Kristian Winge Overlæge, PhD Neurologisk afdeling ... til upload.pdf · bekymrer ham –Han kan...

Parkinsons sygdom

Kristian Winge

Overlæge, PhD

Neurologisk afdeling

Bispebjerg hospital

Parkinson’s syge

• Diagnose ud fra symptomerne

– Manglende kontrol af bevægelser

– Bradykinesi, rigiditet, tremor, postural instabilitet

– Asymmetrisk debut, god effekt af medicin– Gelb 99.

Sawle, 97

Patologisk diagnose

Lewy body 1912

1960, Ehringer og

Hornykiewitcz fandt

svært nedsat mængde

dopamin i striatum

Tab af nerveceller i

substantia nigra

Lewy bodies

Ubalance i det

dopaminerge system

medfører

bevægeforstyrrelser

• For få bevægelser Akinesi

– For lidt dopamin

• For mange bevægelser: Hyperkinesi

– For meget dopamin

– For lidt acetylcholin

Deskriptiv Epidemiologi af Parkinson’s Sygdom

• Incidens

– 5-24/105 ―worldwide‖ (USA: 20.5/105)

– Incidens af PD stiger med stigende alder

• Prevalens

– 57-371/105 ―worldwide‖

(DK: ca. 100/105, Færøerne: ca. 200/105,

Grønland: ca 190/105, USA/Canada: 300/105)

– 10%-25% af cases er udiagnosticerede eller

fejldiagnosticerede!

Epidemiologi, fortsat

• Debut

Debuterer oftest i 50-70 års alderen

Mean-alder: 62.4 år;

sjælden før 30 år;

4-10% af tilfælde før 40 år

Mænd hyppigere angrebet end kvinder

M/K: 1,1/1,0 (2,1/1)

Mean age at onset: 60.7 years (35-84; SD 10.3)

Mean age at treatment: 63.7 years (SD 10.6)

Mean age for PD patients: 70.8 years (49-89; SD:8.7)

Parkinson’s sygdom:

Risiko Faktorer

• Absolut: Høj alder

• Høj risiko (x100): MZ co-tvilling med tidlig debut af PD

• Øget risiko (x10-20): Positiv familie historie

• Let øget risiko (?) : Herbicider, pesticider, tung metaller, bopæl i nærheden af svær industri, bolig på landet, brøndvand, gentagne hovedtraumer etc.

• Beskyttende: Rygning

Parkinsons sygdom

• Ætiologi – degeneration af dopaminerge neuroner i substantia nigra og nedsat dopaminindhold i striatum

– Langt hyppigst idiopatisk• Frie radikaler? Apoptose?

– Toxisk• Set ved syntetisk heroin indeholdende MPTP

– Multifaktoriel arv• Øget risiko ved familiemedlemmer med PD

Monogen arv

• Hyppigst ptt under 40 år, dominant (alfa-synnuclein-genet), recessiv arv (parkin-genet)

Thalamus

Sanse input11x105

bit/sek

Cortex16-40 bit/sek

Basale kerner

Basale ganglier åbner for at relevante sanseinput kommer gennem thalamus og op til cortex hvor ”planlagte forhold/bevægelser” kan sammenlignes med ”faktiske forhold”.

Lange ledningsbaner gennem medulla til perifer nerve til muskel

1

2 3

4

5

Striatum /

Putamen

D2 D1

Substantia

Nigra

- +

STN

GPeGPi

SNr

-

--

+

++

-

-

GABA Glutamat GABA og Substans P Dopamin GABA og Enkefalin

Thalamus

Sanse input11x105

bit/sek

Cortex16-40 bit/sek

Basale kerner

Lange ledningsbaner gennem medulla til perifer nerve til muskel

Striatum /

Putamen

D2 D1

Substantia

Nigra

- +

STN

GPeGPi

SNr

--

--

+

+++

-

-

GABA Glutamat GABA og Substans P Dopamin GABA og Enkefalin

Parkinsonisme

LANGSOMHED

STIVHED

RYSTEN

LANGSOMHED

STIVHED

RYSTEN

POSTURAL INSTABILITET

Parkinsons sygdom

Bradykinesi

Obligat fund

Undersøgelse af stivhed

og rysten

Stivhed ses hos alle

Rysten ses hos ca. 75%

Undersøgelse af balance

Andre primære symptomer

Påvirket skrift mikrografi Nedsat eller manglende mimik, hypomimiNedsat eller manglende armsvingIgangsætningsbesvær ved gang

propulsionLav stemme hypofoni

Non-Motoriske Symptomer

Autonom dysfunktion

• Cirkulatoriske

• Orthostatisk hypotension, prævalens

omkring 50%

• Gastro-intestinalt:

