Kim O. Gradel , Infektionsmedicinsk og Klinisk Epidemiologisk Afdeling, Aalborg Sygehus

Dansk Selskab for Farmakoepidemiologi, Årsmøde 2006, Odense 16/11-2006

Apoteksindløste antibiotika hos patienter med registreret

non-typhoid Salmonella, sammenlignet med

baggrundsbefolkningen

Kim O. Gradel, Infektionsmedicinsk og Klinisk Epidemiologisk Afdeling, Aalborg SygehusClaus Dethlefsen, Kardiovaskulært Forskningscenter, Aalborg SygehusHenrik Nielsen, Infektionsmedicinsk Afdeling, Aalborg Sygehus

Dansk Selskab for Farmakoepidemiologi, Årsmøde 2006, Odense 16/11-2006

Baggrund: Eksogene risikofaktorer

• Især undersøgt i case-control studier

• Diverse smittekilder, f.eks.:– Rejser– Grill– Æg og Salmonella Enteritidis

Dansk Selskab for Farmakoepidemiologi, Årsmøde 2006, Odense 16/11-2006

Baggrund: Endogene risikofaktorer

• Incidensen relateret til:– Alder– Køn

• Mavesårsmidler

• Antibiotika, især 0-4 uger forud for salmonellaepisoden

Dansk Selskab for Farmakoepidemiologi, Årsmøde 2006, Odense 16/11-2006

Case-control studier og antibiotika

Tid forud for

Salmonella

Antal

studier Bemærkninger

”Recent” 1 OR (95 % CI): 1,96 (0,86-4,37)

0-4 uger 13 Diverse ”settings” (udbrud/sporadiske infektioner, aldersrestriktioner, resistente/ sensitive isolater)

0-52 uger 1 Inkluderede kun +45-årige

OR (95 % CI), 0-4 uger før Salmonella hos +65-årige: 6,3 (1,1-34,8)

Dansk Selskab for Farmakoepidemiologi, Årsmøde 2006, Odense 16/11-2006

Hypoteser

1. Forbrug af antibiotika øger specifikt risikoen for at få diagnosticeret en non-typhoid salmonellainfektion

2. Non-typhoid salmonellapatienter har generelt et højere antibiotikaforbrug end baggrundsbefolkningen

3. Forbrug af antibiotika forårsager flere resistente non-typhoide Salmonella

Dansk Selskab for Farmakoepidemiologi, Årsmøde 2006, Odense 16/11-2006

Design: Studietype

• Registerstudie, populationsbaseret• Nordjyllands Amt (~500.000 indb.), 1994-2003• Cases: Alle med diagnosticeret non-typhoid

salmonellainfektion, som boede i amtet ≥1 år op til salmonellaepisoden

• Nested case-control studie• Matchet 1:10 på køn, alder og tidspunkt for

modtagelse af non-typhoid salmonellaprøve• 1882 cases + 18820 kontroller

Dansk Selskab for Farmakoepidemiologi, Årsmøde 2006, Odense 16/11-2006

Incidence density sampling

LOSSES TO FOLLOW-UP: INGEN I AKTUELLE STUDIE

Dansk Selskab for Farmakoepidemiologi, Årsmøde 2006, Odense 16/11-2006

Design: Registerkoblinger I

• Den Nordjyske Receptdatabase, 0-1 år forud for non-typhoid salmonellaepisode:– Antibiotika – Antimykotika– Glukokortikoider– Andre immunosuppresiva– Antidiabetika– Mavesårsmidler

Dansk Selskab for Farmakoepidemiologi, Årsmøde 2006, Odense 16/11-2006

Design: Registerkoblinger II

• Landspatient-registeret:– Indlæggelse eller ej, relateret til non-typhoid

salmonellaepisode– Charlson komorbiditet (0-5 år forud for non-

typhoid salmonellaepisode)– Crohns sygdom, colitis ulcerosa (forud for

non-typhoid salmonellaepisode)

