Innovációs lehetőségek fitoterápiás

készítmények fejlesztésében

Béni Szabolcs

Semmelweis Egyetem, Farmakognóziai Intézet

Kötelező Szintentartó Továbbképzés

Budapest

2015. február 7.

Medicina

Gyógyszeres terápia

Allopátia

Fitoterápia

2

A fitoterápia a fitofarmakonok betegség megelőző, egészség megőrző

és gyógyító célú alkalmazása.

Az orvostudomány részét képezi, gyakorlása szakismeretet

igényel.

• Gyógyszer

• Gyógyhatású készítmények (2005/2011)

• Tradicionális növényi gyógyszer (2011-től)

• Gyógyszerkönyvi drogok

• Szabadon forgalmazható drogok

• Növényi extraktumok (tisztított / dúsított)

de nem monokomponensű!

3

Fitofarmakonok

Fitoterápia – Sajátosságok

• Több célpontú (komplex) terápia

• Hatóanyagok – extraktumok

• Hatásmechanizmus problematikája, feltételezések

• Hatásigazolás

- szintje

- módja

- hiányosságok

- eredmények

4J.K. Schweim, H.G. Schweim (2014) Synergy, 1: 70—75.

Paradigmaváltás a szintetikus gyógyszerek fejlesztésében:

Egyfajta hatóanyagok tartalmazó és egy célpontú terápiás megközelítés helyett

Kombinált, polikauzális kezelések irányának előtérbe kerülése.

A növényi alapú készítmények több tíz vagy akár száz

komponensből álló, számos hatással bíró anyagkeverékek.

5

Kombinációs készítmények kialakításának alapja

� tapasztalat

� egyénre szabott, tudatos kiválasztás

Fitoterápia „herbal shotgun”

Ortodox medicina „magic bullet” Egy célpontú

(enzim/receptor)

Több támadáspontú

6

J.K. Schweim, H.G. Schweim (2014) Synergy, 1: 70—75.

M.A. Rather, B.A. Bhat, M.A. Qurishi (2013) Phytomedicine, 21: 1– 14.

Számos betegség patomechanizmusa multifaktoriális és több szervet

érint (pl. daganatos megbetegedések, diabétesz, autoimmun

megbetegedések).

7

Kombinációs készítmények kialakításának alapja

Egyidejűleg több támadásponton ható gyógyszerek

FitoterápiaLehetséges kölcsönhatások a kivonatban megtalálható komponensek

között: pl. védelem az enzimek által történő lebontás ellen,

membrántranszport módosítása, multidrog-rezisztencia kikerülése

M.A. Rather, B.A. Bhat, M.A. Qurishi (2013) Phytomedicine, 21: 1– 14. 8

Szinergizmus

Szinerg hatással rendelkező kombinációk kialakításának célja lehet:

a) Hatásosság javítása a monoterápiához képest.

b) A hatásos / szükséges dózis csökkentésének lehetősége.

c) Egyszerre több támadásponton ható gyógyszerekkel

csökkenthető a rezisztencia kialakulása.

d) Nem kívánt hatások csökkentése a terápiás hatás egyidejű

fokozásával.

Szinerg hatás

� a szinergizmus kiterjedten fordul elő tradicionális növényi

készítményekben

� a növény saját védelmi mechanizmusának is részét képezi

� hatóanyagainak farmakológiai hatása a tradicionális

készítményekben optimális

� frakcionálás, izolálás, dúsítás megbonthatja ezt az optimális

egyensúlyt, ami a hatás csökkenésében, esetleg a toxicitás

növekedésében nyilvánulhat meg

9

Komplex összetételű növényi készítményekalkotórészeinek/vegyületeinek kölcsönhatása

Ginkgo biloba ginkgolid A és B,

ginkgolidok és flavonoidok

Artemisia annua

(egynyári üröm)

artemisin és flavonoidok

Tanacetum parthenium partenolid és flavonoidok

Cannabis sativa tetrahidrokannabinol és kanabidiol

Hypericum perforatum hipericin, pszeudohipericin, hiperforin és

fenoloidok (proantocianidinek és rutin)

Cassia angustifolia szennozid A és szennozid B → azonos hatás

szennozid A + B 17: 3 → kétszeres hatás

Valeriana officinalis + Humulus

lupulus

V. officinalis (60 mg) + H. lupulus (40 mg) =

400 mg V. officinalis

Panax ginseng +

Ginkgo biloba

erőteljesebb hatás a kognitiv funkciókra

10

A Cannabis sativa-kivonat jobb görcsoldó, mint a tetrahidrocannabinolequivalens dózisa