• Dysfagi

• Forsinket ventrikeltømning

• Obstipation

• Prævalens: >50%

Non-motoriske symptomer

• Kognitive

– Depression, mere end 40%

– Demens, mere end 30, måske op til 80%

– Hallucinationer

– Psykose

– Angst

Diagnose (British Brain Bank)

• Langsomhed

• Og mindst et af følgende symptomer:

– Stivhed

– Rysten

– Postural instabilitet (balancebevær)

• Udelukke andre sygdomme

• Udvikling i sygdommen kan støtte

diagnosen

Parkinsons sygdom

Støttende kriterier

• Sygdomsudviklingen giver information der

kan støtte diagnosen

– Ensidig debut

– Rysten i hvile

– Langsom udvikling

– Vedvarende asymmetriske symptomer

– Godt medicin respons

123I-FP-CIT SPECT DatScan

Præsynaptisk

Dopamin

transporter

123I-FP-CIT

COCAINE

Terminale del af

dopaminergt axon

Dopamin

frigives

123I-FP-CIT

―DAT-skan‖

Radioaktivt mærket

cocain-derivat med

høj affinitet for de

præ-synaptiske

mono-aminerge

re-uptake sites.Præ-synaptisk

DopaminTransporter

DAT-receptor

Diagnostiske hjælpemidler

SPECT [123I]FP-CIT • Single Photon Emission

Computed Tomography

• Prism XP 3000 3-hovedet SPECT kamera, LEUHR fan beam collimatorer, 360° orbit

• 185 MBq [123I]FP-CIT

• Efter 3 timer

• Scan (emissions- og 153Gd transmissions scan) – 30 min.

• Iterativ rekonstruktion,

non-uniform attenuations

korrektion, scatter korrektion

Reduced uptakeNormal

Pre-synaptic receptor-ligand I-123-FP-CIT

DAT SPECT har en

Specificitet på 88%

Sensitivitet på 97%

Diagnostiske hjælpemidler

Differentialdiagnoser

• Andre sygdomme der medfører degeneration af dopaminerge neuroner

• Parkinsonisme plus/atypisk parkinson– MSA (Multiple System Atrophy)

– PSP (Progressive Supranuclear Palsy)

– Lewy body demens

• Centralt symptom– demens

• Kerne symptomer– Fluktuerende kognition

– Tilbagevendende visuelle hallucinationer

– Parkinsonisme

• Støttende– REM søvn forstyrrelser

– Svær neuroleptika sensitivitet

– Lav dopamin transporter binding i basale ganglier ved SPECT eller PET

• Tidsmæssigt forløb: Inden for et år med parkinsonisme

• Flydende overgang til Parkinsons sygdom med demens

Lewy body demens

Parkinsons Sygdom og demens

• Meget forskellige prævalensrater, men

nok hyppigt forekommende: 30-80 %

– follow-up 8-10 år, 70 % udviklede svære

kognitive problemer, halvdelen demente

• Portin 1986, Adv Neurol

– Prospektivt studie 8 år, kumulativ

prævalens 78 %

• Aarsland 2003 Arch Neurol

• Definition – hvornår er man dement?

– Efter mindst et års sygdom

– Ofte efter 10 år

– Efter en diagnose PD

Lewy body disease

Parkinsonisme - og demens?• F. Lewy beskriver Lewy bodies i 1912

• Senere har man fundet at det er aggregat af bl.a. α- synuclein og ubiquitin

• Patologisk taler man om Lewy body disease

• Cortikal Lewy body patologi er vist at korrelere med kognitive forstyrrelser hos PS med demens

» Emre 2007

– Parkinsons sygdom

– Parkinsons sygdom med demens

– Lewy body demens

img.medscape.com

Lewy body disease

α-synucleinopati

Baseline 4 years 8 years

Demented 51 (26%)

+43

(51,6%,

(95%CI: 44.4%-58.8%))

+28

(78.2%

(95%CI: 71.1%-84.0%))

