View
0
Download
0
Category
Preview:
Citation preview
Inzulin rezisztencia és a máj 2011.
Lombay Béla dr.
Szent Ferenc Rehabilitációs Kórház
Belgyógyászat-Gasztroenterológia, Miskolc
Az inzulin rezisztencia fogalma
Kórosan nagy mennyiségű inzulin szükséges a
normális biologiai válasz létrejöttéhez;
Metabolicus syndroma központi eleme;
Dg. felállítása néha nem evidens (sovány
betegekben is lehetséges!);
Közvetlen összefüggés az NAFLD-vel, hepaticus
steatosissal (spektrum).
Az inzulinrezisztencia diagnózisa és
mérése
emelkedett se. inzulinszint és normális, vagy emelkedett
vércukorszint (IFG,IGT); klinikailag manifeszt diabetes
mellitus; a perifériás inzulin receptorok csökkent
expressziója; társuló egyéb metabolicus sy. részjelenségek.
mérhető adatok: HOMA-index (se. éhgyomri glükóz x se.
inzulin/ 22,5)- nagy ingadozások a serum inzulin szinttel
összefüggően; antropometriai adatok (testsúly, BMI,
haskörfogat).
HOMA-B index: beta-sejtek kapacitása.
Insulin
resistance
Fatty acids
Steatosis
Lipid
peroxidation
NASH
From IR to NASH-Pathogenesis
First Hit
Second Hit
Hepatic iron, leptin,
anti-oxidant deficiencies,
and intestinal bacteria
NAFLD—Histological Spectrum
Macrovesicular Steatosis
Lobular Inflammation
Fibrosis
Cirrhosis
Tim
e P
rog
ress
ion
NASH
Steatosis Cirrhosis
Hiperglikémia
Fokozott
glukózprodukció
Abdominalis (visceralis)
zsírszövet↑ (endocrin
szervként működés↑)
Növekvő
FFA
Csökkent glukóz
felhasználás
A zsírsejtek differenciálódásának zavara, mint
a T2DM lehetséges oka
Fokozott energia-bevitel
„Zsírsav túlcsordulásos” hipotézis
3
Jellemző pathogenetikai eltérések IR-ban
Az anorexigen faktorok (inzulin, leptin, TNF-alfa,
IL-6) magas serum szintje figyelhető meg,
összefüggésben a chronicus gyulladással;
Az orexigennek tekinthető adiponectin szint
jellemzően alacsonyabb.
Zsírszöveti hormonok: leptin↑, visfatin ↑, ghrelin ↑,
adiponectin↓.
Igazolt és vizsgált összefüggések az ALT értékei
és a NASH, illetve az inzulinrezisztencia között
A NASH független prediktora a norm. tartományon belüli magasabb ALT 1
a haskörfogat csökkentése elősegíti az ALT csökkenését illetve megelőzi a májbetegséget 2
Az inzulinrezisztencia korai tünetei: emelkedett ALT és se. inzulinszint 3
az emelkedett ALT és kóros anyagcsere paraméterek leggyakoribb oka a NASH 4
1 Chang Y. et al. Clin. Chem. 2007, 53 (4) 686-692.2 Samadi N. et. al. Clin. Biochem. 2007, 40 (3-4) 206-212.
3 Fraser A. et al. Hepatology 2007, 46 (1) 158-165.4 Chen CH. et al. J Gastroenterol Hepatol. 2007, 22 (9) 1482-1489.
Az inzulinrezisztencia felismerése
A derékkörfogat pontos mérése céljából a
mérőszalag közvetlen a bőrfelületre helyezendő, a
bordaív alsó széle és csípőlapát felső pereme
közötti távolság felénél1
Az inzulinrezisztencia szoros
összefüggésben van az
abdominális elhízással2
A testsúly növekedésével nő az
inzulinrezisztencia mértéke3
A hasi elhízás csökkentése javítja
az inzulinérzékenységet4
Férfiaknál a 94 cm, nőknél a
80 cm derékkörfogat fontos
klinikai jele az IR fennállásának5
1. National Obesity Forum. www.nationalobesityforum.org.uk/apps/content/html/ViewContent.aspx?id=6463 (accessed 12.04.06).
