Infection par le VIH et SIDA. Immunodéficience grave liée à la déplétion et à la dysfonction...

Infection par le VIH et SIDA

Immunodéficience grave liée à la déplétion et à la dysfonction des cellules immunitaires CD4+ et

entraînant la survenue d’infections, de cancers

opportunistes et de troubles neurologiques

VIH

Le génome de VIH

Le génome de VIH

Le génome de VIH

VIH « budding »

Rôle de la protéine Vif

CEM15-APOBEC

• Enzyme d’édition du RNA : cytidine déaminase (remplace des cytidines par des uridines)

• Vif induit la dégradation d’Apobec

Corécepteurs du VIH

Les corécepteurs du VIH

Evolution de la lymphocytose CD4

Qu’est ce qui fait chuter la lymphocytose CD4?

Mort cellulaireProlifération périphérique

Différenciation thymique

Lym

phoc

ytes

pé

riph

ériq

ues

Le VIH provoque une déplétion des lymphocytes T CD4

essentiellement par des effets périphériques. Il existe aussi un

impact sur la lymphopoïèse thymique mais cet effet est

surtout important chez l’enfant

La déplétion périphérique est due est des effets cytopatiques directs

(cellules productivement infectées) mais est aussi liée à une activation polyclonale de

tous les lymphocytes T (infectés ou non). Cette activation résulte

en une apoptose accélérée

L’infection par le VIH provoque aussi une activation polyclonale

quantitativement et qualitativement anormale du

système immunitaire

Un facteur supplémentaire responsable de la chute rapide de la lymphocytose CD4 sanguine

est le « trapping » des lymphocytes T CD4 dans les

ganglions infectés

VIH et organes lymphoïdes secondaires

Véhiculé dans les ganglions par les cellules dendritiques

Infection sélective de cellules dendritiques par souches R5

Fusion de cellules dendritiques et de lymphocytes T CD4+

Transport du virus vers les ganglions régionaux

Extension de l’infection aux lymphocytes T CD4+ activés

Stocké sur les cellules folliculaires dendritiques des centres germinatifs

par l’intermédiaire des récepteurs FcR

Ne pas confondre les cellules dendritiques et les cellules folliculaires dendritiques!

Deux conséquences de ce tropisme pour les organes lymphoïdes

secondaires

• Désorganisation progressive de l’architecture des ganglions lymphatiques chez les patients infectés

• Quantité de virus et fréquence de cellules infectées beaucoup plus élevés dans les organes lymphoïdes que dans le sang

Autres anomalies immunitaires

• Toutes les manifestations ne sont pas liées à l’infection directe des cellules considérées par le VIH– Rôle de facteurs solubles (protéines du VIH,

cytokines)– Anomalies liées à la perte du rôle auxiliaire des

lymphocytes T CD4

Réponses immunitaires anti-VIH

Rôle de l’immunité anti-VIH

• Protection chez de rares sujets exposés mais non infectés

• Rôle dans la chute initiale de charge virale et dans le pronostic à long terme

• CD8 (lymphocytes T cytotoxiques) et charge virale. Relation inverse

CTL et charge virale

Manifestations cliniques

• A : primoinfection ou asymptomatique ou adénopathies

• B : signes « mineurs » (type ARC)• C : SIDA

– infections opportunistes (virus, champignons, parasites, bactéries)

– cancers (Kaposi, LNH, cancer du col, cancer anal)

– atteinte neurologique (AIDS related dementia)

Primoinfection

• 50% des patients développent une maladie symptomatique aiguë dans les deux à six semaines après la contamination par le VIH

Primoinfection• Syndrome de type « mononucléose aiguë »

– Fièvre : 97%– Adénopathies : 77%– Pharyngite : 73%– Myalgies/arthralgies : 58%– Thrombocytopénie : 51%– Leucopénie : 51%– Diarrhée : 38%– Céphalées/méningisme : 30%– Altération des tests hépatiques : 23%– Hépatosplénomégalie : 17%– Muguet : 10%