(Baker et al, 2000)

11

i.v. 1 mg/THC és i.v. 5 mg/kg Cannabis-kivonat (SM állatmodell)

ekvimoláris THC-koncentrációjú Cannabis-kivonat jobb görcsoldó

Közönséges orbáncfű / Hypericum perforatum

placebo-kontrollált klinikai vizsgálatok igazolták, hogy hatásos az enyhe –

középsúlyos depresszió kezelésében

metanolos kivonatának antidepresszáns hatása összemérhető egyes

szintetikumokéval (pl. amitriptilin, imipramin, flumazenil)

12M.A. Rather, B.A. Bhat, M.A. Qurishi (2013) Phytomedicine, 21: 1– 14. http://www.netherbarium.hu/index_hu.html

hipericin és pszeudohipericin önmagában inaktív

procianidineket tartalmazó frakció hipericinnel / pszeudohipericinnel

kombinálva már alacsonyabb dózis (p.os) esetén is hatásos

a hatás kialakításában feltételezhetően résztvevő komponensek:

Hiperforin (floroglucinol)

Hipericin / pszeudohipericin (naftodiantron)

Amentoflavon (biflavonoid)

Rutin, hiperozid (flavonoid)

Proantocianidinek

Iberogast®

Komplex összetételű készítmény (Iberis, Angelica, Carum, Silybum, Chelidonium, Glycyrrhiza, Chamomilla, Melissa, Mentha)

funkcionális diszpepszia tüneti kezelése, bélműködés funkcionális zavarai

13M.A. Rather, B.A. Bhat, M.A. Qurishi (2013) Phytomedicine, 21: 1– 14.

több célponton hat („multi target hatás”) :

kiegyensúlyozza a bélműködés zavarait

enyhíti a gasztointesztinális hiperszenzitivitást

gyulladásgátló

gátolja a túlzott gyomorsav-termelést

Klinikai vizsgálatokban ciszapriddal és metoklopramiddal terápiásan

egyenértékű, kevesebb mellékhatással / mellékhatások nélkül.

A növényi kivonatokat külön-külön vizsgálták (in vitro és in vivo):

a hatás kialakításához minden kivonat hozzájárult.

Georgiev MI, Ivanovska N, Alipieva K, Dimitrova P, Verpoorte R (2013) Phytochemistry, 92: 8-15.

Igazolták a gyökér kivonatainak hatásosságát degeneratív

rheumatoid arthritis, osteoarthritis, vesegyulladás

kezelésében.

Drogja hivatalos a Ph.Hg.VIII.-ban:

Harpagophyti radix (min. 1,2% harpagozidtartalom)

14

Ördögcsáklya / Harpagophytum procumbens

gyulladáscsökkentő, fájdalomcsillapító, immunmoduláns hatás

Hatásmechanizmus:

• COX-1/2 enzimgátlás

• NO-termelés és iNOS-expresszió gátlása

• Proinflammatorikus citokinek (TNF-α, IL-1b and IL-6) gátlása

Klinikailag aktív kivonatok jóval alacsonyabb harpagozidkoncentráció esetén

váltanak ki gyulladáscsökkentő hatást, mint a tiszta harpagozid.

Hatást meghatározó tartalmi anyagok

harpagozid és rokon iridoid-glikozidok (harpagid, kumaroil-harpagid, prokumbid),

verbaszkozid (feniletanoid-glikozid)

K.A. Wesnes, T. Ward, A. McGinty, O. Petrini (2000) Psychopharmacology, 152:353–361.15

Ginkgo biloba levél:

flavonol-glikozidok, biflavonoidok (amentoflavon, bilobetin), terpenoidok

(ginkgolidok, bilobalidok)

Vazoregulációs és a vér viszkozitását csökkentő hatás; krónikus agyi

keringési elégtelenség kezelésére alkalmazzák, hatásos lehet Alzheimer-

kóros betegek kognitív funkcióinak javításában is.

Panax ginseng gyökér:

triterpén-glikozidok (ginzenozidok), poliszacharidok, poliacetilének

Adaptogén, növeli a fizikai teljesítőképességet, javítja a motoros

képességeket.

Kognitív funkciókat mindkét drog javítja

Páfrányfenyő / Ginkgo biloba

Ginzeng / Panax ginseng

16

60 mg standardizált Ginkgo biloba-kivonat

+ 100 mg standardizált Panax ginseng-kivonat

Kognitív funkciók változását vizsgálták kettős vak, placebo-kontrollált,

multicentrikus klinikai vizsgálatban egészséges, középkorú önkéntesek

bevonásával, kétféle adagolási sémával: 160 mg b.i.d. és 320 mg o.d.