2. Carey DG et al. Diabetes 1996; 45: 633–638.
3. Abate N. J Diabetes Complications 2000; 14: 154–174.
4. Williams KV et al. Diabetes Obes Metab 2000; 2: 121–129.
5. International Diabetes Federation. www.idf.org/webdata/docs/metSyndrome_FINAL.pdf (accessed 12.04.06).
Inzulin rezisztencia HCV fertőzésben: viralis
eredet és/vagy metabolikus syndroma?
IR gyakori eltérés CHC-ben, társulhat MS-val;
HCV önállóan, vagy proinflammatorikus cytokinek révén is indukálhatja
az intracelluláris inzulin jelátviteli útvonalat;
IR közvetlenül is fokozza a fibrogenesist (hyperinsulinaemia); indirekt
módon a kialakult steatosis és steatohepatitis, sérült adipokin produkció,
hypoadiponectinaemia révén;
3068 G1 beteg metaanalízise1: diabetes és steatosis független fibrosis
prediktornak bizonyult;
Az IR asszociált steatosis erősebb fibrogenetikus hatással bír a viralis
hátterű steatosistól2.
1 Leandro G., Mangia A., Hui J. et al. Gastroenterology 2006;130. 2 Hézode C. et al. Hepatology 2003;38(Suppl.1.):453A.
HCV fertőzés: inflammatio, inzulin
rezisztencia, steatosis és fibrosis
HCV
Steatosis
Inflammatio(TNF-alfa)
MS
Fibrosis
Módosítva: Negro F. J.Hepatol 2006;45;514-519.
IR
Diabetes
Adatok az inzulinrezisztenciához társuló HCV
fertőzéssel kapcsolatban
A PPAR-alfa (peroxysoma proliferator activated receptors)
receptorok száma arányos a máj steatosis mértékével; nem
korrelál viszont a májgyulladás, virusmennyiség és host
faktorok számával;
Súlyos steatosis és IR viralis hepatitisben is megfigyelhető; a
HCV3 genotypus önmagában hajlamosit steatosisra, mértéke
enyhe v. középsúlyos, arányos a vírusmennyiséggel; ha IR
társul, kifejezetten súlyos a steatosis. Eredményes kezelés
esetén a steatosis csökken.
Az IFN/RBV kezelés válaszkészségének főbb kedvező
viralis és host (gazdai) tényezői HCV infectioban
Viralis tényezők
Alacsony vírusszám
HBV/HIV coinfectio hiánya
Non-1 genotypus
Host tényezők Rövid fertőzöttségi periódus,
fiatal életkor
Női nem
IL-28B polimorfizmus (rassz)
Alacsony testsúly, inzulinrezisztencia hiánya
Fibrosis, cirrhosis, steatosis hiánya
Teljes dosisú tartós kezelés
Alk./egyéb májbaj hiánya
Alacsony szöveti vastartalom
A chronicus gyulladás következményei
HCV fertőzésben- válaszra váró kérdések
Perzisztáló HCV infectioban a pro-inflammatorikus cytokinek (TNF-alfa) folyamatos túlprodukciója- biológiai therapia felmerül-e?-(költségek, mellékhatások, eredményesség stb.)1
Inzulin rezisztencia megjelenése nagyon gyakori, melynek hátterében a HCV okozta gyulladás és az inzulin hatás sejten belüli jelátviteli útvonalainak egyezősége áll- mi a teendő nem elhízottaknál és (még) nem cukorbetegeknél? Előnyös-e a csak metabolikus eredetű IR és hogyan igazolható HCV infectio mellett?2
Megnövekedett kockázat diabetesre- lehetséges-e prevenció?
Új készítmények (telaprevir, boceprevir) hármas kombinációban az antivirális kezelésben- befolyásolják-e az IR problémakörét?
1 Knobler H. et al. QJM 2005,98. 2 Serfaty L. et al. Liver Int. 2009. Mar. 29. Suppl.:13-25.
HCV és NASH- terápiás
próbálkozások az antivirális
kezelés eredményességének
javítására
UDCA alkalmazása IR-ban (+HCV)
Antiviralis hatása nincs, de a transaminase szinteket csökkenti,
némely közlésben a histologiai leletet is javította1;
Napi optimális dózis 600-900 mg2,3;
Nincs megfelelő evidencia a cirrhosis, hepatocellularis carcinoma
és a májbetegség okozta mortalitás csökkenésére1.