Primoinfection

• A ce stade la sérologie est non contributive, il faut demander une recherche du génome viral– Soit RNA (sauf si patient a reçu une

prophylaxie post-exposition par ARV)– Soit DNA (si prophylaxie post exposition par

ARV)

Stade B : « préSIDA »

• Muguet

• Leucoplasie chevelue

• Fièvre inexpliquée

• Diarrrhée

• Perte de poids involontaire

Leucoplasie chevelue

Muguet

Polyadénopathies

• Elles ne sont pas un signe d’évolution vers le SIDA

Infections opportunistes

La tuberculose dans le SIDA• Incidence 50 à 100 fois plus élevée que dans la

population générale• Manifestations pulmonaires atypiques avec peu ou pas

de nécrose caséeuse (infiltrats lobes inférieurs, radio normale)

• Manifestations extrapulmonaires fréquentes– Atteintes ganglionnaires thoraciques ou abdominales– Tuberculose osseuse– Tuberculose digestive– Méningites

• Résistances fréquentes à l’INH et à la rifampicine

Tuberculose et VIH

Prophylaxie

• Isoniazide (300 mg/j) pendant 9 mois associé à vitamine B6 (50 mg/j) dans les situations suivantes– Patients migrants issus de pays d’endémie et

présentant IDR > 5 mm (non vacciné) ou > 10 mm (vacciné par BCG) ou

– Contage dûment caractérisé chez un immunodéprimé

Vérifier l’absence de tuberculose maladie!

Traitement

• Bacilles sensibles– 2 mois tri- ou quadrithérapie

• Isoniazide+rifampicine/butine+pyrazinamide (+ethambutol)

– Si sensibilité INH confirmée poursuite bithérapie INH+rifampicine/butine

• Pendant 4 mois (durée totale 6 mois) : forme pulmonaire ou monoganglionnaire

• Pendant 7 mois (durée totale 9 mois) : immunodépression profonde, interruptions de traitement

• Pendant 10 mois (durée totale 12 mois) : formes disséminées, pluriganglionnaires ou neuroméningées

Traitement de la tuberculose dans le SIDA

• Attention– Syndrome d’immunorestauration– Interactions médicamenteuses entre inhibiteurs

de protéase et rifampicine

Syphilis et VIH

• Recrudescence des cas de syphilis en Europe

• Neurosyphilis plus fréquente– Faire une PL à tous les patients

• Si pléiocytose ou

– Si RPR32 (idem VDRL), considérer d’emblée comme une neurosyphilis (pas besoin de PL)

Digressions sur la syphilis

• Tests « non spécifiques »– VDRL et RPR (anticorps dirigés contre

les cardiolipines)• Très sensibles

• Faible affinité : disparaissent « vite » après traitement (2-5 ans)

• Tests spécifiques– TPHA : restent positifs à vie

Stades de la syphilis

• Primaire : chancre

• Secondaire : roséole (phase floride)– Atteinte multiorganique (dont CNS :

neurosyphilis)

• Tertiaire– Lésions lentement progressive et inflammatoire

Neurosyphilis

• Diagnostic de syphilis +– Anomalies de l’examen neurologique ou– Anomalies à la PL

• Pléiocytose

• Sérologie VDRL ou TPHA sur le LCR

Syphilis : traitement

• Primaire ou secondaire sans neurosyphilis– Pénicilline G : 2.4 millions IM (une fois)

• Plus d’un an ou durée inconnue– Pénicilline G : 2.4 millions IM trois fois à une

semaine d’intervalle

• Neurosyphilis– Pénicilline G IV 12-24 millions IV/j pendant 14

jours ou C3

Co-infections HIV et HCV et/ou HBV

• Toxicomanes (mais aussi nosocomiales en Afrique)

• Evolution péjorative

• Guidelines spécifiques

Pneumocystis carinii

• Pneumonie interstitielle

• Parfois pneumothorax

• Décours subaigu : toux, dyspnée, peu de fièvre

• Diagnostic– Accroissement des LDH non hépatiques– Lavage alvéolaire

Pneumocystis carinii

Pneumocystis carinii

• Prophylaxie : tout patient < 200 CD4/mm3

– TMP-SMX forte : 1 c/j ou – Dapsone 100 mg/j ou – Aérosols pentamidine tous les mois

