View
1
Download
0
Category
Preview:
Citation preview
Innovációs lehetőségek fitoterápiás
készítmények fejlesztésében
Béni Szabolcs
Semmelweis Egyetem, Farmakognóziai Intézet
Kötelező Szintentartó Továbbképzés
Budapest
2015. február 7.
Medicina
Gyógyszeres terápia
Allopátia
Fitoterápia
2
A fitoterápia a fitofarmakonok betegség megelőző, egészség megőrző
és gyógyító célú alkalmazása.
Az orvostudomány részét képezi, gyakorlása szakismeretet
igényel.
• Gyógyszer
• Gyógyhatású készítmények (2005/2011)
• Tradicionális növényi gyógyszer (2011-től)
• Gyógyszerkönyvi drogok
• Szabadon forgalmazható drogok
• Növényi extraktumok (tisztított / dúsított)
de nem monokomponensű!
3
Fitofarmakonok
Fitoterápia – Sajátosságok
• Több célpontú (komplex) terápia
• Hatóanyagok – extraktumok
• Hatásmechanizmus problematikája, feltételezések
• Hatásigazolás
- szintje
- módja
- hiányosságok
- eredmények
4J.K. Schweim, H.G. Schweim (2014) Synergy, 1: 70—75.
Paradigmaváltás a szintetikus gyógyszerek fejlesztésében:
Egyfajta hatóanyagok tartalmazó és egy célpontú terápiás megközelítés helyett
Kombinált, polikauzális kezelések irányának előtérbe kerülése.
A növényi alapú készítmények több tíz vagy akár száz
komponensből álló, számos hatással bíró anyagkeverékek.
5
Kombinációs készítmények kialakításának alapja
� tapasztalat
� egyénre szabott, tudatos kiválasztás
Fitoterápia „herbal shotgun”
Ortodox medicina „magic bullet” Egy célpontú
(enzim/receptor)
Több támadáspontú
6
J.K. Schweim, H.G. Schweim (2014) Synergy, 1: 70—75.
M.A. Rather, B.A. Bhat, M.A. Qurishi (2013) Phytomedicine, 21: 1– 14.
Számos betegség patomechanizmusa multifaktoriális és több szervet
érint (pl. daganatos megbetegedések, diabétesz, autoimmun
megbetegedések).
7
Kombinációs készítmények kialakításának alapja
Egyidejűleg több támadásponton ható gyógyszerek
FitoterápiaLehetséges kölcsönhatások a kivonatban megtalálható komponensek
között: pl. védelem az enzimek által történő lebontás ellen,
membrántranszport módosítása, multidrog-rezisztencia kikerülése
M.A. Rather, B.A. Bhat, M.A. Qurishi (2013) Phytomedicine, 21: 1– 14. 8
Szinergizmus
Szinerg hatással rendelkező kombinációk kialakításának célja lehet:
a) Hatásosság javítása a monoterápiához képest.
b) A hatásos / szükséges dózis csökkentésének lehetősége.
c) Egyszerre több támadásponton ható gyógyszerekkel
csökkenthető a rezisztencia kialakulása.
d) Nem kívánt hatások csökkentése a terápiás hatás egyidejű
fokozásával.
Szinerg hatás
� a szinergizmus kiterjedten fordul elő tradicionális növényi
készítményekben
� a növény saját védelmi mechanizmusának is részét képezi
� hatóanyagainak farmakológiai hatása a tradicionális
készítményekben optimális
� frakcionálás, izolálás, dúsítás megbonthatja ezt az optimális
egyensúlyt, ami a hatás csökkenésében, esetleg a toxicitás
növekedésében nyilvánulhat meg
9
Komplex összetételű növényi készítményekalkotórészeinek/vegyületeinek kölcsönhatása
Ginkgo biloba ginkgolid A és B,
ginkgolidok és flavonoidok
Artemisia annua
(egynyári üröm)
artemisin és flavonoidok
Tanacetum parthenium partenolid és flavonoidok
Cannabis sativa tetrahidrokannabinol és kanabidiol
Hypericum perforatum hipericin, pszeudohipericin, hiperforin és
fenoloidok (proantocianidinek és rutin)
Cassia angustifolia szennozid A és szennozid B → azonos hatás
szennozid A + B 17: 3 → kétszeres hatás
Valeriana officinalis + Humulus
lupulus
V. officinalis (60 mg) + H. lupulus (40 mg) =
400 mg V. officinalis
Panax ginseng +
Ginkgo biloba
erőteljesebb hatás a kognitiv funkciókra
10