1 Chen W. et al. Cochrane Database Syst. Rewiew 2007.
2 Omata M. et al. Gut 2007 Dec.3 Sato S. et al. World J Gastroenterol. 2009. Jun.
Silymarin származékok IR-ban (+HCV)
Flavonoidok antioxidánsként történő alkalmazása májbetegségekben előnyös;
Silibinin iv. alkalmazása jól csökkentette a HCV RNS szintet korábban PEG-IFN/RBV non-responder betegekben1, enyhe gastrointestinalis mellékhatások jelentkeztek;
Silymarin (PEG-IFN/RBV) együttes adása mellett nem mutatkozott magasabb SVR arány, bár az oxidatív stressz markerek jobb ütemben csökkentek2;
Antivirális kezelésre tartósan nem reagálók körében jobb életminőség, kevesebb tünet3.
1 Ferenci P. et al. Gastroenterology 2008, Nov.2 Pár A. et al. Orvosi Hetilap 2009, Jan.3 Seeff LB. et al. Hepatology 2008, Feb.
Pentoxifylline és NASH (HCV)
Az alkalmazás alapja a gyulladással járó magas TNF-alfa szint csökkentése (gátlása)- HCV infectioban egyelőre nincsenek megfelelő klinikai adatok;
Általában kis betegszámú vizsgálatok;
Diéta és fizikai aktivitás mellett placeboval szemben kifejezett ALT, AST csökkenés 3 hónapos kezeléssel1;
12 hónapos kezelés mellett jelentős biokémiai2,3 és histologiai javulás2.
1 Lee YM et al. Hepatol Int. 2008 Jun.
2 Satapathy SK et al. J Gastroenterol Hepatol. 2007 May.3 Adams LA et al. Am J Gastroenterol. 2004 Dec.
Statinok és NASH (HCV)
Zömmel kis betegszámú, vagy nem klinikai tanulmányokból származó adatok,
leginkább az ellentmondásosság jellemző;
Csak NASH esetén simvastatinnal1, illetve atorvastatinnal2 nem meggyőző
eredmények, bár hyperlipidaemia3 esetén javulás;
HCV+NASH esetén PEG-IFN és RBV therapia mellett a fluvastatin
alkalmazása4,5 szinergista hatást mutatott;
HCV+NASH-hoz társuló hypertrigliceridaemia esetén statinok nem, de niacin
eredményesen csökkentette a vírustitert (antiviralis kezelés nélkül)6.
1 Nelson A. et al. J Clin Gastroenterol. 2009, Nov-Dec. 4 Sezaki H.et al. Intervirology 2009, 52 (1).2 Hyogo H. et al. Metabolism 2008, Dec. 5 Ikeda M. et al. Hepatology 2006, Jul.3 Kiyici et al. Can J Gastroenterol. 2003, Dec. 6 Forde KA. Et al. World J Gastroenterol. 2009, Oct.
COX-2 gátlók és HCV
18 beteg, PEG/IFN+RBV +/- rofecoxib (G1, 48 hét)1;
RFC csoportban kisebb mérvű thrombocytopenia, csökkenő IL-8 és IL-13 szint a korai reagálókban.
Esetleírásban HCV asszociált HCC-ben 3 hónapos COX-2 gátló kezelés jelentős regressiot eredményezett 80 éves nőbetegnél (arthritis)2.
1 George MM. Et al. Cytokine 2004(Sep).2 Song HJ et al. Korean J. Hepatol. 2006 (Sep).
HCV és T2DM:
különleges és terhelő
komorbiditás
Diabetes HCV fertőzésben
34 tanulmány metaanalízise -White és mtsai
J. Hepatology 2008, 49,(5) 831-844.
Mind a prospektív, mind a retrospektív
tanulmányokban 1,67-1,68x kockázat (OR) az
anti-HCV negatívokhoz képest;
1,8x OR a HBV fertőzöttekhez képest;
HCV/HIV coinfectioban 1,82x OR a csak HIV
fertőzöttekhez képest.
Diabetes HCV fertőzésben
Huang JF. és mtsai. Am.J. Gastroenterol. 2008, 103, (8) 1933-1940.
683 HCV fertőzött és 515 kontroll vizsgálata
Eredmények (HCV+): - normoglycaemia 27.7%;
- IGT 34,6%;
- T2DM 37,8%.
Rizikófaktorok: kor, családban diabetes, májfibrosis
Nem ismert diabetes esetén a rizikó 3,5x.