• Traitement– TMP-SMX forte doses IV ou PO

– Corticoïdes si Pa02 <60 mm Hg

Toxoplasmose cérébrale

• CD4 < 100/mm3

• Abcès cérébraux multiples– pfs unique

• Diagnostic différentiel : lymphome• Diagnostic

– IgG anti-Toxo doivent être positives– Scan/RMN– Épreuve thérapeutique

Toxoplasmose cérébrale

Toxoplasmose cérébrale

Toxoplasmose cérébrale

• Prophylaxie primaire– TMP-SMX Forte 1c/j

• Traitement– Sulfadiazine+pyrimethamine ou clindamycine

• Prophylaxie secondaire (tant que CD4<200)– Sulfadiazine+pyrimethamine

Candidose oesophagienne

• Dysphagie, muguet

• Diagnostic : fibroscopie

• Traitement : fluconazole 400 mg/j

Cytomégalovirus

• CD4 < 50/mm• Manifestations de réactivation (sujets IgG+)

– Rétinite• Troubles visuels, perte d’acuité• Diagnostic : fond d’oeil

– Colite• Douleur, fièvre• Diagnostic : coloscopie, biopsie• PCR CMV (virémie)

• Traitement : ganciclovir IV ou foscarnet

Cytomégalovirus

Cytomegalovirus

Mycobactéries atypiques

• MAC : Mycobacterium avium complex– M. avium – M. intracellulare– M. scrofulaceum

• Ubiquistes (30% des échantillons d’eau sont positifs)

• CD4 < 50/mm3

• Maladies disséminées – pneumonies rares• Foie, rate, ganglions, moelle osseuse, bactériémie

Mycobactéries atypiques

• Diagnostic– Hémocultures (milieux spéciaux)– Culture de moelle– Biopsie hépatique

• Traitement : néomacrolide+ethambutol+rifabutine

Cryptococcose

• CD4 < 50• Méningites subaiguës ou chronique• Diagnostic

– Antigène sérique– PL

• Traitement : amphothéricine B + flucytosine– Puis fluconazole IV (ou d’emblée dans formes

moins sévères)

Leucoencéphalopathie multifocale progressive

• Virus JC• CD4 < 50• Troubles neurologiques focaux• Altérations cognitives• Diagnostic

– RMN

– PCR JC sur LCR

• Pas de traitement

LMP

Cryptosporidiose

• <50/mm3• Colite• Diarrhée majeure• Parfois, atteinte voies biliaires• Diagnostic

– Culture de selles

– Biopsie jéjunale ou colique

• Pas de traitement

HIV et lymphomes

• Incidence constante malgré HAART• 5-10% des patients infectés par le VIH développeront

un lymphome• Actuellement première cause de mortalité des patients

infectés par le VIH• 95% des cas : lymphomes dérivés des lymphocytes B

– Immunoblastique– Burkitt– Lymphome cérébral primitif

Sarcome de Kaposi

• Même pour des CD4 modérément diminués

• Virus HHV-8 à transmission sexuelle

• Atteinte cutanée ou muqueuse (orale, digestive, bronchique, conjonctivale)

• Traitement– IFN- ou polychimiothérapie

Kaposi

HPV et carcinomes génitaux

• Dépistage HPV sur frottis indispensable

• Lesions HPV et CIN I– Surveillance tous les 6 mois avec colposcopie

• CIN II et III– Surveillance trimestrielle ou conisation

d’emblée

Manifestations neurologiques

• Essentiellement liée à la présence de macrophages et cellules microgliales infectées qui perturbent fortement la fonction neuronale

AIDS dementia complex

AIDS dementia complex

Diagnostic de l’infection par le VIH

• ELISA (2x)

• Westernblot (obligatoire)

• PCR (en cas d’infection récente)

Evaluation biologique du patient infecté par le VIH

• Lymphocytose CD4

• « Charge virale »