A Cannabis sativa-kivonat jobb görcsoldó, mint a tetrahidrocannabinolequivalens dózisa
(Baker et al, 2000)
11
i.v. 1 mg/THC és i.v. 5 mg/kg Cannabis-kivonat (SM állatmodell)
ekvimoláris THC-koncentrációjú Cannabis-kivonat jobb görcsoldó
Közönséges orbáncfű / Hypericum perforatum
placebo-kontrollált klinikai vizsgálatok igazolták, hogy hatásos az enyhe –
középsúlyos depresszió kezelésében
metanolos kivonatának antidepresszáns hatása összemérhető egyes
szintetikumokéval (pl. amitriptilin, imipramin, flumazenil)
12M.A. Rather, B.A. Bhat, M.A. Qurishi (2013) Phytomedicine, 21: 1– 14. http://www.netherbarium.hu/index_hu.html
hipericin és pszeudohipericin önmagában inaktív
procianidineket tartalmazó frakció hipericinnel / pszeudohipericinnel
kombinálva már alacsonyabb dózis (p.os) esetén is hatásos
a hatás kialakításában feltételezhetően résztvevő komponensek:
Hiperforin (floroglucinol)
Hipericin / pszeudohipericin (naftodiantron)
Amentoflavon (biflavonoid)
Rutin, hiperozid (flavonoid)
Proantocianidinek
Iberogast®
Komplex összetételű készítmény (Iberis, Angelica, Carum, Silybum, Chelidonium, Glycyrrhiza, Chamomilla, Melissa, Mentha)
funkcionális diszpepszia tüneti kezelése, bélműködés funkcionális zavarai
13M.A. Rather, B.A. Bhat, M.A. Qurishi (2013) Phytomedicine, 21: 1– 14.
több célponton hat („multi target hatás”) :
kiegyensúlyozza a bélműködés zavarait
enyhíti a gasztointesztinális hiperszenzitivitást
gyulladásgátló
gátolja a túlzott gyomorsav-termelést
Klinikai vizsgálatokban ciszapriddal és metoklopramiddal terápiásan
egyenértékű, kevesebb mellékhatással / mellékhatások nélkül.
A növényi kivonatokat külön-külön vizsgálták (in vitro és in vivo):
a hatás kialakításához minden kivonat hozzájárult.
Georgiev MI, Ivanovska N, Alipieva K, Dimitrova P, Verpoorte R (2013) Phytochemistry, 92: 8-15.
Igazolták a gyökér kivonatainak hatásosságát degeneratív
rheumatoid arthritis, osteoarthritis, vesegyulladás
kezelésében.
Drogja hivatalos a Ph.Hg.VIII.-ban:
Harpagophyti radix (min. 1,2% harpagozidtartalom)
14
Ördögcsáklya / Harpagophytum procumbens
gyulladáscsökkentő, fájdalomcsillapító, immunmoduláns hatás
Hatásmechanizmus:
• COX-1/2 enzimgátlás
• NO-termelés és iNOS-expresszió gátlása
• Proinflammatorikus citokinek (TNF-α, IL-1b and IL-6) gátlása
Klinikailag aktív kivonatok jóval alacsonyabb harpagozidkoncentráció esetén
váltanak ki gyulladáscsökkentő hatást, mint a tiszta harpagozid.
Hatást meghatározó tartalmi anyagok
harpagozid és rokon iridoid-glikozidok (harpagid, kumaroil-harpagid, prokumbid),
verbaszkozid (feniletanoid-glikozid)
K.A. Wesnes, T. Ward, A. McGinty, O. Petrini (2000) Psychopharmacology, 152:353–361.15
Ginkgo biloba levél:
flavonol-glikozidok, biflavonoidok (amentoflavon, bilobetin), terpenoidok
(ginkgolidok, bilobalidok)
Vazoregulációs és a vér viszkozitását csökkentő hatás; krónikus agyi
keringési elégtelenség kezelésére alkalmazzák, hatásos lehet Alzheimer-
kóros betegek kognitív funkcióinak javításában is.
Panax ginseng gyökér:
triterpén-glikozidok (ginzenozidok), poliszacharidok, poliacetilének
Adaptogén, növeli a fizikai teljesítőképességet, javítja a motoros
képességeket.
Kognitív funkciókat mindkét drog javítja
Páfrányfenyő / Ginkgo biloba
Ginzeng / Panax ginseng
16
60 mg standardizált Ginkgo biloba-kivonat
+ 100 mg standardizált Panax ginseng-kivonat
Kognitív funkciók változását vizsgálták kettős vak, placebo-kontrollált,
multicentrikus klinikai vizsgálatban egészséges, középkorú önkéntesek
bevonásával, kétféle adagolási sémával: 160 mg b.i.d. és 320 mg o.d.