Diabetes HCV fertőzésben
Romero-Gomes M. és mtsai J. Hepatol. 2008,48, (5) 721-727.
1059 beteg, ebből IFG: 218, T2DM:107 beteg
-SVR arány (IFG/T2DM): 44%
-SVR arány (normoglycaemia): 58,8%
Follow-up: az SVR-t elérőkben kóros
vércukorértékek 11,4% vs. 24.3% P=0.00002
HCV prevalencia és rizikófaktorok
hospitalizált diabetes betegekben
Cadranel JF. és mtsai Eur.J. Gastroenterol. Hepatol. 2008,
20,(9) 829-836.
1561 beteg, 33 (2,11%) anti-HCV poz., mely magasabb a véradói
(0,08%), illetve egészséges kontrollokénál (0,2%);
Rizikófaktorok:
-1991 előtti transfusio (OR: 2,88);
- iv. droghasználat (OR: 21,37!!!);
- kezelés gasztroenterologián (OR:4,17!!!);
- több kórházi kezelés a diabetes felismerése óta (OR: 2,52)
Nosocomialis fertőzés lehetősége!
HCV és T2DM:
rizikófaktorok és szűrés
Veszélyeztetett csoport: májfunkciós eltéréssel
rendelkező, esetleges HCV infectio szempontjából
rizikócsoportnak tekinthető (transfusio, műtétek,
injekciós kúra, iv. drog, tetoválás stb.) cukorbetegek-
anti-HCV szűrés elvégzése javasolt;
Gyanújel: nehezen tipizálható, nem elhízottakban
jelentkező T2DM, különösen májfunkciós eltérésekkel
(ALT emelkedéssel).
Cukorbeteg diéta, életmód, fizikai
aktivitás HCV-ben
Testsúlycsökkentés, diéta és fizikai aktivitás javítja a betegség progresszióját és az antiviralis kezelés eredményességét1,2.
1Everhart JE. Et al. Gastroenterology 2009 (Aug).2 Hagymási K., Fehér J. Orvosi Hetilap 2008 (Nov).
Metformin és HCV
123 beteg, prospektív, multicentrikus, kettős vak
vizsgálat1;
PEG-IFN+RBV mellett placeboval szemben jobb
SVR arány az inzulin érzékenység javításával (53%
vs. 42%); kifejezettebb előny nőkben (58% vs. 29%);
nem volt feltétel a diabetes (Mo. off-label indikáció);
Mellékhatás:hasmenés.
1 Romero-Gomez M. et al. Hepatology 2009 (Dec).
Pioglitazone és HCV
97 beteg, G4, HOMA>2, PEG-IFN/RBV +/- napi
30 mg pioglitazone, 48 hét kezelés1;
RVR 27% vs. 6% (p=0.006); SVR 60% vs 39%;
(p=0.04) szignifikánsan nagyobb HOMA csökkenés
a PG csoportban;
Nem volt érdemi mellékhatás.
1Khattab M. et al. Liver Int. 2009 (Nov).
Alkohol fogyasztás, inzulin
rezisztencia és HCV
A mérsékelt alkohol fogyasztás csökkenti a cardiovascularis és a diabetes kockázatot az inzulin érzékenység javítása által1 - HCV infectioban nem ajánlható.
Nagymérvű (>50g/die) alkohol fogyasztás+ CHC: extrém módon felgyorsult fibrosis, magas cirrhosis arány, jelentősen megnövekedett mortalitás2;
Moderált alkohol fogyasztás: kisebb mérvű, de egyértelműen észlelhető fibrosis progresszió- nincs előnyös vagy biztonságosan alacsony, javasolható napi dózis3.
1 Ábel T., Fehér J. Orvosi Hetilap 2009 (Dec).2 Poynard T. et al. Lancet 1997;349.3 Monto A. et al. Hepatology 2004;39(3).
HCV és T2DM a klinikumban
Adverz események gyakoribbak (alacsonyabb SVR, gyorsabb
progressziójú fibrosis (cirrhosis), magasabb HCC incidencia1;
A kiindulási inzulin szint (HOMA) független prediktora a
kezelésnek2;
5 éves follow-up során 4-5x IR rizikó az egészséges populációhoz
képest3;
HCV eredetű IR esetén ritkább a steatohepatitis, mint
metabolicus syndromában4.