Lymphocytose CD4

• Cytofluorimétrie de flux• Intérêt respectif des valeurs absolues et des

valeurs relatives• Valeurs normales : 700-1100/mm3

• Ne pas oublier que les lymphocytes du sang ne représentent qu’une faible fraction des lymphocytes totaux (variations fréquentes et non spécifiques de la lymphocytose sanguine)

Utilité de la lymphocytose CD4 dans le suivi de l’infection par le

VIH• Evaluer l’intensité de l’immunodéficience

– Modérée : <400 CD4– Sévère : <200 CD4– Très sévère, menaçante à court terme : <50

CD4

• Poser l’indication d’un début de traitement antirétroviral : traiter en dessous de 350/mm3

Charge virale

• « le nombre de copies de RNA viral présentes dans le plasma »– On présume que cette valeur est directement

liée au niveau global de réplication du VIH dans le sang

Intérêt de la charge virale

• Evaluer l’efficacité thérapeutique– Objectif thérapeutique : charge virale inférieure

au seuil de détection <50 copies/ml

Limitations de la mesure de la charge virale

• Compartiment analysé

• Remontées fugaces de charge virale associées à des phénomènes inflammatoires intercurrents (« blips »)

• Technique semi-quantitative

HAART• Highly active antiretroviral therapy

Classes de médicaments

• NRTI

• NNRTI

• PI

• FI

Associations possibles

• 2 NRTI + 1 NNRTI

• 2 NRTI + 1 PI

• En cas d’échecs, multithérapies incluant plusieurs PI et FI

• Intérêt pharmacocinétique du ritonavir (puissant inhibiteur du cyp3A4)

Considérations importantes pour le suivi d’un patient sous HAART• OBSERVANCE thérapeutique

• Millepertuis et jus de pamplemousse

• Effets secondaires– Hypersensibilité sous abacavir et sous NNRTI– Syndrome métabolique et lipodystrophies

• Interactions médicamenteuses (les PI sont des inhibiteurs des cytochromes)

Hypersensibilité aux NNRTI

Effets secondaires tardifs

Toxicité mitochondriale

Lipodystrophie

Tableau métabolique complexe

• Lipoatrophie, lipohypertrophie ou les deux

• Résistance à l’insuline, intolérance au glucose ou diabète type 2

• Hypertriglycéridémie

• Abaissement du HDL cholestérol

Différents réservoirs

Eradiquer le dernier compartiment

Deux types de latence et réservoirs

Résistances au traitement

• La transcriptase reverse du VIH fait beaucoup d’erreurs de copie : dès que la réplication persiste, il y a beaucoup de mutations qui peuvent conférer une résistance si des antirétroviraux sont pris concomitamment

Importance d’évaluer les résistances avant d’entamer un

traitement ou avant de changer de traitement

Evaluation des résistances

• Deux types de tests– Génotypiques

• Séquençage total

• Amplification partielle de codons associés à la résistance (INNO-LIPA)

– Phénotypiques• Souches du patient

• Virus recombinants (avec gène bien particulier de la souche du patient : pol)

Génotype

• Résistance au rétrovir (exemple)

Immunodéficiences acquises

• Infections– HIV– Autres infections virales: EBV, CMV, rubéole,

rougeole, influenza– Autres infections (bactériennes, mycotiques,

parasitaires)

Immunodéficiences acquises

• Etats néoplasiques– Myélome, Waldenström– Leucémies chroniques et aiguës– Hodgkin– Certaines tumeurs solides : glioblastomes

Immunodéficiences acquises

• Iatrogènes– cytostatiques– immunosuppresseurs– corticostéroïdes– phénytoïne, pénicillamine– greffe de moelle ( surtout si GVHD)

Immunodéficiences acquises

• Métaboliques– Diabète– Malnutrition– Perte de protéines (syndrome néphrotique,

entéropathie exsdudative)

• Splénectomie

Immunodéficiences acquises

• Maladies autoimmunitaires– lupus érythémateux– polyarthrite rhumatoïde– hépatite chronique active