Infecciones Recurrentes Uso de...

VIII Congreso Interamericano 2005Del Colegio De Pediatria De Nuevo Leon A.C.

Infecciones RecurrentesUso de Gamaglobulina

Dra. Julia MDra. Julia MééndezndezInmunInmunóóloga loga clclíínicanica, alerg, alergóóloga y loga y

pediatrapediatraImmunologyImmunology CenterCenter

Washington DCWashington DC& &

ICAAIM ICAAIM -- MexicoMexico CityCity

In the use of Gamaglobulin

1. Evaluación de un niño con infecciones recurrentes2. Tipos de Inmunodeficiencias : Primarias

Secundarias3. Características de la IgG y sus subclases4. Características de la IgIV y su aplicación5. Nuevos Avances en el conocimiento de los

usos de IgIV3. Características especificas de importancia clínica en

las diferentes gamaglobulinas comerciales en México4. Conclusiones

La resistencia antimicrobiana, secundaria a lasterapias agresivas para cancer o falla organica, ha permitido mejorar el entendimiento de la patogenesisy la inmunologia de estas infecciones.

La resistencia antimicrobiana, secundaria a lasterapias agresivas para cancer o falla orgánica, ha permitido mejorar el entendimiento de la patogénesisy la inmunología de estas infecciones.

Trayendo un renovado interés por la inmunizaciónpasiva para la prevención y tratamiento de ciertasenfermedades infecciosas.

En la evaluación de un niño con infecciones recurrentes es importante determinar:

Edad de inicio

Edad de inicio Número de eventos infecciosos presentados Severidad, duración, terapia utilizada, complicaciones presentadas, aislamiento microbiano y tipo de agente aislado Presencia de antecedentes familiares sugestivos de inmunodeficienciaDatos a la EF de detención de peso y talla, tejido retículoendotelial o signos diagnósticos específicos de un defecto inmunitario.

Datos a la EF de detención de peso y talla, tejido retículoendotelial o signos diagnósticos específicos de un defecto inmunitario.

Infecciones Recurrentes En La InfanciaInmunodeficiencias. Guías para su diagnóstico y Tratamiento

Colegio Mexicano de Alergia, Asma e Inmunología Pediátrica (COMAAIPE)

El diagnóstico preciso de inmunodeficiencia necesitade pruebas de laboratorio avanzadas, sin embargo, la sospecha diagnóstica necesita de dos requisitos fundamentales:

1)Pensar en inmunodeficiencia

1)Pensar en inmunodeficiencia 2)Una historia clínica completa y orientada.

Infecciones Recurrentes En La InfanciaInmunodeficiencias. Guías para su diagnóstico y Tratamiento

Colegio Mexicano de Alergia, Asma e Inmunología Pediátrica (COMAAIPE)

INMUNODEFICIENCIAS

PRIMARIAS

SECUNDARIAS

Immunodeficiencias

Bacterias piógenasFagocitos

NeisseriaC5–8

Bacterias piógenasC3

Virus, hongosmicobacterias

Células T

Bacterias piógenasCélulas B

PredominantementeOportunistas

Imunodefi-ciencia

INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS

Humoralo Linfocitos B

50%Celularo Linf T

Combinada

Comp 2%

Fagocítica18%

Hipogamaglobulinemia Secundarias

Se han reportado hipogamaglobulinemias secundarias a infeccionescon

CMVHIVParvovirus B19Rubeola Congenital Virus del EB

Este fenomeno no ha sido reportado con infecciones por bacterias, hongos o protozoarios

Elizabeth F. Jaffe. Humoral immunodeficiencies. Secondary GammaglobulinemiaImmunology and Allergy Clinics of North America

Volume 21 • Number 1 • February 2001

Hipogamaglobulinemia tipo Brutono ligada al X

Han pasado 50 años desde que Ogden C. BrutonReportó un niño de 8 años con infeccionesRecurrentes por bacteremia por Streptococcus pneumoniae, el cual tenía poca IgG en su plasma.

El trató a este paciente con gamaglobulina IM. Con un incremento de los niveles de IgG y unaimpresionante reducción del número de infeccionesbacterianas serias.

En el tiempo del reporte de Bruton, se le dió pocaimportancia a las implicaciones de estas importantes einiciales observaciones

El rol de los anticuerposLos anticuerpos raramente actuan en forma aislada.

Su rol usualmente es enfocar a los componentes del sistema inmune innato hacia los patógenos y la activación de estas fuerzas destructivas.

Requieren eventos de coordinación que ocurrendespués que las regiones Fab del Ac estan unidas al Ag, ocupando múltiples regiones Fc expuestas.

