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La Malattia TromboembolicaVenosa
Dr. Angelo GhirarduzziResponsabile SSD Angiologia
Dpt di Medicina Interna e SpecialitaMedicheASMN
Reggio Emilia 09.12.09
Il Tromboembolismo VenosoIl Tromboembolismo Venoso
F A T T O R I D I R I S C H I OF A T T O R I D I R I S C H I O
TEV: una patologia multifattoriale
acquisiti
genetici
misti
transitori
TEV
Fattori di rischio
ANALISI DEI FATTORI DI RISCHIOOlmsted County Study
(Heit, Arch Int Med 2000)
0.6-1.40.9Varicose veins for age 75 years1-3.61.9Varicose veins for age 60 years
1.6-11.34.2Varicose veins for age 45 years1.3-7.43Neurological disease with extremity paresis1.8-10.64.3Superficial vein thrombosis1.6-19.65.6CVC or PM11.9-8.54.1Malignant neoplasm without chemotherapy
2.1-20.26.5Malignant neoplasm with chemotherapy
4.5-14.28Hospital or nursing home confinement4.1-39.712.7Trauma9.4-49.921.7Surgery95% ICOR
FATTORI DI RISCHIO DI MTV
BASSO GRADO40-60 anniSesso maschileArteriopatia perif.DiabeteBPCOCirrosiAntipsicoticiViaggi (>6 ore) Gruppo non 0
GRADO INTERMEDIO60-75 anniFamiliarità per TEVInsuff. VenosaMal. Infiamm. Cron. Intest. GravidanzaEstroprogestiniciAbortivitàObesitàTIAIRCInsuff. Resp. acutaMalattie AutoimmuniTrombofilie MinoriIperomocisteinemiaFumo (>15 sig/die)
ALTO GRADO≥75 anniPregresso TEVPregressa TV superf.Trombofilie MaggioriPuerperioChirurgia maggiore*Chirurgia ortopedica*Traumi*NeoplasieIMAScomp. Card. S. mieloproliferative Ictus ed EsitiImmobilizzazione*Recente ricovero (>10 gg\Ric.in terapia Intensivasepsi
A chi porre attenzione?
• Anziani• Allettati• Neoplasie e malattie croniche • Recente ospedalizzazione• Pregresse TVP-EP• Post-trauma/chirurgia• Giovani donne in terapia con estroprogestinici• Puerperio e Gravidanza• Trombofilie Maggiori Note
STORIA FAMILIARE E PERSONALE DI TEV E LIVELLO DEL RISCHIO = OR 3-4STORIA FAMILIARE E PERSONALE DI TEV E LIVELLO DEL RISCHIO = OR 3-4
STUDIO POPOLAZIONE TIPO TEV RISCHIOStoria familiare
Bonifacj et al. Ambulatoriali TEV OR 3.3 1997 (95% CI 1.8-5.9)
Quéré et al. Caso-controllo TVP prossimale OR 3.4Lancet 2002 (95% CI 1.8-6.7)
Storia personaleBonifacj et al. Ambulatoriali TEV OR 4.71997 (95% CI 2.4-8.9)
SIRIUS Caso-controllo TVP prossimale OR 15.6Arch Intern Med 2000 (95% CI 6.8-35.9)
Heit et al Caso-controllo TV superficiale OR 4.3Arch Intern Med 2000 (95% CI 1.8-10.6)
Arch. Int. Med. 1999; 159: 1886-90
IVC = OR 3-4
A. Ghirarduzzi Reggio Emilia 18.06.09
IVC =Diagnosi Clinica e Classificazione
A. Ghirarduzzi Reggio Emilia 18.06.09
Classificazione CEAP
A. Ghirarduzzi Reggio Emilia 18.06.09
•Febbraio 1994,
•Commissione Internazionale American Venous Forum
•Straub Foundation Hawaii
•Consensus Document (Presidenza Nicolaides)
•Scopo: classificazione obiettiva, esauriente
•Classi C con riproducibilità intra-osservatore 85% ed inter-osservatore 47%
Eklof B, et al. Revision of the CEAP classification for chronic venous disorders: consensus statement. J VascSurg 2004; 40: 1248-52.
Classificazione CEAP
A. Ghirarduzzi Reggio Emilia 18.06.09
•C = Severità Clinica
•E = Eziologia
•A = Anatomia
•P = Patofisiologia
Classificazione CEAPClasse C = Segni clinici = 7 Classi
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Terminologia
A. Ghirarduzzi Reggio Emilia 18.06.09
Teleangectasia
Confluenza di venuleintradermiche permanentedilatate di calibro < 1 mm.
Visibili ad almeno 2 metridi distanza in buonecondizioni di luce
Sinonimi = “spider veins”, “hyphen webs”, “thread veins”
Terminologia
A. Ghirarduzzi Reggio Emilia 18.06.09
Teleangectasia
Confluenza di venuleintradermiche permanentedilatate di calibro < 1 mm.
