cancérologue
• Tolérance habituelle
– EI tous grades : 34 %
– Rash/prurit : 17 %
– ↗ des enzymes pancréatiques : 15 %
– Endocrinopathie : 12 %
– Symptômes généraux : 7 %
– Pneumopathie : 2 %
– Thrombopénie : 2 %
Étude KEYNOTE-164 (3)
CCR dMMR
0 5 10 15 20
Ré
po
ns
e R
EC
IST
nCCR dMMR
Durée de contrôle tumoral
Mois
CANCER COLORECTAL
La Lettre du Cancérologue
Expression PD-L1 et CD8+ au front d’invasion tumorale : significativement supérieure
si tumeur dMMR
Charge tumorale mutationnelle : beaucoup plus élevée si tumeur dMMR et corrélée à RO
Étude KEYNOTE-164 (4)
0
20
40
60
80
100
0 5 10 15 20
Survie sans progression (%)
Mois
Survie globale
0
20
40
60
80
100
0 5 10 15 20
(%)
CCRm dMMR CCRm pMMR Non-CCR dMMR
CANCER COLORECTAL
La Lettre du Cancérologue
– Résultats justifiant un essai randomisé en 1re ligne pour les CCRm dMMR
– Plus de place pour blocage PD-1 seul dans les CCR pMMR (95-97 % CCR)
– RO = 0 %
Étude KEYNOTE-164 (5) :
CANCER COLORECTAL
• Brahmer et al, 2013:
– 18 CCR avancé traité par anti-PDL1: RR:0%
• Topalian et al, 2013:
– 19 CCR avancé traité par anti-PD1: RR: 0%
• Pas de lien avec l’expression de PD-L1 au niveau tumoral
• Peu/pas d’intérêt en monothérapie, étude en cours en combinaison avec chimiothérapie/biothérapies: Etude Genentech anti-PD-L1 + bevacizumab + FOLFOX en cours
CANCER COLORECTAL Hors MSI
CIMAX
Patient population
- mCRC ADK
-Resected primary
-Resected liver metastases
-Completed peri or post-op CT
-No extra-hepatic metastases
- Age >18
- PS 0-2
Stratification
-Peri-op vs. post-op chemo vs no
chemo
-Centre Capecitabine
R 1/1
Cap + Bev +
anti-PDL1
N=158
• Primary end-point: DFS at 2 years
• Secondary end-points: DFS at 3 years, OS, QoL, safety
• Sponsor: GERCOR
Surgery
CANCER COLORECTAL
La Lettre du Cancérologue
• CHC avancé Child-Pugh A/B7, progressant après ≥ 1 ligne systémique (y compris sorafénib), en échec, refus ou intolérance au sorafénib
• Nivolumab (anti-PD-1) 0,1-10 mg/kg/2 sem. (max. 2 ans)
• Traitement antiviral requis si infection VHB
Étude CA209-040 de phase I-II
ASCO 2015 - D’après El-Khoueiry A et al., LBA101, actualisé
-100
-80
-60
-40
-20
0
20
40
60
80
100
120
Va
ria
tio
n d
e l
a t
ail
le d
e l
a lé
sio
n
cib
le d
ep
uis
l’i
nc
lus
ion
(%
)
Patients (n = 40)†
* *
* * * *
* *
n Métas. extrahép. (%)
Échec sorafénib (%)
RO (RC) [%]
Contrôle (%)
Non infectés 21 71 63 14 (10) 62
VHB 10 82 100 10 (-) 60
VHC 11 58 50 36 (-) 82
Total 42 70 68 19 (5) 67
* Réponse confirmée. † 2 patients (non infectés) non figurés : 1 PD avant 1re évaluation, 1 max +23 %.
CHC
La Lettre du Cancérologue
• Tolérance gérable, y compris en cas d’infection VHB ou VHC
– ↗ transaminases, ↗ enzymes pancréatiques, prurit/rash, asthénie...
– 0 grade 5
• SG à 12 mois encourageante : 62 %
• Phase d’extension en cours
• PD-1 : inhibe la réponse immunitaire hépatique antivirale (Iwai et al., J Exp Med 2003)
• Anti-PD-1 : restaure la fonction T CD8, ↗ clairance virale (Barber et al., Nature 2006)
– Pourquoi pas plus de transaminites ? (hépatites virales = immunopathologies)
– Blocage PD-1 : quel impact sur la charge virale ?
Étude CA209-040 de phase I-II
CHC
• Muro et al, ESMO 2014, ASCO 2015: Pembrolizumab
– Estomac/jonction PD-L1 positif: N=39 sur 162 screenés, Taux de réponse: 22% et durée médiane de réponse à 24 semaines
– Poursuite par un essai 5FU-CDDP-Pembrolizumab en 1ère ligne (MK-3475-059/KEYNOTE-059)
• Doi et al, ASCO 2015: Keynote 028_Pembrolizumab
– Œsophage épidermoïde (77%) et adk (33%) PD-L1+: 41% d’expression et 23 malades traités, RR=23% + SD=18%
– Poursuite du développement avec le pembrolizumab
CANCERS OESO-GASTRIQUES
La Lettre du Cancérologue
• 59 patients pré-traités
• Nivolumab en monothérapie
• 7 réponses objectives + 12 SD => 33 %
• Patients PDL-1 + ou non
CANCERS OESO-GASTRIQUES
ASCO GI 2016 - D’après Le DT et al., Abs 6
• Bang YJ et al, ESMO 2015: anti PD-1
– N=24 CCK PD-L1+ (40% des screenés): RR=17%, SD= 17%, 5 patients avec durée de réponse > 40 semaines
– Intérêt de la poursuite du développement (pembrolizumab) seul ou en association
CHOLANGIOCARCINOME
• Brahmer et al, 2013: Anti PD-L1
– Pancréas avancé: 14, RR: 0%
• Royal et al, 2010: ipilimumab
– Pancréas localement avancé: 27, RR: 0%
• Intérêt du GVAX + ipi (Whole cell pancreatic tumor vaccine)?
CANCER DU PANCREAS
• GVAX/ CRS-207
– Irradiated GM-CSF secreting cells given with low-dose cyclophosphamide to inhibit regulatory T cells
• GVAX induces T cells against a broad array of PDA antigens including Mesothelin
– CRS-207 is a recombinant live-attenuated, Listeria vaccine engineered to secrete mesothelin into the cytosol of infected antigen presentation cells
• Algenpantucel-L
• GI-4000
• MUC-1, CEA and others
CANCER DU PANCREAS
GVAX and Listeria Monocytogenes–Expressing Mesothelin (CRS-207) Boost
Vaccines for Metastatic Pancreatic Cancer
Le D T et al. JCO.2015.57.4244
Previously treated patients , 2:1 randomization to
ARM A (n=69): 2 doses of Cy/GVAX followed by four doses of CRS-207
ARM B (n=21): six doses of Cy/GVAX (arm B) every 3 weeks.
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