Peter J. Delves, Ph.D., and Ivan M. Roitt, Ph.D. The Immune SystemSecond Part. NEJM 2000; 343:108-117

Inmunoglobulina G tambien conocida como anticuerpo

Son glucoproteínas presentes en el plasma y los tejidos.

Actúan como receptores de Ag sobre el linfocito B.

La IgG tiene 2 sitios que se combinan con el Ag

La IgG activa al complemento

Opsoniza bacterias, ayudando a su fagocitosis

Constitución de la Inmunoglobulina G

2 cadenas pesadas γ

2 ligeras κ o λ

Enlaces disulfuro

La porción Fc o fracción cristalizable

La porción Fc o fracción cristalizable de la IgG se une a receptores específicos localizados sobre la superficie de:

LinfocitosMacrófagosCélulas NKAlgunos granulocitos

Inmunoglobulina G

Subclases de IgG

• IgG1 es activa contra bacterias cubiertas con proteínas• IgG2 es específica para bacterias con cubierta de lipopolisácarido,

aunque pueden ocurrir sobreposiciones de estas funciones• La IgG3 es eficaz en la activación del complemento• El papel de la IgG4 es aún incierto

Rol de los Anticuerpos

La fig muestra 2 ejemplos del rol de losAcs:

Activacion de la via del complemento clasicadespues de la union de C1q al Fc

Activacion de la fagocitosis despues de una union cruzada de los receptores Fc y union de los Fc R al macrofago.

Peter J. Delves, Ph.D., and Ivan M. Roitt, Ph.D. The Immune System— Second of Two Parts

NEJM. 2000 (2) 343:108-117

Diferentes Receptores Fc

GAMMAGLOBULINA INTRAVENOSA EN LA MODULACION DE ENFERMEDADES AUTOINMUNES E INFLAMATORIAS

Kazatchkine M y Kaveri S. The New England Journal of Medicine 345(10):747-755 2001.

Los efectos clínicos de la IgIVexceden el simple reemplazo de anticuerpos en inmunodeficiencias

Son cada vez más reconocidos susefectos inmunorregulatorios e anti-inflamatorios, responsables de subeneficio en muy diversaspatologías

Efectos Inmunoreguladores de la Gamaglobulina

Kazatchkine, M. D. et al. N Engl J Med 2001;345:747-755

Efectos Inmunomoduladores de la Gamaglobulinaen Células B y T

La gammaglobulina interfiere con la selección de los grupos de células B, regula la disminución o aumento de la producción de anticuerpos, neutralización de autoanticuerpos patógenos y superantígenos de células T, modula la activación y función de las células T efectoras y la producción a través de las células T CD4 de las citocinas que median las células T cooperadoras de tipo 1 y 2, asi como el control del crecimiento celular. Las flechas indican los sitios blanco para los efectos de la gammaglobulina.

La regiónvariable de losanticuerposanti-idiotipo en la preparaciónde la gamaglobulinaunidas losidiotiposcirculantespreviene la reacción con el autoantígeno

inicia con la unión del C1q en el complejo Ag-Ac, desencadenando la cascada de la activación de C3.

Esto conlleva a la activación de C3b y formación de MAC, la cual causa la lisis celular.

La IgIV inhibe la deposición de complemento a través de la activación de C3b y previene la incorporaciónde C3 dentro del ensamblamiento de la convertasa C5.

La formación de MAC esinhibida y la lisis celular esprevenida.

Además la IgIV satura losreceptores CR1 y CR3 en losmacrófagos activados (Mφ) e inhibe la opsonización de loscomplejos inmunes a través de la prevención de la unión de complemento C3b y C3bi.

Efecto de la Ig IV en la saturacion del receptor Fc

Por la saturacion de los receptores Fc en los macrofagos (1), la IgIV induce el bloqueo de la citotoxicidad dependiente de anticuerpos

mediada popr celulas (2).

A view of the human idiotypic repertoire. Electron microscopic and immunologic analyses of

spontaneous idiotype-anti-idiotype dimers in pooled human IgG.

Roux KH - J Immunol - 15-FEB-1990; 144(4): 1387-95

It has previously been reported that up to 40% of the molecules of human IgG from pooled plasma (100,000 donations) spontaneously dimerize,whereas IgG prepared from a single donor contains only trace quantities of dimer. We have conducted immunoelectron microscopic analyses on such samples and have verified that the majority of dimers are composed of complexes in which two arms of each molecule are bound in a reciprocal fashion at or near the distal tips of their respective arms as previously seen in bona fide Id-anti-Id complexes.

Immunoglobulin G dimer: an idiotype-anti-idiotype complex.