Visibili ad almeno 2 metridi distanza in buonecondizioni di luce
Sinonimi = “spider veins”, “hyphen webs”, “thread veins”
Terminologia
A. Ghirarduzzi Reggio Emilia 18.06.09
Vene reticolari
Vene intradermichebluastre permanentedilatate con diametro 1-3 mm.
Tortuose.
Sinonimi = “vene blu”, “varici intradermiche o sootodermiche”, “venulectasie”
Terminologia
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Vene Varicose
Vene sottocutanee con dilatazioni sacculari, con diametro > 3 mm in posizioneeretta.
Solitamente tortuose ma anchetubulari-rettilinee con reflusso. Possono essere tronculari, tributarie o non safeniche.
Valvole incompetenti e lesionidegenerative della paretevenosa
•• Vene sottocutanee dilatate > 3 mm di Vene sottocutanee dilatate > 3 mm di diametro in stazione erettadiametro in stazione eretta
Vene Varicose = C2
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Terminologia
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Corona Flebectasica
Teleangectasieintradermiche a ventaglionella regione laterale e mediale del piede.
Sinonimi; “flare o eruzionemalleolare o della caviglia”.
Terminologia
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Edema
Venoso = incrementopercepibile del volume liquido nel tessutocutaneo caratterizzatodalla comprimibilità(fovea)
Si manifesta di solitonella regione della cavigliama può estendersi al piede e gamba
Terminologia
A. Ghirarduzzi Reggio Emilia 18.06.09
Pigmentazione = C4
Colore brunastro della cute allacaviglia che può estendersi allagamba e al piede
Modificazione iniziale del trofismo cutaneo
Terminologia
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Pigmentazione = C4
Colore brunastro della cute allacaviglia che può estendersi allagamba e al piede
Modificazione iniziale del trofismo cutaneo
Terminologia
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Eczema
Eruzione eritematosa, vescicolare, essudativa o desquamativa della cute della gamba.
Spesso localizzato vicino a vene varicose. Può esseresecondario a sensibilizzazione a terapie locali
Sinonimo = dermatite da stasi
Terminologia
A. Ghirarduzzi Reggio Emilia 18.06.09
Lipodermatosclerosi
Indurimento cronico dellacute localizzato, talvoltaassociato a fibrosi e cicatrizzazione.
Segno di severità dellaflogosi cronica ad evoluzione fibrotica checoinvolge cute, sottucute e a volte la fascia e tendini.
Terminologia
A. Ghirarduzzi Reggio Emilia 18.06.09
Lipodermatosclerosi
Terminologia
A. Ghirarduzzi Reggio Emilia 18.06.09
Ipodermite
Forma acuta di lipodermatosclerosi.
Fragilità e diffuso arrossamento della cute.
Si differenzia da erisipela o cellulite per mancanza febbre e linfoadenite
Terminologia
A. Ghirarduzzi Reggio Emilia 18.06.09
Atrofia bianca
Area biancastra e atrofica, circoscritta, ovoidale circondatada chiazze di capillari dilatati e talvolta iperpigmentazione
E’ segno di malattia venosa severa
Non è un esito cicatriziale dipregresse ulcere
Terminologia
A. Ghirarduzzi Reggio Emilia 18.06.09
Ulcera = difetto a tuttospessore della cute, piùspesso localizzato allacaviglia, che non riesce a guarire spontaneamente
Score 1 = < 2 cm diametro
Score 2 = > 2 cm diametro
Terminologia
A. Ghirarduzzi Reggio Emilia 18.06.09
Ulcera = difetto a tuttospessore della cute, piùspesso localizzato allacaviglia, che non riesce a guarire spontaneamente
Score 1 = < 2 cm diametro
Score 2 = > 2 cm diametro
Symptoms and quality of life = S
• Aching• Heaviness• Feeling of swelling• Cramps• Itching• Tingling• Restless legs
A. Ghirarduzzi Reggio Emilia 18.06.09
Score of symptomsseverity wascorrelated with the CEAP clinical class after controlling forage, sex, BMI, comorbidities, duration of CVD (Kahn SR, J VascSurg 2004)
CEAP Classificazione Etiologica-Fisiopatologica-Anatomica =
• Ec = congenita• Ep = primitiva• Es = secondaria (post-trombotica)
• Pr = reflusso• Po = ostruzione• Pr + o = ostruzione + reflusso• Pn = dndd
• As = interessamento del sistema superficiale• Ad = interessamento del sistema profondo• Ap = coinvolgimento delle vene perforanti• An = dndd
A. Ghirarduzzi Reggio Emilia 18.06.09
CEAP Avanzato = precisazione topograficaVENE SUPERFICIALI
- 1) Telengiectasie/reticoli venosi- 2) VGS sopra al ginocchio- 3) VGS sotto al ginocchio- 4) VPS- 5) Vene extra-safeniche
VENE PROFONDE- 6) VCI- 7) Vena Iliaca Comune- 8) Vena Iliaca Interna- 9) Vena Iliaca Esterna- 10) Vene pelviche- 11) VFC- 12) VFP- 13) VFS- 14) VP- 15) VENE CRURALI = VV. TIBIALI ANT. , VV. TIBIALI POST. , VV. PERONIERE- 16) VENE MUSCOLARI = VV. GEMELLARI, VENE SOLEALI
VENE PERFORANTI- 17) di coscia- 18) di polpaccio
A. Ghirarduzzi Reggio Emilia 18.06.09
Il Tromboembolismo VenosoIl Tromboembolismo Venoso
La S. Post Flebitica: aspetti clinicipeculiari della IVC secondaria a TEVLa S. Post Flebitica: aspetti clinici
peculiari della IVC secondaria a TEV
La S. Post-Tromboflebitica: definizione
• Sindrome cronica che complica il decorso dellaTVP e che si caratterizza per un insieme disintomi e segni clinici che possono variare dapaziente a paziente
A. Ghirarduzzi Reggio Emilia 18.06.09
Kahn SR, et al. Effect of post-thrombotic syndrome in health-related quality of life after deep venous thrombosis. Arch Intern Med 2002; 162: 1144-8.
