Intro to MEDI 545 - İstanbul

Gelişim Genetiği

Objektifler

1. Gelişim patternlarının genetik kodlaması

2. Homeotik Selektör Genler

3. Morphogen nedir? Hedgehog

4. Gen düzenleyici proteinler

Pax 3 ve 6 Pax 3 ve Waardenerg sendromu

Hayvan gelişimi

1.

2.

3.

4.

4 gen grubu

Homeodomain

DNA bağlanan protein

Homeotik selektör genler (Hox) DNA bağlanan

Proteinler kodlar.

Transkripsiyon

Co-Regulatör Proteinler

=Homeodomain proteins

PA=Homeodomain yanıt elementi

Diğer DNA bağlanan proteinler transkripsiyonu

aktive ederler.

Memeli

Hox kompleksi

Drosophila Hox kompleksi

Hox genleri

Hox genlerinin anlatımı: A ve D

Homeotik mutant Antennapedia

İnsanda Hox genleri mutasyonları?

HOXD13 mutasyonu ve sinpolydaktili

Hox proteinleri transkripsiyon faktörüdür.

Anlatımı yaptıkları hücrelerde etkendirler.

Salgılama = hücredışı= hücredeki sinyaller

Morphogenler gradiente bağlı olarqk etkindirler.

Değişik programları başlatırlar.

Hedgehog morfogen

ve holoprosensephali

Memeli geni

Sonic Hedgehog

Sonic hedgehog ve gelişim

shh

Ventral portion of developing neural tube

Sonic hedgehog limb tomurcukları

shh

normal mutant

duplication of posterior limb elements

Sonic Hedgehog Mutasyonları

Otosomal dominant– gen anlatımında %50 azalma.

Holoprosencephaly- yüz ortası ve önbeyinde hatalı gelişim.

Variabl ekspressivite

Sonic Hedgehog Mutasyonları

Spinal cord gelişiminde gen anlatımı

Waardenburg sendromu

Doku özgül PAX 3 mutasyonu anlatımı

Vaka

John, 2 yaşında

Sağır

Annesi Karen ve babası Eric boşandılar.

Aaron (yaşında) normal

Ellen (8yaşında) normal

Eric’ anne ve babası sağır.

Aile ağacı

3

John Aaron Ellen

Karen Eric

?

Sağırlık

Çocukluk sağırlığı

Genetik - 30% Edinilmiş – 40% Bilinmeyen - 30%

Sendromik

40%

farklılaşmamış

60%

Otosomal Dominant

30%

Otosomal Recessive

60%

X-linked

2%

Waardenburg sendromu

Otosomal dominant

İşitme kaybı

Pigmentasyon bozukluğu

Dystopia canthorum

Geniş burun kökü

Burun parlşaması

Saçların erken ağırması(30

yaşından önce)

Pax3 ve Waardenburg sendromu

Pax3

Pax3 insan homologu (HuP2) Waardenburg ailelerinde araştırıldı

: Single Stranded Conformational Polymorphism (SSCP) ve dizileme

A nın G substitüsyonu – Arg Stop kodonuna dönüşür.

Lanes 1-3 Controls for Exon 5 of Pax3

Lane 4 – Karen’s DNA

Lane 5 – Eric’s DNA

Lane 6 – John’s DNA

Pax3 ve Waardenburg

sendromu

Pax 3 anlatımı gelişimi etkiler

Hücre hatlarının farklılaşması

MITF-Tx faktörü pigment gelişimi ile

ilgili genleri aktive eder.

MITF anlatımı PAX3 anlatımına bağlıdır.

PAX6 göz gelişimi ile ilgili bir

transkripsiyon faktörüdür.

İnsanda PAX6 mutasyonları

Göz kusurları oluşturur.

Aniridia—iris yokluğu

Nadir homozigotlarda göz gelişimi yoktur.

CBP mutasyonları Rubenstein-Taybi sendromu

MR

Geniş başparmak ve ayak

Hirsutizm, cryptoorchidism

Konjenital kalp kusurları

Yüz özellikleri:

palpebral downslanting

çatlaklar,

hipoplastik maksilla

belirgin burun

Haplo-yetersiz = otozomal

dominant

CBP