Tankersley DL - Mol Immunol - 01-JAN-1988; 25(1): 41-8

• Immunoglobulin G (IgG) prepared from pooled human plasma contains variable amounts (up to 40%) of IgG dimer whereas IgGisolated from the plasma of a single individual is essentially monomeric.

• The amount of dimer increases with the number of donors contributing to the plasma pool from which the IgG is prepared. Dimerization is reversed by increasing the temp or decreasing the pH.

• Two intact antibody-combining sites (paratopes) are required for optimal dimer formation; the Fc region is unnecessary. These findings strongly suggest that IgG dimer consists of idiotype-anti-idiotype pairs formed between molecules of IgG from different individuals, and that a mechanism exists for suppressing idiotype-anti-idiotype formation in vivo.

Esquema de una molécula de IgG y la formación de dímeros en la IgIV.

La IgG contiene:

Dímeros 40%(Resultado de la

unión con uno o ambos brazosde la IgG)

Monómeros 60%

Dalakas, M. C. Ann Intern Med 1997;126:721-730

Algunas EnfermedadesTratadas con IgIV

Alteraciones InmunologicasInmunodeficiencia Común Variable (CVID)HipogamaglobulinemiaInmunodeficiencia Severa Combinada (SCID)Síndrome de Wiskott – Aldrich (WAS)Agamaglobulinemia ligada al X (XLA)

Alt Neuromusculares AutoinmunesNeuropatia diabética autoinmunePolineuropatía desmielinizante inflamatloria crónicaMiastenia gravisEsclerosis múltiple

Kazatchkine, M. D. et al. N Engl J Med 2001;345:747-755

Método de administración• La infusión se inicia a razón de:

0.01 mL/kg/min y se incrementa 0.01 mL/kg por min c/ 30 min, hasta una infusión máxima de 0.08 mL/kg/min y actualmente en las rápidas 0.14 ml/kg/ min.

• Los signos vitales se vigilan cada 30 minutos.

De reemplazo 400 a 600mg/kg/cada tres ócuatro semanas

Dosis inmunomoduladorasHasta de 2 g/kg dividida en 2-5 días

Dosis de IgIV

Método de administración• Se debe hidratar al paciente 3 dias previos

y durante la infusion• Se puede premedicar a los pacientes con

Benadryl y Tempra• Se debe disponer de epinefrina,

difenhidramina y metilprednisolona para aplicar en caso de reacciones sistémicas

Ocurren en menos del 5% de los pacientes e incluyen:

Cefalea Escalofríos NáuseaFatiga Mialgias ArtralgiasHipertensión

Reacciones adversas a la IVIG

Los pacientes con deficiencia primaria de inmunoglobulinas que nunca han recibido la IVIG tienen mayor riesgo de sufrir efectos adversos que quienes la han recibido regularmente.

Las reacciones leves a la IVIG ocurren dentro de los primeros 30 minutos de iniciada la infusión; pueden atenuarse al reducir la velocidad de administración o con la suspensión temporal de la infusión.

Reacciones adversas a la IVIG

Puede ocurrir meningitis aséptica dentro de las primeras 48-72 h de iniciada la infusión, especialmente cuando se administra en rápidas y abundantes infusiones

Son muy raras las reacciones anafilácticas

La anafilaxis asociada con sensibilización a la IgA en pacientes con deficiencia selectiva de IgA se debe al desarrollo de IgE anti-IgA y puede preverse empleando IVIG libre de IgA.

IgIV precaucionesLos ancianos y los pacientes diabéticos o con lesión de la función renal tienen riesgo de sufrir falla renal aguda, que por lo general se limita a incremento transitorio en los niveles de creatinina en el curso de dos a cinco días después de la infusión de IVIG.

Este problema se debe a daño tubular causado por la sacarosa presente en la preparación (nefrosis osmótica).

La creatinina serica debe ser menor de 2.5 para realizar una infusion

Método de administración

La administración de la IVIG es relativamente segura, y muchos pacientes la reciben en base a programas de atención en su hogar, lo que disminuye los costos de hospitalización .

Unexplained Liver Disease in 3 Children with Velo-Cardio-Facial Syndrome (VCFS): New Findings in the

Catch 22? Julia I. Mendez-Inocencio* MD, Barbara Zeligs, Dawn B. Wallerstedt RN, Dora Rioja-Mazza MD, Can Metin

Savasman, MD, Chin Oh, Kim and Joseph A. Bellanti MD.

ACAAI 2003

Autoimmunity in the VelocardiofacialSyndrome (VCFS): The Role of Thymic

Dysregulation?