ParkinsonpatientTest: Semantisk Fluency

Pentagon-tegning

MMSE

Gammel

Ung

Kognitivt kompliceret

forløb

Udbredt patologi

Motorisk kompliceret

forløb

Lokaliseret patologi

Artikel om exelon

Rivastigmine versus Placebo

Changes from Baseline on the ADAS-

cog–2.5

–2.0

–1.5

–1.0

–0.5

0

0.5

1.00 16 24

Ch

an

ge f

rom

baselin

e, A

DA

S-c

og

Week:*p = 0.002; **p < 0.001, ITT-RDO analysis

Rivastigmine (n = 329)

Placebo (n = 161)Improvement

Deterioration

Baseline

**

*

*P<.05; **P<.01 vs baseline; OC analysis;

*

0

5

10

15

20

25

30

35

MMSE

Imp

rovem

en

t

UPDRS

10

15

20

25

30

35

Imp

rove

me

nt

0

5

Baseline

Rivastigmine 3–12 mg/d

**

0

2

4

6

8

10

12

NPI Caregiver Distress

Imp

rovem

en

t

Rivastigmine in PDCognition, Motor Function, and

Caregiver Burden

Reading PJ, Luce AK, McKeith IG. Mov Disord. 2001(Nov);16(6):1171-1174

In conclusion, the presence of visual hallucinations may predict

more rapid decline in PDD. As a consequence, patients with

visual hallucinations appear to obtain greater treatment benefits

from rivastigmine relative to placebo. Patients with visual

hallucinations also had a greater burden of other

neuropsychiatric symptoms, which improved on rivastigmine

treatment. The presence of hallucinations appeared to predict

better overall tolerability and was associated with titration to

higher doses of rivastigmine. These observations may have

important implications for the clinical management of PDD.

Differentialdiagnoser

• Sygdomme der i udgangspunktet IKKE medfører degeneration af det dopaminerge system

• Infektiøs eller postinfektiøs

• Toxiner (eks Mangan, MPTP)

• Pharmakologisk påvirkning– neuroleptika, lithium

• Andre neurodegenerative sygdomme– Alzheimers og Picks sygdom, Creutzfeldt Jacobs sygdom

• Andre CNS sygdomme– Hydrocephalus

– Multiinfarkt syndrom

– Hjernetumor

• Metaboliske sygdomme– Calcium-metabolisme

• Arvelige sygdomme– Wilson, Huntingtons sygdom, Hallervorden Spatz

– Familiær essentiel tremor

– Dopa-responsiv dystoni

Diagnose af Parkinson's sygeUnited Kingdom PD Society Brain Bank Criteria

• Step 1

– Bradykinesi

– Mindst en af…• Rigiditet

• 4-6 Hz hviletremor

• Postural instabilitet– Ikke visuel

– Ikke vestibulær

– Ikke cerebellar

– Ikke sensorisk

Hughes et al. JNNP;55:181-184

Diagnose af Parkinson's sygeUnited Kingdom PD Society Brain Bank Criteria

• Step 2—ekslusioner

– Rykvis progression

– Hovedtraumer

– Encephalitis

– Behandling med

neuroleptica

– Familiær

– Remission

– Strikt unilateral

– Supranuclear gaze

palsy

– Cerebellar tegn

– Tidlige udtalte autunomesymptomer

– Tidlig udtalt demens

– Babinski

– Tumor/hydrocephalus

– Ingen respons på L-Dopa

– MPTP

Hughes et al. JNNP;55:181-184

Diagnose af Parkinson's sygeUnited Kingdom PD Society Brain Bank Criteria

• Step 3—støtttende features

– Ensidig debut

– Hvile tremor

– Progressiv sygdom

– Vedvarende asymmeti

– 70-100% response på levodopa

– Svære levodopa-inducerede dyskinesier

– > 5 år med levodopa-respons

– Samlet sygdomsvarighed > 10 år

Hughes et al. JNNP;55:181-184

Behandling af Parkinsons

sygdom

Strategi

• Opnå symptomfrihed

• Reducere funktionsbegrænsninger

• Reducere eller udsætte langtidskomplikationer til

sygdom og behandling

– motor fluktuationer

– dyskinesier

• Forsinke sygdomsudviklingen: ―neuroprotektion‖

Hvornår starte behandling?