A ginkgo/ginzeng kombinációs kezelés hatására a memória (többek
közt a hosszú távú memória) szignifikáns javulását figyelték meg.
Ginkgo biloba és Panax ginseng kombinációja szignifikánsan javítja a kognitív funkciókat
Húgyúti fertőzések (urinary tract infections, UTI):
elsősorban bakteriális fertőzések, gyakran kiújulnak
Potenciális anti-adhezív hatás vizsgálata az uropatogén Escherichia coli-val
szemben (in vitro, humán urothel sejteken)
Tarackbúza -(Agropyron repens)- és kukorica (Zea mays)-rizóma kivonatok
csökkentették a bakteriális adhéziót az urothel sejtekhez: a baktérium
felszínén található adhéziós fehérjéket gátolták.
Nyírfa- (Betula pendula-), Ortosiphon-levél, és csalán- (Urtica urens)-hajtás
kivonata szintén anti-adhezív hatású volt az uropatogén E. coli-val
szemben, ebben az esetben a célpont az urothel sejten található
baktérium-kötőhely volt (főleg oligoszacharid-receptorok).
Rafsanjany N, Lechtenberg M, Petereit F, Hensel A. (2013) Zeitschrift für Phytotherapie, 34: 214–220. 17
Húgyúti fertőzések kezelésére alkalmazott gyógynövények anti-adhezív hatása I.
18
Kombinációs kezelések esetén szignifikáns szinerg hatás.
Különböző támadáspontú növények kombinációja:
Z. mays / A. repens + Orthosiphon spp.
Különböző molekuláris célpontok – veseteákban gyakran alkalmazott
kombinációk.
Húgyúti fertőzések kezelésére alkalmazott gyógynövények anti-adhezív hatása II.
PSX Yapa, SHE Limb, CP Huc, BC Yiap (2013) Phytomedicine, 20: 710– 713.
Illóolajok: fahéj, levendula, majoranna, teafa, borsosmenta
Antibiotikumok: ampicillin, piperacillin, cefazolin, cefuroxim, karbenicillin,
ceftazidim, meropenem
Néhány párosítás (piperacillin/fahéjolaj, piperacillin/levendulaolaj,
piperacillin/borsmentaolaj, meropenem/borsmentaolaj) esetében a
baktériumok érzékenynek mutatkoztak a természetes antibiotikumokkal
szemben és az antibiotikumok minimális gátló koncentráció (MIC) értékei
jelentősen csökkentek
–
szinerg hatás
19
Illóolajok és béta-laktám antibiotikumok antibakteriális hatása multidrog-rezisztens baktériumokra
antibiotikum-rezisztencia csökkentése?
Hagyományos alkalmazási területek:
meghűléses megbetegedések, máj- és epepanaszok, vénás rendszert
érintő tünetek – racionális fitoterápia (ESCOP, EMA monográfiák)
Lehetséges jövőbeni indikációs területek:
komplex betegségek (összetett patomechanizmus)
pl. daganatos megbetegedések, vírusfertőzések (AIDS, herpesz), demencia
(Alzheimer-kór), diabétesz, hipertónia, oszteoporózis, migrén,
bőrbetegségek (pszoriázis)
Gaedcke F (2004) Zeitschrift für Phytotherapie, 25: 31-40. 20
Célkitűzések:
• Szintetikumok alternatívája vagy kiegészítő terápiája
• Szűkebb mellékhatás-spektrum
• Krónikus betegségek hosszú távú kezelése
Fitofarmakonok innovációja
Innovatív fitofarmakonok előállításának lehetőségei
D
A
B
C E
Új kivonat
Új technológia
Új terápiás séma
Optimális összetételű kivonat
Új terápiás indikáció
Új gyógyszer formulálás
Innovatív fitofarmakon
Korábban nem használt gyógynövény új hatóanyag / új hatás [Boswellia] Ismert hatóanyag
(specifikus hatás/jobb biohasznosulás) [Harpagophytum]
Ismert hatóanyag [Petasites]
Ismert hatóanyag (kisebb dózis)
Ismert hatóanyag (előnyösebb biofarmáciai sajátságok) [Silybum]
Az alapanyag újszerű feldolgozása (hatóanyag dúsítás) [ Salix, Petasites]
21Gaedcke F (2004) Zeitschrift für Phytotherapie, 25: 31-40.