Congreso Annual de la Fundacion Americana Velo-Cardio-Facial Julio 2005

J Mendez-Inocencio, JA Bellanti. Washington DC.

Mecanismos inmunomoduladores de la IGIV

en alteraciones del complemento

El complemento es parte del sistema inmuneinnato, con 2 actividades importantes, la defensa contra infecciones y procesosinflamatorios. Éste actúa conjuntamente con el sistemahumoral, para la eliminación física de lospatógenos y la inflamación no específica.

Dra. Julia Méndez de Inocencio, Dr. José Huerta López, Dr. Joseph A Bellanti. Alergia, Asma e Inmunologia Pediatricas

Vol. 12, Núm. 3 • 2003 pp 75-81

Mecanismos inmunomoduladores de la IGIV

en alteraciones del complemento

Alteraciones en varios componentes del complemento han sido ya asociadas con unaamplia variedad de padecimientos comoinfecciones recurrentes, angioedema o autoinmunes.

Dra. Julia Méndez de Inocencio, Dr. José Huerta López, Dr. Joseph A Bellanti. Alergia, Asma e Inmunologia Pediatricas

Vol. 12, Núm. 3 • 2003 pp 75-81

Dra. Julia Méndez de Inocencio, Dr. José Huerta López, Dr. Joseph A Bellanti. Mecanismos inmunomoduladores de la gammaglobulinaintravenosa (IGIV) en alteraciones del complementoAlergia, Asma e Inmunologia Pediatricas Vol. 12, Núm. 3 • 2003 pp 75-81

Changes in Clinical Effectiveness of IVIG Products Related to Methods of Preparation: A Finding of Possible Clinical Significance

MendezMendez de Inocencio J, Castro HJ, Malkade Inocencio J, Castro HJ, Malka--RaisRais J, Bellanti JA.J, Bellanti JA.Department of Pediatrics and the International Center for InterdDepartment of Pediatrics and the International Center for Interdisciplinary Studies of Immunologyisciplinary Studies of Immunology

Georgetown University Medical CenterGeorgetown University Medical CenterWashington, DCWashington, DC

GEORGETOWN UNIVERSITY MEDICAL CENTERGEORGETOWN UNIVERSITY MEDICAL CENTERINTERNATIONAL CENTER FOR INTERNATIONAL CENTER FOR

INTERDISCIPLINARY STUDIES OF IMMUNOLOGYINTERDISCIPLINARY STUDIES OF IMMUNOLOGYWASHINGTON, DCWASHINGTON, DC

PP--2121

Commercial preparations of IgG produced for IV use (IVIG), must fulfill regulatory requirements.

The method of preparation, however, may produce alterations in the content or function of IgG subclasses such as disturbed composition which can be reflected as a lowered clinical effectiveness of the product.

We report 2 patients with specific IgG3 immunodeficiency, that, when changed with a new IVIG preparation, had lessening of clinical effectiveness of the new product but who also experienced recovery after they were changed to a different IVIG product.

PP--2121

720208 (184-949)

~ 50157 (184-949)

72021 (18-95)~ 5017 (41-129)

IgA content in the

IVIG 2(µg/mL)

Lyophilized

Serum IgG3 levels

(mg/dL)

IgA content in the

IVIG 1(µg/mL)Liquid

Serum IgG3 levels

(mg/dL)

Patient

IVIG 1: New brand IVIG with low IgA contentIVIG 2: Replacing IVIG with high IgA content

PP--2121

Conclusions:

Although the content of IgA in Product 1 (50-150 ug/mL) was significantly lower than in Product 2 (720ug/mL), the total IgG and IgG subclass distribution (including IgG3) were comparable, therefore, the lack of clinical effectiveness of product 1 would appear to be related to qualitative alterations in the product related to methodological preparation possibly in removal of the IgA or other physicochemical alterations affecting biologic activity which contributed to a lessened clinical efficacy of the product.

We observed that liquid preparation with less IgA, have less efficacy than the lyophilized and high content of IgA. We present these cases to alert the allergist-immunologist to these observations when treating patients with IgGor IgG subclass deficiencies.

Introduction. ContThe final products contain more than 95% IgG (not less that 90% in monomeric), less than 2.5% IgA, and a negligible amount of IgM.

Among the IgG subclasses, IgG1 varies from 55% to 70%IgG2 from 30% to 38%IgG3 from 0% to 6%IgG4 from 0.7% to 2.6%

According to the size and composition of the donor pools used in the various proprietary intravenous immune globulin preparations.