Time (years)Time (years)00
1010
2020
3030
4040
5050
00 11 22 33 44 55 66 77 88
Severe PTSSevere PTS
All PTSAll PTS
%%
Cumulative incidence of Post-thrombotic Syndrome (Prandoni et
al, Ann Intern Med 1996)
A. Ghirarduzzi Reggio Emilia 18.06.09
PTS 33% 39% 43% 47%PTS severe 4.6% 7.3% 7.6% 7.6%
La S. Post-Tromboflebitica: incidenza
A. Ghirarduzzi Reggio Emilia 18.06.09
Score di VillaltaVillalta S, et al. Assessment of validity and reproducibility of a clinical scale for
the post-thrombotic syndrome. Haemostasis 1994; 24-158a
A. Ghirarduzzi Reggio Emilia 18.06.09
0 (assente)1 (lieve)2 (moderato)3 (grave)
PUNTEGGIO PER OGNI SINGOLO RILIEVO0-4 = no PTS5-14 = PTS lieve/moderata> 15 = PTS severa
EdemaIndurimento cutaneoIperpigmentazioneEctasie venoseRossoreDolore alla pressione
6 SEGNI
DoloreCrampiPesantezzaPruritoFormicolii
5 SINTOMI
Absent Score < 4 Mild-to-moderate Score 5-14 in two
consecutive visitsSevere Skin ulceration or
score > 15 in twoconsecutive visits
Villalta et al, Haemostasis 1994Kahn et al, Arch Intern Med 2002
PTS definition
A. Ghirarduzzi Reggio Emilia 18.06.09
Score di GinsbergGinsberg JS, et al. Post-thrombotic syndrome after hip or knee
arthroplasty: a cross-sectional study. Arch Intern Med 2000; 160: 669-72
A. Ghirarduzzi Reggio Emilia 18.06.09
• DOLORE e GONFIORE DELL’ARTO DELLA DURATA > 1 MESE
•INSORGENZA > 6 MESI DOPO TVP
+INCOMPETENZA VALVOLARE DOCUMENTATA CON PLETISMOGRAFIA o DOPPLER
Richiede la presenza di entrambi i criteri. I sintomi devono peggiorare al termine della giornata o in stazione eretta prolungata e migliorare dopo ilriposo notturno e con l’elevazione dell’arto.
La S. Post-Tromboflebitica: sintomi
A. Ghirarduzzi Reggio Emilia 18.06.09
Prandoni P, et al. The long-term clinical course of acute deep venous thrombosis. Ann Intern Med 1996; 125: 1-7.
Prandoni P, et al. Below-knee elastic compression stockings to prevent the post-thrombotic syndrome. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med 2004; 141: 249-56.
Kahn SR, et al. Relationship between deep venous thrombosis and the post-thrombotic syndrome. Arch Intern Med 2004; 164: 17-26.
Dolore
Senso di peso
Edema
Crampi
Prurito
Parestesie
Continui
Intermittenti
Aggravati da stazione eretta
Aggravati da esercizio fisico
Si riducono con riposo e posizioneantideclive
La S. Post-Tromboflebitica: Fattoridi Rischio
A. Ghirarduzzi Reggio Emilia 18.06.09
• Età = dati contraddittori su eventuale relazione. Non esiste un gold standard diagnostico laboratoristico-strumentale
• Sesso maschile ?
• Peso corporeo: in studi prospettici BMI è associato a SPF. BMI > 28 = rischio di SPF 3-5 volte. Il ruolo della riduzione del peso corporeo nellaprevenzione-evoluzione PTS potrebbe essere rilevante
Van Dongen CJ, et al. Relation between quality of anticoagulant treatment and the development of the postthrmbotic syndrome. J Thromb Haeost 2005; 3: 939-42.
Stain M, et al. The post-thrombotic syndrome: risk factors and impact on the course of thrombotic disease. J Thromb Haemost 2005; 3: 2671-6.