1 Pattullo V. et al. Liver Int. 2009 (Dec). 3 Park SK. et al. Intern Med J. 2009 (Aug).
2 Bortoletto G. et al. J Viral Hepat. 2009 (Oct). 4 Lonardo A. et al. Can J Gastroenterol. 2009 (Apr).
Egyes HCV betegek jellemző paraméterei
IR jelenlétében és hiányában
Nem Kor Súly BMI Vírusszám
( IU/ml)
Vérc.
(mmol/l)
Inz.
(uU/
ml)
HOMA 12.heti
ALT
(U/l)
T2DM EVR SVR
L.J. ffi 53 113 45 1.330.000 9,2 163,0 66,6 kóros igen pEV
R
nem
B.I. nő 56 53 22 1.530.000 3,4 92,0 13,9 norm. nem cEV
R
nem
S.Z. ffi 52 74 23 2.470.000 3,9 4,6 0,79 kóros nem pEV
R
nem
J.I. nő 40 50 20 2.910.000 4,2 6,7 1,25 norm. nem pEV
R
igen
L.L. ffi 51 64 24 289.000 4,9 7,0 1,88 norm. nem cEV
R
igen
EREDMÉNYEK (n=116)
Vizsgált paraméter SVR % Különbség OddsR/RiskR
Férfi/nő 33/46 n.s.1 1,74; 1,39
IR Igen/Nem 36/50 n.s. 1,73; 1,26
Steatosis2 Igen/Nem 25/72 P<0.01 7,7; 2,68
Kóros BMI Igen/Nem 40/40 n.s. 0,96; 1,02
Kóros derékkörf. Igen/Nem 39/42 n.s. 1,14; 1,07
Kóros HOMA Igen/Nem 32/68 P<0.01 4,55; 2,12
T2DM Igen/Nem 17/47 P<0.01 4,4; 2,76
Kóros ALT3 Igen/Nem 14/61 P<0.01 10,0; 2,26
1 nem szignifikáns; 2 n=93; 3 kóros ALT érték a 12. héten.
T2DM, HCV és HCC
Magasabb HCC incidencia kifejezett glycaemiás terhelés mellett,
különösen HCV és HBV infectiohoz társultan1;
Az antidiabeticus kezelés típusa direkt összefüggést mutat a
HCC incidenciával2;
Fokozott HCC frekvencia exogen inzulin és sulphanyl-urea
kezelés mellett3;
T2DM: önálló független HCC prediktor HCV-ben (76x rizikó-
diabetes nélkül 26x); egyéb faktorok: nem, kor, >30 BMI)- 5929
beteg, Taiwan.4
1 Rossi M. et al.: Ann Oncol. 2009 (Oct). 2 Donadon V. et al. World J Gastroenterol. 2009 (May).3 Kawaguchi T. et al.: Liver Int. 2009 (Dec). 4 Wang CS. Et al.: Cancer Epid. Biom. Prev. 2009 (Jul).
T2DM kezelése CHC-ben
Ajánlott
Cukorbeteg és egyéb diétás
megfontolások
Fizikai aktivitás
Testsúly csökkentés
Metformin
Inzulin érzékenyítők
(DPP-4 gátlók, GLP-1
analógok)
Kevésbé vagy nem ajánlott
Sulphanyl-urea
Inzulin
Analóg inzulin fokozott IGF-
1 receptor affinitással
Összefoglalás
Az IR és steatohepatitis gyakran társul HCV fertőzéshez,
részben viralis, részben metabolicus eredettel;
T2DM HCV-ben gyakori, egyértelműen rontja a prognózist
és fokozza a HCC incidenciát;
Sikeres antiviralis kezelés nagyobb eséllyel végezhető
megfelelően aktív életmód és diéta, egyes oralis
antidiabeticumok mellett;
A megfelelően megválasztott kezelési kombinációk egyben
carcinoma prevencióként is felfoghatók.
Köszönjük a figyelmet!
Positive predictive factors for sustained viral
response in HCV infected patients treated with
PEG-IFN/RBV
Viral factors Host factors
Genotype non-1 Short duration of infection/ Young age
Low viral load Female gender, IL-28B polym. (race)
Absence of HBV/HIV co-infection Low weight, absence of insulin resistance
and T2DM
Absence of liver fibrosis/cirrhosis/steatosis
Full-dose/full-time treatment
Absence of other liver diseases (alcoholic)
Low hepatic iron load
Recommended