Dansk Selskab for Farmakoepidemiologi, Årsmøde 2006, Odense 16/11-2006

Sygdomskategori PointsMyokardieinfarktHjerteinsufficiensPerifer vaskulær sygdomApoplexiDemensKronisk obstruktiv lungesygdom (KOL)BindevævssygdomUlcus (spiserør, mave, tolvfingertarmi)Mild leversygdomDiabetes (type 1 og 2), ukompliceret

1

HemiplegiDiabetes (type 1 og 2), med komplikationerTumor, solitærLeukæmiLymfom

2

Moderat/svær leversygdom 3Tumor, metastaserendeAIDS 6

Charlson komorbiditetsindeks

Dansk Selskab for Farmakoepidemiologi, Årsmøde 2006, Odense 16/11-2006

Resultater: Charlson komorbiditet

Points Cases Kontroller

0 1646 (87,5) 17259 (91,7)

1-2 189 (10,0) 1384 (7,4)

> 2 47 (2,5) 177 (0,9)

Total 1882 (100,0) 18820 (100,0)

Odds ratios (95 % konfidensintervaller):1-2 vs. 0 points: 1,43 (1,22-1,69)> 2 vs. 0 points: 2,78 (1,97-3,88)> 2 vs. 1-2 points: 1,94 (1,33-2,80)

Dansk Selskab for Farmakoepidemiologi, Årsmøde 2006, Odense 16/11-2006

Resultater: Andre mulige confoundere

Sygdom OR (95 % CI)

(cases vs. kontroller)

Crohns sygdom 1,5 (0,4-3,8)

Colitis ulcerosa 4,6 (2,7-7,8)

Glukokortikoider 1,6 (1,3-2,0)

Immunosuppresive 1,3 (0,5-3,0)

Antidiabetika 1,2 (0,8-1,7)

Mavesårsmidler 2,0 (1,7-2,3)

Dansk Selskab for Farmakoepidemiologi, Årsmøde 2006, Odense 16/11-2006

Resultater: Antibiotika I0

.005

.01

.015

.02

0 100 200 300 400 0 100 200 300 400

Kontroller Cases

De

nsity

time_anti_sen_invGraphs by case

Seneste antibiotikaindløsning for personer med 1 recept, ugevis opdeling

Dansk Selskab for Farmakoepidemiologi, Årsmøde 2006, Odense 16/11-2006

Resultater: Antibiotika II

Seneste antibiotikaindløsning for personer med 1 recept, ugevis opdeling

0.0

50

.05

0 100 200 300 400 0 100 200 300 400

Kontroller, bred Kontroller, smal

Cases, bred Cases, smal

De

nsity

time_anti_sen_invGraphs by case and antib1_sen_spek

Dansk Selskab for Farmakoepidemiologi, Årsmøde 2006, Odense 16/11-2006

Resultater: Antibiotika III

Patientgruppe Indløst Ikke indløst

Cases

782 (41,6)

1100 (58,5)

Kontroller 5272 (28,0) 13548 (72,0)

OR (95 % CI) = 1,83 (1,66-2,02)

Dansk Selskab for Farmakoepidemiologi, Årsmøde 2006, Odense 16/11-2006

Resultater: Antibiotika IV

Seneste antibiotikaindløsning:

Tekst OR (95 % CI)

Kun antibiotika 1,48 (1,33-1,64)

Antibiotika, justeret for komorbiditet, colitis ulcerosa, glukokortikoider, mavesårsmidler

1,39 (1,25-1,54)

Uge 52 (sidste uge før salmonellaprøve) udelukket

Dansk Selskab for Farmakoepidemiologi, Årsmøde 2006, Odense 16/11-2006

Resultater: Antibiotika V

Justerede analyser, stratificerede

Strata Odds ratio (95 % CI)Indlagte 1,55 (1,27-1,88)

Ikke indlagte 1,33 (1,18-1,51)

Bredspektrede antibiotika 1,22 (1,05-1,41)

Smalspektrede antibiotika 1,35 (1,20-1,52)

0-15 år 1,55 (1,19-2,03)

16-64 år 1,33 (1,18-1,51)

> 64 år 1,48 (1,14-1,93)