Ageno W, et al. Body Mass index is associated with the development of the post-thrombotic syndrome. ThrombHaemost 2003; 89: 305-9.
Kahn SR, et al. Predictors of the post-thrombotic syndrome during long-term treatment of proximal deep vein thrombosis. J Thromb Haemost 2005; 3: 718-23
La S. Post-Tromboflebitica e Fattori diRischio = caratteristiche della TVP iniziale
A. Ghirarduzzi Reggio Emilia 18.06.09
• Rischio di SPF non correlato a natura idiopatica o secondariadella TVP
• Sede ed estensione ?
• Persistenza e gravità dei sintomi ad un mese dalla diagnosi
Van Dongen CJ, et al. Relation between quality of anticoagulant treatment and the development of the postthrombotic syndrome. J Thromb Haemost 2005; 3: 2671-6.
Stain M, The post-thrombotic syndrome: risk factors and impact on the course of thrombotic disease. J ThrombHaemost 2005; 3: 2671-6.
Philbrick JT, Calf deep venous thrombosis. A wolf in sheep’s clothing ? Arch Intern Med 1988; 148:2131-8.
Schulman S, Long-term sequelae of calf vein thrombosis treated with heparin or low-dose streptokinase. Acta Med Scand 1986; 219: 349-57
Kahn SR, Persistent venous symptoms and signs 1 month after a first diagnosis of DVT predict development of the post-thrombotic syndrome (PTS) during 2 years follow-up. J Thromb Haemost 2007; 5 (suppl. 2): )-T-059
La S. Post-Tromboflebitica e Fattori diRischio = caratteristiche della TVP iniziale
A. Ghirarduzzi Reggio Emilia 18.06.09
• TVP non trattata (asintomatica) = RR 1.58 (95% CI : 1.24-2.02)
• Recidiva omolaterale = incremento del rischio di SPF di 10 volte
• Persistenza Residuo Trombotico = studi non definitivi
• Persistenti Valori elevati di D-dimero = rischio moderato OR 1.9 (95% CI 1.0-3.9)
Wille-Jorgensen P, Asymptomatic postoperative deep vein thrombosis and the development of postthrombotic syndrome. A systematic review and meta-analysis. Thromb Haemost 2005; 93: 236-41
Prandoni P, Vein abnormalities and the post-thrombotic syndrome. J Thromb Haemost 2005; 3: 401-2.
Elastic Stockings and PTS Prevention
4720PTS, %23.511.5Severe PTS, %9090NP. Prandoni et al.
2004, Ann Intern Med
3.324
96stockings
1049
98no stockings
Severe PTS, %PTS, %
ND. Brandjes et al. 1997 Lancet
A. Ghirarduzzi Reggio Emilia 18.06.09
La S. Post-Tromboflebitica e Fattori di Rischio = Trombofilie
A. Ghirarduzzi Reggio Emilia 18.06.09
• Le Trombofilie congenite aumentano il rischio di recidiva di TVP
•Studio Van Dongen = non associazione fra trombofilie e rischio SPF
•I dati disponbili non supportano l’ipotesi che uno stato trombofilico incrementi il rischio di SPF
Palareti G, et al. ePredicting the risk of recurrence of venous thromboembolism. Curr Opin Hematol 2004; 11: 192
Van Dongen CJ, et al. Relation between quality of anticoagulant treatment and the development of the postthrombotic syndrome. J Thromb Haemost 2005; 3: 2671-6. .
Synopsis of contemporary prospective studies. Predictors of PTS:
A. Ghirarduzzi Reggio Emilia 18.06.09
+/--Older age
0.5ECS (protective)
+/--Poor quality of initial (1st 3 months) anticoagulation
4Persistent symptoms/signs at 1 month
2More proximal (anatomically extensive) DVT
2High BMI
2-6Recurrent Ipsilateral DVT
Magnitude of Risk Elevation
Predictor
Not predictors: sex, thrombophilia, type of DVT, duration of A/C
Prandoni 1996 & 2004, Kahn 2004 & 2007, van Dongen 2005, Stain 2005, Schulman 2006
Kahn SR, Shrier I, Ducruet T, et al
A. Ghirarduzzi Reggio Emilia 18.06.09
Incidence and predictors of the post-thromboticsyndrome after acute deep-venous thrombosis; A
prospective multicenter cohort study
Ann Intern Med 2008
Independent predictors of PTS
A. Ghirarduzzi Reggio Emilia 18.06.09
--0.008
--1.2, 2.8
11.8
NoYes
Previous ipsilateralDVT
--0.840.52
0.002
--0.6, 1.60.7, 1.81.3, 2.9
11.01.22.0
DistalPopliteal
Superficial FemCommon fem/iliac
Highest extent of DVT
--0.290.001
--0.8, 1.91.3, 3.2
11.3
< 2525-30> 30
BMI (Kg/m2)
0.0041.01, 1.031.02Continuous, per yrAge
p95%CIHRCategoriesVariable
All patients
IVC e S. Post-Tromboflebitica: diagnosi
A. Ghirarduzzi Reggio Emilia 18.06.09
• Non esiste un gold standard diagnostico laboratoristico-strumentale
• Allo studio ECODOPPLER si ricerca una
- incompetenza valvolare
ma…
… la maggior parte dei pazienti con incompetenza valvolare non hanno SPT significativa.