• Sikker neuroprotektiv behandling ikke tilgængelig

• Timingen af behandlingsstart er en individuel opgave

– Funktionsbegrænsninger

– Livskvalitet

– Patientens behov

MAO-B hæmmere

• Rasagilin

• Selegilin

• Selegilin hæmmer degeneration af

neuroner i dyreeksperiment

• Hæmmer nedbrydningen af levodopaDopamin

Homovanilic

acid

MAO B

• Selegiline (eldepryl)

– Datatop (arch

neurology, 1989, N

Engl J Med 1993)

• Rasagiline (azilect)

– Tempo, presto (Arch

Neurol. 2005)

– Largo (Lancet. 2005)

– adagio

Effects of Tocopherol and Deprenyl on the Progression

of Disability in Early Parkinson's Disease

The Parkinson Study Group

Figure 2. Kaplan-Meier Estimate of the Cumulative Probability of

Reaching the End Point, According to Treatment with Deprenyl or

without Deprenyl and to the Presence (+) or Absence (-) of

Improvement in the One-Month Total UPDRS Score. The period of

analysis was the time from base line to the last evaluation during

treatment. The number of subjects evaluated in each group is shown

under each time point. See the Results section for hazard ratios and P

values.

N. Engl J Med, 1993, Volume 328:176-183

Azilect

• Den primære analyse omfattede

tre hierarkiske endemål baseret

på total-UPDRS scorer:

A) bedre hældning i uge 12-36

(-0,05; p=0,013, 95%CI -0,08,-0,01),

B) ændring fra baseline til uge 72

(-1,7 enheder; p=0,025, 95%CI -3,15,-0,21), og

C) ikke inferiør hældning (0,15 margin) i uge 48-72

(0,0; 90%CI -0,04,0,04).

Opstart af behandling

Dominerende Symptom Kliniske muligheder

Ingen funktionspåvirkn. Udsæt behandling?

Milde symptomer Selegilin, Rasagilin

Symptomer med Dopaminagonister, levodopafunktions-påvirkning

Agonister:

• Cabaser (cabergolin)

• Permax (pergolid)

• Sifrol (pramipexol)

• Requip (ropinirol)

• Neupro (rotigotin)

• Parlodel + Bromergon

(bromocriptin)

Behandling af Parkinson’s syge

Behandlingen sigter mod at stimulere

dopamin-receptorer i hjernen med enten

l-dopa (→ dopamin) eller dopaminreceptor-

agonister.

Levodopa:

• Madopar

• Sinemet

1 2 MAO-hæmmere:

• Eldepryl (selegilin)

• Azilect (Rasagilin)

3

COMT-hæmmere:• Entacapone

(Comtess/Stalevo) • Tolcapone (Tasmar)

4

Anti-parkinson medicin 1) MAO-B hæmmere2) Dopaminagonister

Syntetisk fremstillede stoffer, der stimulerer dopaminreceptorerne

3) Levo-dopa + dekarboxylasehæmmerLevo-dopa omdannes til rent dopamin når det når CNSDekarb-hæmmer sikrer mod perifer aktivering

4) COMT hæmmereForlænger levo-dopas virkningstid

5) Amantadin 6) Anticholinergica

Case 2

• En 65-årig mand kommer til lægen fordi

han har fået nogle symptomer der

bekymrer ham

– Han kan ikke længere følge med hustruen på

gåturene, er blevet lidt langsom

– Han er blevet lidt kluntet og har fået

problemer med at knappe knapper

Dopamin Agonister

• Titrer dosis til effekt

– Pramipexole (Sifrol)

• Eksempelvis: 0,7 mg*3 (1.5-4.5 mg/dag)

– Ropinirole (Requip)

• Eksempelvis 3mg*3 (3-24 mg/dag)

• Depot: 6 mg*1 (4-12 mg/dag)

• Akutte bivirkninger:

– Kvalme, svimmelhed, søvnighed (―Sleep

attacks?), konfusion, ødemer

Case 3

• 70-årig kvinde har haft Parkinsons sygdom

i 3 år

– Tremor dominant

– Haft god effekt af behandling med 10 mg

selegilin og pramipexol 0,7 mg *3

– Nu klager hun over dårligere effekt af

medicinen

Levo-Dopa

Madopar 62,5, 125, 250Madopar QuickMadopar Depot

Sinemet 50, 100, 200Sinemet Depot MiteSinemet Depot

• Start i lav dosis og øg langsomt

– Eksempelvis Madopar 62,5*3 stigende til 125*3

• Titrer dosis til effekt (~200-600 mg/dag)