Immune globulin preparations also contain certain immunomodulating peptides including soluble CD4, CD8, cytokines and HLA molecules, as well as antibodies against exogenous antigens, viruses, and bacteria. (1-4)

Marked differences among IVIG preparations caused by the method of preparation

(1) Enzymatically treated IVIGs (by pepsin and plasmin) have a shorter biologic half-time and a disturbed IgG subclass composition

(2) in chemically treated IVIGs (beta-propiolactone, reduced or sulfonated IgGs) the IgG3 subclass is lacking and some of the Fc-related functions are altered

(3) the IVIGs purified by anion exchangers are poor in the IgG4 subclass. (5)

7p15gammaGamma chain7q32-35betaBeta chain14q11-12alpha, deltaAlpha and delta chains

T-cell receptor22q11lambdaLambda light chain2p12kappaKappa light chain

14q32HHeavy chain

ImmunoglobulinLOCUSSYMBOLCHAIN

CHROMOSOMAL LOCATIONS OF THE HUMAN IMMUNOGLOBULIN

& T-CELL RECEPTOR GENES

Subcutaneous immunoglobulin infusions for treatment of a child with severe

protein-losing enteropathy

J.H. Lin R.L. RobertsDivision of Pediatric Allergy, Immunology, Rheumatology, UCLA, Los Angeles, USAJACI. Feb 2004. Suppl; Vol 113, number 2

636 mOsm/L 5% 1,250 mOsm/L

192 mOsm/Kg 3%

Osmolaridad

6.8 + 0.4

5.56.6 + 0.2

pH cuando

estálíquido

Ácido octánico y betapropio-nolactona

FraccionamientoCohn

modificado, tratamiento con pepsina y calor

60º/10 horas(Pasteurización)

Fraccionamiento con etanol

frio y solucióndetergente

Fraccionamiento con etanol

frío. Tratamiento

con pepsina pH 4

Procesos para

Remover/Inactivar Virus

Sacarosa 2.4 gGlucosa 2.75 %SacarosaGlucosa 20 mg/ml en

solución de 5%MaltosaD-SorbitolSacarosa

10 g/100 ml

Contenido de

Azúcar

6 mgtrazasContenido de IgM

IgG1 56 % IgG2 38 % IgG3 5 % IgG4 1 %

IgG1 69.6 % IgG2 28.13 % IgG3 1.32 % IgG4 0.87 %

Contenido de IgG

< 0.02%600 mug /ml< 3.7 mug/ml100 mug/ml< 0.05 mg/ml (< 50 mug/ml)720 mug/mlContenid

o de IgA

Deficiencia IgA/ anticuerpos a IgA

Deficiencia IgA/ anticuerpos a

Contraindicacion

Líquido y LiofilizadoLíquidoLiofilizadoLiofilizadoLíquidoLíquidoLiofilizadoForma

LANDSTEINER

Vigam l-s

PISA Pentaglobi

AVENTIS BEHRING Gamma venin

BAXTER Gamma

OCTAGAMGRIFOLS Flebogamma IV

IVAX Sendoglo

bulina

Produc

Específ

Dra. Julia Mendez and col. ICAAIM. 2005

Características de la IgG que la hacen ideal

para fines terapéuticos

Constituye más del 90% de la fracción gamma de las proteínas del sueroComprende cerca del 15% de las proteínas del suero, con una vida media de 20 a 30 díasSe difunde muy bien a los tejidosLa mayor actividad de anticuerpo del suero radica en la IgG.

Características de la IgG que la hacen ideal

para fines terapéuticos. cont

Tiene actividad antibacteriana, antiviral, antitoxina y antiprotozoariaLos receptores para la fracción Fc-γ se encuentran en múltiples células involucradas en la respuesta inmune Es la única que cruza la placenta

Immunodeficiencias y uso de IgIV

TodosTodos loslos pacientespacientes con con ID ID primariasprimarias queque cursancursan

con con marcadamarcadahipogammaglobulinemiahipogammaglobulinemiay/oy/o deficientedeficiente formaciformacióónn

de de AcsAcs debendeben recibirrecibirgammaglobulinagammaglobulina

endovenosaendovenosa humanahumanamensualmentemensualmente..

Bonilla FABonilla FA. . Immunologic DisordersImmunologic DisordersPrimary immunodeficiency diseasesPrimary immunodeficiency diseases

J All Clinic J All Clinic ImmunolImmunol. . 20032003;;11:2.11:2.

Los investigadores seguimosobservando cuidadosamente losnuevos efectos y mecanismos de

accion de la gammaglobulina

La IgIV son anticuerpos de mejor calidadPrestados de un organismo sano, para que el paciente con infecciones recurrentes se defienda.

Las gamaglobulinas no todas son iguales, se debe seleccionar el mejor

producto y regimen que seannecesarios para cada paciente

individual.

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