• SCALE (TRE, NESSUNA VALIDATA e CON CONCORDANZA SCARSA)
Kahn SR, et al. Comparison of performance of two clinical scales to diagnose the post-thrombotic syndrome: correlation with patient-reported disease burden and valvular reflux. J Thromb Haemost 2006; 4: 907-8.
Diagnosi: rilevamento di reflusso ed ostruzione
A. Ghirarduzzi Reggio Emilia 18.06.09
• Studio ECODOPPLER
- Stazione eretta per vene femorali e VGS
- Posizione seduta per vena poplitea e vene distali
- DURATA REFLUSSO
- DIAMETRO PERFORANTI
- DIAMETRO VENE SAFENE
- DIAMETRO e CONTINENZA PRINCIPALI TRIBUTARIE SAFENICHE
Labropulos N, et al. Primary superficial vein reflux with competent saphenous trunk. Eur J Vasc Endovasc Surg1999; 18: 201-6
Reflusso in Safena
• Safena normale = reflusso < 0.5 s• Safena dilatata ma continente =
reflusso 0.5-1.0 s• Safena svalvolata = reflusso > 1.0 s
A. Ghirarduzzi Reggio Emilia 18.06.09
l l
Giunzione safeno-femorale
Crosse competente Crosse incompetente
Valsalva
A. Ghirarduzzi Reggio Emilia 18.06.09
Reflux in perforator veins
• Isolated reflux in the perforatorveins or segmental deep reflux (single valve) are generally asymtomatic
• Reflux in perforator veins that are smaller than 4 mm in diameter is notconsidered to be clinically significant
A. Ghirarduzzi Reggio Emilia 18.06.09
FREQUENZA DI TVP, IN ASSENZA DI PROFILASSI, IN PAZIENTI CHIRURGICI E IN CASO DI TRAUMI
FREQUENZA DI TVP, IN ASSENZA DI PROFILASSI, IN PAZIENTI CHIRURGICI E IN CASO DI TRAUMI
Frequenza TVP* in %
Chirurgia ginecologica 16 1
Chirurgia generale 25 1
Chirurgia urologica 41 2
Chirurgia ortopedica maggiore 48-64 1
Traumi 58 3
*Dati ottenuti con venografia e fibrinogeno marcato1. Geerts et al. Chest 2001; 119: 132S
2. Collins et al. N Engl J Med 1988; 318: 11623. Geerts et al. N Engl J Med 1994; 331: 1601
Livelli di rischio trombotico in chirurgia (%)
0.2-54-1010-2040-80Molto alto(cancro)
0.4-1.02-44-820-40Alto
0.1-0.41-22-410-20Moderato
0.0020.20.42Basso
EPfatale
EPclinica
TVPProssimale
TVPDistale
6° ACCP Consensus Conference, Geerts et al. Chest 2001
Ris
k of
VTE
Surgery Discharge
Time
?
Risk of VTE over Time
Il rischio di TVP non si esaurisce nell’immediato post-operatorio
• 57 Pazienti dopo chirurgia maggiore (età media 67.7 ± 12.7)
• Profilassi antitrombotica sospesa alla dimissione
• Valutazioni basale e seriate con fibrinogeno marcato. Follow- up: 6 settimane dopo la dimissione
• 25 % dei pazienti sviluppano una TVP dopo la dimissione (conferma flebografica)
(Scurr JP et al BMJ 1988)
Short hospitalization, long lasting hypercoagulability (THR)
Dahl OE, Thromb Res,1995Dahl OE, Thromb Haemost,1997
0
5
10
15
20
25
30
0 1 6 14 20 35Days after surgery
TAT (ug/ml) D-dimer (ng/ml)
4000
2000
Stop prophylaxis
Frequency of Symptomatic VTE After THR
Colwell CW et al. J Bone Joint Surg Am 1999;81(7):932–40.