• Bivirkninger: kvalme, svimmelhed,

søvnighed

COMT hæmmere

• Seneste gruppe af antiparkinson medicin:

entacapone (Comtess) (og tolcapone (Tasmar)

• Stalevo: Levo-dopa + COMT hæmmer

• Potenserer L-Dopa: Hæmmer nedbrydning ved at

hæmme catechol O-methyl transferase (COMT)

• Reducerer den nødvendige L-Dopa dosis for en

given klinisk effekt

Behandling af Parkinsons sygdom

• Dopamin receptor agonister: sifrol requip

– Første valg ved de fleste, stort set altid hos yngre

– Kan kombineres med levo-dopa

• Levo-dopa

– Potent, konverteres til dopamin i hjernen

– Kan medføre sen-komplikationer

– Første valg hos ældre > 75-80

Case 4

• En kvinde på 60 år med PS gennem 14 år har

fået udtalte svingninger til effekt af medicinen.

Hun har i hele forløbet haft god effekt af både

levodopa og dopamin agonister

• Ca. ½-1 time efter dosering af medicin får hun

svære hyperkinesier

• Inden næste dosering går hun i stå – i OFF

• Hun har ikke fået hallucinationer eller konfusion

Behandling

senkomplikationer

• Motor komplikationer

– Wearing off ( 2-4 timer efter levo-dopa)

– Fluktuationer

– On-off (Uforudsigeligt medicin respons)

– Dystoni

– Chorea, dyskinesi

Treatment af Parkinson's diseaselate stage complications

dyskinesia

BehandlingSenkomplikationer

• Hvorfor opstår senkomplikationer

– og hvor?

• Centralt (i hjernen)

– Sygdomsudvikling

• Tab af nerveceller

• Nedsat kapacitet for at optage

og opbevare dopamin

– Medicin effekt

• Dårligere effekt på receptorer

• Perifert: Forsinket tømning af mavesækken

Behandlinglate stage complications

• Kontinuert behandling

• Medicin

– Øge antallet men ikke nødvendigvistotal dosis af L-dopa

– Kontinuert agonist behandling

• Kirurgi

– Deep brain stimulation

Behandlinglate stage

• Medicin

– apo-morphine pumpe

– Duo-dopa

BehandlingKontinuert stimulation

• Medicinsk

– Apomorfinpumpe

– Duodopapumpe

• Kirurgisk

– Deep brain stimulation

– Transplantationsbehandling

Apomorfin

• Er en non-specifik dopamin-

receptoragnonist

• Virkningstid 90 min

• Gives subkutant

• Kan give en del perifere dopaminerge

bivirkninger (hypotension, kvalme,

opkastninger mv.

• Forbehandling med domperidon

(Motilium® ) i 3 døgn nødvendig.

Apomorfin

Duo-dopa pumpe

• Den nyeste behandlingsform

• veldokumenteret op til 7 år

• Håndtérbar på de fleste centre med en

• vis ekspertice

• Continuert infusion af l-dopa + decarb-

hæmmer direkte i duodenum

• Effektivt til fluktuernde PD

• Indtil videre på særtilladelse til

sygehusapoteker

Duodopa

Thalamus

Sanse input11x105

bit/sek

Cortex16-40 bit/sek

Basale kerner

Lange ledningsbaner gennem medulla til perifer nerve til muskel

Striatum /

Putamen

D2 D1

Substantia

Nigra

- +

STN

GPeGPi

SNr

--

--

+

+++

-

-

GABA Glutamat GABA og Substans P Dopamin GABA og Enkefalin

Regulere stimulation

Effekt af DBS

Gang og balance

Gang og balance

Parkinsonssyge

Behandling nødvendig

Neuroprotek-tive stoffer

???

Symptomatisk behandling

Kognitiv intakt?

Agonist eller MAO-B hæm

Kombinationsbeh

Pumpe

DBS

Kognitiv påvirket

Levo-dopa COMT

Rivastigmin?

Ingen behandling nødvendig

Konklusioner

• Komplikationer til Parkinsons syge ses

hyppigt i den ældre befolkning

• Risikoen for blandingspatologi stiger med

stigende alder

• Late stage behandlingen af motoriske

komplikationer er effektiv og sikker

• Acetylkolinesteraseinhibitorer er effektive

ved demens ved Parkinson