F
A) Korábban nem használt gyógynövényúj hatóanyag / új hatás
22
Európában terápiásan eddig még nem alkalmazott gyógynövények
forrás lehet pl. hagyományos kínai gyógyászat (TCM), Ayurveda
Engedélyezési folyamat bonyolult:
• nincs EMA monográfia,
• nincs hosszú távú alkalmazási tapasztalat az EU országaiban
• farmakológiai, toxikológiai és klinikai vizsgálatok szükségesek (8-
10 év, költség! – 2004.)
Gaedcke F (2004) Zeitschrift für Phytotherapie, 25: 31-40.
korábban az érdeklődés előterében lévő farmakológiai hatások:
gyulladáscsökkentő, immunmoduláns
hatást meghatározó tartalmi anyag: boswelliasav
23A Moussaieff, R Mechoulam (2009) JPP, 61: 1281–1293.
M El Gaafary, B Büchele, T Syrovets, S Agnolet, B Schneider, CQ Schmidt, T Simmet (2015) J Pharmacol Exp Ther, 352:33–42.
az újonnan felfedezett triterpének gátolják az Akt/mTOR jelátviteli
útvonalat, a daganatos sejtek apoptózisát indukálják, csökkentik az
előrehaladott prosztatatumorok növekedését
Boswellia-fajok
Tirucallic acids
B) Optimális összetételű kivonat
24Gaedcke F (2004) Zeitschrift für Phytotherapie, 25: 31-40.
• Hatásosságot meghatározó tartalmi anyagok mennyiségének emelése.
→ alacsonyabb dózis / kényelmesebb adagolási séma
• A farmakológiailag releváns tartalmi anyagok mennyiségi ingadozásának
csökkentése → a terápiás hatás ismételhetőségének javul
• Toxikus vagy allergén hatású tartalmi anyagok eltávolítása /
mennyiségének csökkentése (pl. pirrolizidin alkaloidok, helenalin,
aflatoxinok, nehézfémek)
Megoldás lehet a drogok célzott szelekciója a begyűjtés során, a
termesztés vagy a nemesítés.
Terminális venulák elzáródása a
májban, veno-okkluzív kórképek
melyek gyakran társulnak
cardiopulmonális- és
veseelégtelenséghez.
Symphytume officinale L. (Boraginaceae):likopsamin, intermedin, simfitin, enhimidin
Borago officinalis L. (Boraginaceae): likopsamin, amabilin, intermedin, supinin Tussilago
farfara L. (Asteraceae): tussilagin, izotussilagin, szenecionin (?)
(Eupatorium cannabinum L., Senecio jacobea L., Senecio vulgaris L. Asteraceae)
1 µg pirrolizidin alkaloid/nap; maximum 6 hét/év
Pirrolizidin alkaloidok
25
C) Új terápiás indikáció- ismert hatóanyag
26
GAR Johnston, M Chebib, RK Duke, SP Fernandez, JR Hanrahan, T Hinton, KN Mewett (2009) Encyclopedia of Neuroscience, 4: 1095-1101.
Hagyományos alkalmazás
• gyulladáscsökkentő matricin, kamazulén-karbonsav,
alfa-biszabolol (szeszkviterpének)
• görcsoldó: flavonoidok, alfa-biszabolol
• antibakteriális: flavonoidok
Szedatív, anxiolítikus hatás – apigenin
modulálja a GABAA- és GABAC-receptorok aktivitását
(komplex hatás – flumazenil-szenzitív / és –inszenzitív
komponensei is vannak)
27
Orvosi székfű / Matricaria recutita
R. Agosti, R.K. Duke, J.E. Chrubasik, S. Chrubasik (2006) Phytomedicine, 13: 743–746.
korábban a húgyutak akut, görcsös fájdalma esetén alkalmazták
gyökér metanolos kivonat: görcsoldó hatását kísérletesen is igazolták
A hatás kialakításában szerepet játszik a szeszkviterpén petazin (petazol
és angelikasav észtere) és izopetazin.
a kivonatok görcsoldó, gyulladáscsökkentő és Ca2+-csatorna blokkoló
hatással rendelkeznek és csökkentik a simaizmok és az érfalak
összehúzódását
MIGRÉN PROFILAXIS
Simaizomgörcsök (húgyúti problémák, menstruációs görcsök, vesekő
okozta görcs)
28AA Aydın, V Zerbes, H Parlar, T Letzel (2013) JPBA, 75: 220– 229.