Number of patients 1,516
In-hospital VTE 4 (0.3%)
Out-of-hospital VTE(no prophylaxis); 3 months 51 (3.4%)
Incidenza di TVP dopo chirurgia(senza profilassi)
o Ch a rapida dimissione bassa ma non trascurabile
o Ch artroscopica 12-24%o Ch generale 25%o Ch per neoplasia 50%o Ch ortopedica 50-70%
Classificazionedel rischio di TEVClassificazionedel rischio di TEVPazienti chirurgici senzaprofilassi
Geerts WH et al. Chest 2001; 119: 132S-175SModificato da Salzman and Hirsh 1994
Rischio molto elevatoChirurgia maggiore in pazienti > 40 anni con pregressoTEV, tumore maligno o ipercoagulabilità; artroplasticadell’anca o del ginocchio, intervento per frattura d’anca; trauma grave; lesioni alla colonna vertebrale
Rischio elevatoChirurgia non maggiore in pazienti > 60 annicon altri fattori di rischio; chirurgia principalein pazienti > 40 anni o altri fattori di rischio
Rischio moderatoChirurgia minore in pazienti con altri fattori di rischio; chirurgia non grave in pazienti di 40-60 anni senzaaltri fattori di rischio; chirurgia maggiorein pazienti < 40 anni, senza altri fattori di rischio
Basso rischioChirurgia minore in pazienti < 40 annisenza altri fattori di rischio
TVP al polpaccio
(%)
40-80
20-40
10-20
2
TVP prossimale
(%)
10-20
4-8
2-4
0,4
EP clinica
(%)
4-10
2-4
1-2
0,2
EP fatale (%)
0,2-5
0,4-1,0
0,1-0,4
0,002
(BMJ 1991;302:709)
General surgery 0.27
0.42
0.43
Fatal PE incidence (%)
0.58
Orthopedic surgery
Infectious disease
General medical
Cancer 1.13
Lindblad B, Sternby NH, Berqvist D:Incidence of venous thromboembolism verifiedby necropsy over 30 years
FREQUENZA DI TVP IN PAZIENTI “MEDICI”
FREQUENZA DI TVP IN PAZIENTI “MEDICI”
• Frequenza di TVP* in %
• Ictus 55 1
• Ricovero in terapia intensiva 30 2
• Infarto del miocardio 24 1
• Pazienti medici 16 1
• *Dati ottenuti con venografia e fibrinogeno marcato1. Geerts et al. Chest 2001; 119: 132S
2. Attia et al. Arch Intern Med 2001, 161: 1268
EP FATALE IN PAZIENTI MEDICI E CHIRURGICI: ALTO RISCHIO
EP FATALE IN PAZIENTI MEDICI E CHIRURGICI: ALTO RISCHIO
Incidenza di EP fatale all’autopsia, come % dei ricoveri totali
Chirurgia generale 0.27
Chirurgia ortopedica 0.42
Infezioni 0.43
Pazienti medici 0.58
Neoplasie 1.13
Lindblad et al. BMJ 1991; 302: 709
Thromboembolic Risk Factors(THRIFT) Consensus Group
(BMJ 1992;305:567)
TVP TVPProssimali
EP Fatali
<10% <1% 0.01%
10-40% 1-10% 0.1-1%
40-80% 10-30% 1-3%
Malattie mediche minori
Malattie mediche maggiori:patologia cardiaca o polmonare, neoplasie, IBD;m. mediche minori + trombofilia o storia di TEV
M. mediche maggiori + trombofilia o storia di TEV; paralisi arti inferiori(ictus, paraplegia)
INCIDENZAINCIDENZA: 1 : 1 -- 11% dei pazienti con neoplasia11% dei pazienti con neoplasiaSu casistiche autoptiche, incidenza > del 50%Su casistiche autoptiche, incidenza > del 50%
22aa causa di morte nei pazienti neoplastici causa di morte nei pazienti neoplastici
Laboratorio : evidenza di attivazione della Laboratorio : evidenza di attivazione della coagulazione nelle neoplasiecoagulazione nelle neoplasie
Effetto Effetto antiproliferativoantiproliferativo degli anticoagulanti ?degli anticoagulanti ?
TROMBOSI VENOSA E CANCROTROMBOSI VENOSA E CANCRO
((RicklesRickles, 2002), 2002)
TVP e neoplasia
Rischio ↑ di TVP nei Pazienti oncologici
TVP come “spia” di malattia occulta
Heit et al. Arch Intern Med 2000; 160: 809Quéré et al. Lancet 2002; 359: 747
RISCHIO DI TEV IN ONCOLOGIA = OR 3-4RISCHIO DI TEV IN ONCOLOGIA = OR 3-4
STUDIO POPOLAZIONE TIPO TEV RISCHIO
Cogo et al. Ambulatoriali TEV OR 2.37
1994 (95% CI 1.9-2.9)
HERS 2000 HRT vs placebo TEV RH 3.9
(95% CI 1.6-9.4)