A ginkgo/ginzeng kombinációs kezelés hatására a memória (többek

közt a hosszú távú memória) szignifikáns javulását figyelték meg.

Ginkgo biloba és Panax ginseng kombinációja szignifikánsan javítja a kognitív funkciókat

Húgyúti fertőzések (urinary tract infections, UTI):

elsősorban bakteriális fertőzések, gyakran kiújulnak

Potenciális anti-adhezív hatás vizsgálata az uropatogén Escherichia coli-val

szemben (in vitro, humán urothel sejteken)

Tarackbúza -(Agropyron repens)- és kukorica (Zea mays)-rizóma kivonatok

csökkentették a bakteriális adhéziót az urothel sejtekhez: a baktérium

felszínén található adhéziós fehérjéket gátolták.

Nyírfa- (Betula pendula-), Ortosiphon-levél, és csalán- (Urtica urens)-hajtás

kivonata szintén anti-adhezív hatású volt az uropatogén E. coli-val

szemben, ebben az esetben a célpont az urothel sejten található

baktérium-kötőhely volt (főleg oligoszacharid-receptorok).

Rafsanjany N, Lechtenberg M, Petereit F, Hensel A. (2013) Zeitschrift für Phytotherapie, 34: 214–220. 17

Húgyúti fertőzések kezelésére alkalmazott gyógynövények anti-adhezív hatása I.

18

Kombinációs kezelések esetén szignifikáns szinerg hatás.

Különböző támadáspontú növények kombinációja:

Z. mays / A. repens + Orthosiphon spp.

Különböző molekuláris célpontok – veseteákban gyakran alkalmazott

kombinációk.

Húgyúti fertőzések kezelésére alkalmazott gyógynövények anti-adhezív hatása II.

PSX Yapa, SHE Limb, CP Huc, BC Yiap (2013) Phytomedicine, 20: 710– 713.

Illóolajok: fahéj, levendula, majoranna, teafa, borsosmenta

Antibiotikumok: ampicillin, piperacillin, cefazolin, cefuroxim, karbenicillin,

ceftazidim, meropenem

Néhány párosítás (piperacillin/fahéjolaj, piperacillin/levendulaolaj,

piperacillin/borsmentaolaj, meropenem/borsmentaolaj) esetében a

baktériumok érzékenynek mutatkoztak a természetes antibiotikumokkal

szemben és az antibiotikumok minimális gátló koncentráció (MIC) értékei

jelentősen csökkentek

–

szinerg hatás

19

Illóolajok és béta-laktám antibiotikumok antibakteriális hatása multidrog-rezisztens baktériumokra

antibiotikum-rezisztencia csökkentése?

Hagyományos alkalmazási területek:

meghűléses megbetegedések, máj- és epepanaszok, vénás rendszert

érintő tünetek – racionális fitoterápia (ESCOP, EMA monográfiák)

Lehetséges jövőbeni indikációs területek:

komplex betegségek (összetett patomechanizmus)

pl. daganatos megbetegedések, vírusfertőzések (AIDS, herpesz), demencia

(Alzheimer-kór), diabétesz, hipertónia, oszteoporózis, migrén,

bőrbetegségek (pszoriázis)

Gaedcke F (2004) Zeitschrift für Phytotherapie, 25: 31-40. 20

Célkitűzések:

• Szintetikumok alternatívája vagy kiegészítő terápiája

• Szűkebb mellékhatás-spektrum

• Krónikus betegségek hosszú távú kezelése

Fitofarmakonok innovációja

Innovatív fitofarmakonok előállításának lehetőségei

D

A

B

C E

Új kivonat

Új technológia

Új terápiás séma

Optimális összetételű kivonat

Új terápiás indikáció

Új gyógyszer formulálás

Innovatív fitofarmakon

Korábban nem használt gyógynövény új hatóanyag / új hatás [Boswellia] Ismert hatóanyag

(specifikus hatás/jobb biohasznosulás) [Harpagophytum]

Ismert hatóanyag [Petasites]

Ismert hatóanyag (kisebb dózis)

Ismert hatóanyag (előnyösebb biofarmáciai sajátságok) [Silybum]

Az alapanyag újszerű feldolgozása (hatóanyag dúsítás) [ Salix, Petasites]

21Gaedcke F (2004) Zeitschrift für Phytotherapie, 25: 31-40.