Uge 52 (sidste uge før salmonellaprøve) udelukket

Dansk Selskab for Farmakoepidemiologi, Årsmøde 2006, Odense 16/11-2006

Resultater: Antibiotika VI

Uge 52 (sidste uge før salmonellaprøve) udelukket

0.2

.4.6

.81

antib

_ca

se_k

ont

rol

0 10 20 30 40 50uge

bandwidth = .8

Mean adjusted smoothLowess smoother

OR (95 % CI):1,18 (1,05-1,33)

OR (95 % CI):1,53 (1,32-1,78)

Dansk Selskab for Farmakoepidemiologi, Årsmøde 2006, Odense 16/11-2006

Resultater: Antibiotika & resistens I

• Fra og med 1998 er der lavet resistens på samtlige bakterier

• Resistens er lavet for 990/1882 (52,6 %) non-typhoide Salmonella, omfattende flg. antibiotika:– Mecillinam, ampicillin, cefotaxim, tetracycliner,

kloramfenikol, streptomycin, gentamicin, sulfonamider/TMP, quinoloner

Dansk Selskab for Farmakoepidemiologi, Årsmøde 2006, Odense 16/11-2006

Resultater: Antibiotika & resistens II

Resistensmønster Antal (%)

Fuldt følsomme 690 (69,7)

Monoresistente 137 (13,8)

Multiresistente, ikke ACSSuT 109 (11,0)

Multiresistente, ACSSuT (”DT104”) 54 (5,5)

Dansk Selskab for Farmakoepidemiologi, Årsmøde 2006, Odense 16/11-2006

Resultater: Antibiotika & resistens III

• Ingen signifikante forskelle i odds ratios når forudgående antibiotika (ja/nej) sammenlignedes mellem sensitive og resistente Salmonella, hvor sidstnævnte var opdelt på flg.:– Alle antibiotikatyper – Ampicillin– Tetracycliner– Streptomycin– Sulfonamider/TMP– Quinoloner

Dansk Selskab for Farmakoepidemiologi, Årsmøde 2006, Odense 16/11-2006

Resultater: Antibiotika & resistens IV

• 2 x 2 tabeller, alle non-signifikante:– Penicilliner (alle) fra apotek vs.

resistente/sensitive overfor ampicillin– Penicilliner (smalspektrede) fra apotek vs.

resistente/sensitive overfor ampicillin– Penicilliner (bredspektrede) fra apotek vs.

resistente/sensitive overfor ampicillin– Sulfonamider/TMP fra apotek vs.

resistente/sensitive overfor sulfonamider– Quinoloner fra apotek vs.

resistente/sensitive overfor quinoloner

Dansk Selskab for Farmakoepidemiologi, Årsmøde 2006, Odense 16/11-2006

Studiets styrker

• Stor statistisk styrke

• Nested case-control design ~ kohortedesign

• ~ Populationsbaseret

• Antibiotikaforbrug for 1 år, og ikke blot 0-4 uger, forud for non-typhoid salmonellaepisode

Dansk Selskab for Farmakoepidemiologi, Årsmøde 2006, Odense 16/11-2006

Studiets svagheder

• Eksogene faktorer justeres ikke, f.eks.:

– Udbrud vs. sporadiske infektioner

– Rejseaktivitet

• Omvendt årsagsregistrering i ugerne op til salmonellaepisoden?

• Ikke alle antibiotika (eller mavesårsmidler) er tilskudsberettigede

• Antibiotika (og anden medicin) fra hospitaler ikke registreret

Dansk Selskab for Farmakoepidemiologi, Årsmøde 2006, Odense 16/11-2006

Konklusioner

• To fortolkningsmuligheder for antibiotika som prædiktor for salmonellainfektioner:

1. Øger specifikt risikoen for at pådrage sig en salmonellainfektion.

OG/ELLER:

2. Repræsenterer svagere patienter, som går oftere og hurtigere til lægen og indlægges hyppigere, hvorved chancen for også at diagnosticere non-typhoid Salmonella øges (overvågningsbias).

• Desuden:– Ingen sammenhæng mellem antibiotikaforbrug og -resistens hos

non-typhoide Salmonella

Dansk Selskab for Farmakoepidemiologi, Årsmøde 2006, Odense 16/11-2006

Tak for opmærksomheden!