Heit et al. Caso-controllo TEV OR 4.1
2000 (95% CI 1.9-8.5)
Quéré et al. Caso-controllo TVP prossimale OR 3.80
2002 (95% CI 1.21-11.9)
RH=Relative Hazard Cogo et al. Arch Intern Med 1994; 154: 164Grady et al. HERS Ann Intern Med 2000; 132: 689
I pazienti oncologici hanno rischio aumentato di TEV
8%
Mor
talit
à os
peda
liera
per
EP
%
Mortalità in pazienti oncologici
Shen and Pollack, S Med J 1980
Mortalità in pazienti non oncologici
14%
Indipendenti da chirurgia,chemiotp,CVC
Aumento di rischio di TVP nei pazienti oncologici
Principalmente correlato a• Chirurgia• Terapie Mediche
– Chemioterapia– Ormonoterapia– Fattori di crescita ematopoietici
• Cateteri Venosi Centrali (CVC)
Rischio di TEV nei pazienti oncologici sottopostia chirurgia
Tipo di intervento % rischio
Generale 29Ginecologia 20Urologia 41Ortopedia 50-60Neurochirurgia 28
•• 39 / 53 eventi durante la chemioterapia39 / 53 eventi durante la chemioterapia
02468
10121416
Tamoxifen Tamoxifen + CMF
trombosi (%)
pp=0.0001=0.0001
PritchardPritchard et al (1996)et al (1996)(n=352) (n=353)
CHEMIOTERAPIA + TAMOXIFENE
5
48
2673 pazienti in 7 studi sulla terapia adiuvante del Ca mammarioStadio I-II : chemio / ormonoterapia
Obiettivi : Eventi vascolari durante terapia adiuvantecontributo di chemioterapia (CT) e terapia ormonale (HT)
% TEV
No CT, no HT (pre-menopausa) 0 CT 0,8CT + HT 2,8No CT, No HT (post-menopausa) 0,4CT 2,3HT 3,8CT + HT 8,0
(Saphner, 1991)
CHEMIOTERAPIACHEMIOTERAPIA
GoodnoughGoodnough et al (1984)et al (1984)
0
5
10
15
20
25
30
•• CaCa mammario, stadio IV mammario, stadio IV •• 159 pazienti 1971159 pazienti 1971––19801980•• CMFVP (CMFVP (ciclofosfamideciclofosfamide, , metothrexatemetothrexate, 5FU, , 5FU, vincristinavincristina, ,
prednisoneprednisone•• Incidenza globale TVP = 17.6%Incidenza globale TVP = 17.6%
NN
pp=0.05=0.05
Chemioterapiain corso
Chemioterapiasospesa
TEV nel carcinoma della mammellaTEV nel carcinoma della mammella
Rickles FR. Acta Haematol 2001; 106: 6RicklesRickles FR. FR. ActaActa HaematolHaematol 2001; 106: 62001; 106: 6
chemioterapiachemioterapia1515--1717III/IVIII/IV
tamoxifentamoxifenchemioterapiachemioterapiachemioterapia+tamoxifenchemioterapia+tamoxifen
00--1.61.61.31.3--10103.13.1--9.69.6
IIII
nessuna terapianessuna terapiatamoxifentamoxifen
tamoxifen+chemioterapiatamoxifen+chemioterapia
0.10.111
4.54.5
II
Terapia% TrombosiStadio
Chemioterapici e Trombosi
• L-Asparaginasi• Mitomicina• Bleomicina• Cisplatino• Tamoxifene• Anastrozolo• Talidomide
Anastrozole alone or in combination withtamoxifen vs tamoxifen alone for adjuvant treatment of
postmenopausal women with early breast cancer : first results of the ATAC randomized trial
(Lancet 2002; 359:231-39)
* p<0.05
87,22,0*1,6*
87,4 1,72,1
89, 1.01,0
Disease Free Survival (%)TEV (%)TIA / stroke
A+TTA
Talidomide e TEV: incidenzain paz. con mieloma
BCSH/Oncology Task Force, Br J Haematol 2003;120:18-26
Zangari, 2001precoci28%TT IIOsman, 2001precoci26%TADOakervee, 2002 precoci23%MPTOakervee, 2002¾ CVC33%TVADBennett, 200131%Tal/chemioBennett, 200115%Tal/Dx
Rajkumar, 2001nuove diagnosi
10%Tal/DxBennett, 20014-6%Tal sola
Barlogie, 2001<5%Tal solaAutoreNoteTEVRegime
DISORDINI MIELOPROLIFERATIVI E RISCHIO DI TEV = OR 12-13
DISORDINI MIELOPROLIFERATIVI E RISCHIO DI TEV = OR 12-13
• La policitemia vera, la trombocitemia essenziale, la leucemia mieloide cronica, aumentano il rischio di TEV (Chapuis et al. SangThrombose Vaisseux 1995; 7: 119).
• Incremento del rischio dimostrato in pazienti con policitemia vera(Standardised Incidence Ratio 12.9, 95% CI 8.6-18.7)(Baron et al. Lancet 1998; 351: 1077).