F

A) Korábban nem használt gyógynövényúj hatóanyag / új hatás

22

Európában terápiásan eddig még nem alkalmazott gyógynövények

forrás lehet pl. hagyományos kínai gyógyászat (TCM), Ayurveda

Engedélyezési folyamat bonyolult:

• nincs EMA monográfia,

• nincs hosszú távú alkalmazási tapasztalat az EU országaiban

• farmakológiai, toxikológiai és klinikai vizsgálatok szükségesek (8-

10 év, költség! – 2004.)

Gaedcke F (2004) Zeitschrift für Phytotherapie, 25: 31-40.

korábban az érdeklődés előterében lévő farmakológiai hatások:

gyulladáscsökkentő, immunmoduláns

hatást meghatározó tartalmi anyag: boswelliasav

23A Moussaieff, R Mechoulam (2009) JPP, 61: 1281–1293.

M El Gaafary, B Büchele, T Syrovets, S Agnolet, B Schneider, CQ Schmidt, T Simmet (2015) J Pharmacol Exp Ther, 352:33–42.

az újonnan felfedezett triterpének gátolják az Akt/mTOR jelátviteli

útvonalat, a daganatos sejtek apoptózisát indukálják, csökkentik az

előrehaladott prosztatatumorok növekedését

Boswellia-fajok

Tirucallic acids

B) Optimális összetételű kivonat

24Gaedcke F (2004) Zeitschrift für Phytotherapie, 25: 31-40.

• Hatásosságot meghatározó tartalmi anyagok mennyiségének emelése.

→ alacsonyabb dózis / kényelmesebb adagolási séma

• A farmakológiailag releváns tartalmi anyagok mennyiségi ingadozásának

csökkentése → a terápiás hatás ismételhetőségének javul

• Toxikus vagy allergén hatású tartalmi anyagok eltávolítása /

mennyiségének csökkentése (pl. pirrolizidin alkaloidok, helenalin,

aflatoxinok, nehézfémek)

Megoldás lehet a drogok célzott szelekciója a begyűjtés során, a

termesztés vagy a nemesítés.

Terminális venulák elzáródása a

májban, veno-okkluzív kórképek

melyek gyakran társulnak

cardiopulmonális- és

veseelégtelenséghez.

Symphytume officinale L. (Boraginaceae):likopsamin, intermedin, simfitin, enhimidin

Borago officinalis L. (Boraginaceae): likopsamin, amabilin, intermedin, supinin Tussilago

farfara L. (Asteraceae): tussilagin, izotussilagin, szenecionin (?)

(Eupatorium cannabinum L., Senecio jacobea L., Senecio vulgaris L. Asteraceae)

1 µg pirrolizidin alkaloid/nap; maximum 6 hét/év

Pirrolizidin alkaloidok

25

C) Új terápiás indikáció- ismert hatóanyag

26

GAR Johnston, M Chebib, RK Duke, SP Fernandez, JR Hanrahan, T Hinton, KN Mewett (2009) Encyclopedia of Neuroscience, 4: 1095-1101.

Hagyományos alkalmazás

• gyulladáscsökkentő matricin, kamazulén-karbonsav,

alfa-biszabolol (szeszkviterpének)

• görcsoldó: flavonoidok, alfa-biszabolol

• antibakteriális: flavonoidok

Szedatív, anxiolítikus hatás – apigenin

modulálja a GABAA- és GABAC-receptorok aktivitását

(komplex hatás – flumazenil-szenzitív / és –inszenzitív

komponensei is vannak)

27

Orvosi székfű / Matricaria recutita

R. Agosti, R.K. Duke, J.E. Chrubasik, S. Chrubasik (2006) Phytomedicine, 13: 743–746.

korábban a húgyutak akut, görcsös fájdalma esetén alkalmazták

gyökér metanolos kivonat: görcsoldó hatását kísérletesen is igazolták

A hatás kialakításában szerepet játszik a szeszkviterpén petazin (petazol

és angelikasav észtere) és izopetazin.

a kivonatok görcsoldó, gyulladáscsökkentő és Ca2+-csatorna blokkoló

hatással rendelkeznek és csökkentik a simaizmok és az érfalak

összehúzódását

MIGRÉN PROFILAXIS

Simaizomgörcsök (húgyúti problémák, menstruációs görcsök, vesekő

okozta görcs)

28AA Aydın, V Zerbes, H Parlar, T Letzel (2013) JPBA, 75: 220– 229.