Vörös acsalapu / Petasites hybridus
D) Új technológia
29
• kivonószerek szisztematikus alkalmazása: szelektívebb hatás érhető el,
ha kivonószer a hatást meghatározó komponensekre nézve optimális
• antagonisztikus kísérő anyagok eltávolítása
pl. Harpagophytum procumbens (Ördögcsáklya): butanol-víz kivonószer – 5-LOX-gátló hatás erőteljesebb, vizes kivonat
stimulálja az 5-LOX-t
Gaedcke F (2004) Zeitschrift für Phytotherapie, 25: 31-40.
• toxikus kísérő anyagok eltávolítása
pl. Petasites hybridus (Vörös acsalapu):
kevésbé toxikus növényi szerv alkalmazása - pirrolizidin alkaloidok
elsősorban a rizómában halmozódnak fel, a levelekben kevésbé
vagy
megfelelő kivonó módszer alkalmazása
pl. szuperkritikus fluid extrakció, szubkritikus fluid extrakció
AA Aydın, V Zerbes, H Parlar, T Letzel (2013) JPBA, 75: 220– 229.
G Coetzee, E Joubert, WH van Zyl, M Viljoen-Bloom (2014) Food Bioprod Proc, 9 2: 393–401.
• Kivonatok szárazanyag-tartalmának növelése kivonás előtt celluláz,
ferulasav-észteráz vagy pektináz, stb. enzimekkel történő előkezeléssel
Pl. vörös fokföldi rekettye (rooibos) / Aspalathus linearis
az enzimes előkezelés során a dihidrokalkon-glükozid aszpalatin egy része
átalakult a flavon-analóg izo-orientinné
30HF Zhang, XH Yang, Y Wang (2011) Trends in Food Science & Technology, 22: 672-688.
• Mikrohulámú vagy ultrahangos kivonó módszerek alkalmazása a
kivonási hatékonyság növelése érdekében
Pl. európai homoktövis- / Hippophae rhamnoides-terméskivonatok
antioxidáns aktivitása a mikrohullámú kivonó módszer esetében volt a
legmagasabb (a préseléssel, macerációval és forró vizes kivonással készült
kivonatokhoz képest)
Új kivonási módszerek
aszpalatin
E) Új gyógyszer formulálás
• Növényi kivonatok komplex összetétele - formulálás szempontjából
hátrányos tulajdonságok (zsírok, cukrok, nyálkaanyagok)
segédanyagok alkalmazásával (pl. mikrokristályos cellulóz – szilícium-
dioxid: higroszkóposság csökkentése, tablettázhatóság javítása
• Lipofil tartalmi anyagok miatt rossz vízoldékonyság, lassú felszabadulás
pl. kavapironok, szilimarin, hiperforin, hipericin, szívre ható glikozidok
–
BIOHASZNOSÍTHATÓSÁG???
31Gaedcke F (2004) Zeitschrift für Phytotherapie, 25: 31-40.
A Sahebkar (2013) BioFactors, 39: 197–208.
Lipofil növényi hatóanyagok biohasznosíthatóságánaknövelése
Szilimarin:
felszabadulása a hagyományos gyógyszerformából lassú, nem teljes (kb. 60%)
� kivonathoz jó vízoldékonysággal rendelkező, makromolekuláris
segédanyagok pl. PVP, PEG, galaktomannán hozzáadása
� oldódási sebesség / kioldódás növelése, pl. mikronizálással /
magasnyomású homogenizálással, koprecipitálással
Kurkumin:
fokozza az inzulin-érzékenységet, csökkenti az obezitás mértékét és a plazma
triglicerid-szintet
rossz felszívódás, gyors metabolizáció és exkréció
biohasznosíthatóság fokozása liposzómás kapszulázással = fitoszóma
32Gaedcke F (2004) Zeitschrift für Phytotherapie, 25: 31-40.
A Sahebkar (2013) BioFactors, 39: 197–208.
Összefoglalás
D
A
B
C E
Új kivonat
Új technológia
Új terápiás séma
Optimális összetételű kivonat
Új terápiás indikáció
Új gyógyszer formulálás
Innovatív fitofarmakon
Korábban nem használt gyógynövény új hatóanyag / új hatás [Boswellia] Ismert hatóanyag
(specifikus hatás/jobb biohasznosulás) [Harpagophytum]
Ismert hatóanyag [Petasites]
Ismert hatóanyag (kisebb dózis)
Ismert hatóanyag (előnyösebb biofarmáciai sajátságok) [Silybum]
Az alapanyag újszerű feldolgozása (hatóanyag dúsítás) [ Salix, Petasites]
33Gaedcke F (2004) Zeitschrift für Phytotherapie, 25: 31-40.
F
Recommended