Vörös acsalapu / Petasites hybridus

D) Új technológia

29

• kivonószerek szisztematikus alkalmazása: szelektívebb hatás érhető el,

ha kivonószer a hatást meghatározó komponensekre nézve optimális

• antagonisztikus kísérő anyagok eltávolítása

pl. Harpagophytum procumbens (Ördögcsáklya): butanol-víz kivonószer – 5-LOX-gátló hatás erőteljesebb, vizes kivonat

stimulálja az 5-LOX-t

Gaedcke F (2004) Zeitschrift für Phytotherapie, 25: 31-40.

• toxikus kísérő anyagok eltávolítása

pl. Petasites hybridus (Vörös acsalapu):

kevésbé toxikus növényi szerv alkalmazása - pirrolizidin alkaloidok

elsősorban a rizómában halmozódnak fel, a levelekben kevésbé

vagy

megfelelő kivonó módszer alkalmazása

pl. szuperkritikus fluid extrakció, szubkritikus fluid extrakció

AA Aydın, V Zerbes, H Parlar, T Letzel (2013) JPBA, 75: 220– 229.

G Coetzee, E Joubert, WH van Zyl, M Viljoen-Bloom (2014) Food Bioprod Proc, 9 2: 393–401.

• Kivonatok szárazanyag-tartalmának növelése kivonás előtt celluláz,

ferulasav-észteráz vagy pektináz, stb. enzimekkel történő előkezeléssel

Pl. vörös fokföldi rekettye (rooibos) / Aspalathus linearis

az enzimes előkezelés során a dihidrokalkon-glükozid aszpalatin egy része

átalakult a flavon-analóg izo-orientinné

30HF Zhang, XH Yang, Y Wang (2011) Trends in Food Science & Technology, 22: 672-688.

• Mikrohulámú vagy ultrahangos kivonó módszerek alkalmazása a

kivonási hatékonyság növelése érdekében

Pl. európai homoktövis- / Hippophae rhamnoides-terméskivonatok

antioxidáns aktivitása a mikrohullámú kivonó módszer esetében volt a

legmagasabb (a préseléssel, macerációval és forró vizes kivonással készült

kivonatokhoz képest)

Új kivonási módszerek

aszpalatin

E) Új gyógyszer formulálás

• Növényi kivonatok komplex összetétele - formulálás szempontjából

hátrányos tulajdonságok (zsírok, cukrok, nyálkaanyagok)

segédanyagok alkalmazásával (pl. mikrokristályos cellulóz – szilícium-

dioxid: higroszkóposság csökkentése, tablettázhatóság javítása

• Lipofil tartalmi anyagok miatt rossz vízoldékonyság, lassú felszabadulás

pl. kavapironok, szilimarin, hiperforin, hipericin, szívre ható glikozidok

–

BIOHASZNOSÍTHATÓSÁG???

31Gaedcke F (2004) Zeitschrift für Phytotherapie, 25: 31-40.

A Sahebkar (2013) BioFactors, 39: 197–208.

Lipofil növényi hatóanyagok biohasznosíthatóságánaknövelése

Szilimarin:

felszabadulása a hagyományos gyógyszerformából lassú, nem teljes (kb. 60%)

� kivonathoz jó vízoldékonysággal rendelkező, makromolekuláris

segédanyagok pl. PVP, PEG, galaktomannán hozzáadása

� oldódási sebesség / kioldódás növelése, pl. mikronizálással /

magasnyomású homogenizálással, koprecipitálással

Kurkumin:

fokozza az inzulin-érzékenységet, csökkenti az obezitás mértékét és a plazma

triglicerid-szintet

rossz felszívódás, gyors metabolizáció és exkréció

biohasznosíthatóság fokozása liposzómás kapszulázással = fitoszóma

32Gaedcke F (2004) Zeitschrift für Phytotherapie, 25: 31-40.

A Sahebkar (2013) BioFactors, 39: 197–208.

Összefoglalás

D

A

B

C E

Új kivonat

Új technológia

Új terápiás séma

Optimális összetételű kivonat

Új terápiás indikáció

Új gyógyszer formulálás

Innovatív fitofarmakon

Korábban nem használt gyógynövény új hatóanyag / új hatás [Boswellia] Ismert hatóanyag

(specifikus hatás/jobb biohasznosulás) [Harpagophytum]

Ismert hatóanyag [Petasites]

Ismert hatóanyag (kisebb dózis)

Ismert hatóanyag (előnyösebb biofarmáciai sajátságok) [Silybum]

Az alapanyag újszerű feldolgozása (hatóanyag dúsítás) [ Salix, Petasites]

33Gaedcke F (2004) Zeitschrift für Phytotherapie, 25: 31-40.

F