PAZIENTI CRONICAMENTE ALLETTATI
• U.O. Lungodegenza e/o Riabilitazione• RSA• Case di riposo• Pazienti in ADI (assistenza domiciliare
integrata)• U.O. Medicina e Geriatria
INCIDENZA DI EVENTI TROMBOEMBOLICI VENOSI IN 263 PAZIENTI RICOVERATI IN
U.O. LUNGODEGENZA
7 (2,6%)Embolia polmonare
13 (4,9%)TVP + EP
6 (2,3%)Trombosi venosa profonda
Modificato da Schianchi, Ann Ital Med Int 2001
Samama et al. Arch Intern Med 2000; 160: 3415Goldhaber et al. JAMA 1997; 277: 642
White et al. Ann Intern Med 1998; 128: 737
OBESITA’Aumentato rischio di TEV con aumento del BMI = OR 2-3
OBESITA’Aumentato rischio di TEV con aumento del BMI = OR 2-3
STUDIO BMI RISCHIO
Samama et al 2000 >30 Kg/m 2 OR 2.4 (95% CI 1.5-3.9)
Goldhaber et al. 1997 >29 Kg/m 2 RR 2.9 (95% CI 1.5-5.4)
White et al. 2000 >25 Kg/m 2 OR 2.5 (95% CI 1.8-3.4)
Douketis et al. Arch Intern med 1997; 157: 1522
CONTRACCETTIVI ORALI E TEV = OR 2-4
CONTRACCETTIVI ORALI E TEV = OR 2-4
STUDIO POPOLAZIONE RISCHIO
Douketis et al. Meta-analisi RR 2.41997 22 studi (coorte prospettica)
RR 4.8(coorte retrospettiva)
RR 3.0(caso-controllo)
Rischio relativo medio per TEV nell’uso di estroprogestinico (vs il non uso)
Estroprogestinico II generazione 4,2(levonorgestrel)
Estroprogestinico III generazione 9,2(desogestrel, gestodene)
Contraccettivi orali e TEV
• Il rischio di TEV è più elevato nei primi 6-12 mesi di utilizzo
• Il rischio aumenta all’aumentare della dose di estrogeno (preferibili < 35 µg etinil-estradiolo)
• Il rischio è superiore usando pillole di “terza generazione” (gestodene o desogestrel), rispetto a quelle di “seconda generazione” (levonorgestrel)
• I prodotti contenenti solo progestinico hanno un rischio più basso rispetto ai preparati combinati (mancano studi di comparazione diretta)
Uso di estroprogestinico e FVLeiden
34,7
6,93,7
10
5
10
15
20
25
30
35
40
No EP-No FVL Si EP-No FVL No EP-Si FVL Si EP-Si FVL
Ris
chio
di
TEV
(Vandenbroucke, Lancet, 1994)
Kemmeren et al. BMJ 2001; 323: 131Rosendaal et al. Thromb Haemost 2001; 86: 112
FV LEIDEN, FII G20210A ED ESTRO-PROGESTINICIRISCHIO RELATIVO DI TEV
(Martinelli I et al, 1999)
FV LEIDEN, FII G20210A ED ESTRO-PROGESTINICIRISCHIO RELATIVO DI TEV
(Martinelli I et al, 1999)
Trombofilia e contraccettivi orali nel TEV
trombofilia pillola OR (95% CI)
NO NO 1 (Ref.)SI NO 2.6 (0.8 - 8.7)NO SI 4.6 (2.6 - 8.0)SI SI 18.2 (5.8 - 56.6)
Martinelli et al, 1999
Dati epidemiologici
• togliendo la pillola a 10,000 donne si eviterebbero 25 TEV/anno
• per prevenire 1 TEV dovremmo togliere la pillola a 400 donne con fattore V Leiden
• per trovare 400 donne con fattore V Leiden (assumendo una prevalenza del 4% nella popolazione) bisognerebbe testarne 10,000
Vandenbroucke et al, 1994
WHI investigators. JAMA 2002; 288: 321Grady et al. HERS Study. Ann Intern Med 2000; 132: 689
TERAPIA ORMONALE SOSTITUTIVA (HRT)E RISCHIO DI TEV
TERAPIA ORMONALE SOSTITUTIVA (HRT)E RISCHIO DI TEV
•STUDIO POPOLAZIONE DURATA TERAPIA RISCHIO
WHI HRT vs placebo 5.2 anni HR 2.112002 (95% CI 1.3-3.6)
HERS Malattia coronarica2000 HRT vs placebo 4 anni HR 2.7
(95% CI 1.4-5.0)
•N.B. Riduzione del rischio con l’aumentare della durata della terapia (Lidegaard et al Contraception 1998. Hoibraaten et al. Thromb Haemost 1999)
Età
FVLeidenPillola
Soglia trombosi
Età+FVLeiden+pillola
Età
Pote
nziale t
rombo
tico
Gravidanza-puerperio e rischio di TVP = OR 10-14
• GravidanzaR assoluto = 0,6-2 su 1000 gravideR relativo (vs donne parietà) = 10 vvTutti i trimestriPrevale gamba sx
● PuerperioR relativo = 14 vv
Arch. Int. Med. 1999; 159: 1886-90
PROBABILITÀ DI SOPRAVVIVENZA SENZA TEVFOLLOW-UP DI 26 ANNI IN UOMINI NATI NEL 1913
(FUMO DI SIGARETTA)
PROBABILITÀ DI SOPRAVVIVENZA SENZA TEVFOLLOW-UP DI 26 ANNI IN UOMINI NATI NEL 1913
(FUMO DI SIGARETTA)
Sindrome da anticorpi antifosfolipidi(APS)
Primitiva o secondaria (patologie autoimmuni, neoplasie)
Criteri cliniciTrombosi venose e/o arteriose (60-40%;incidenza: 5-2,5/anno)Abortività
Criteri di laboratorio: LAC positività o significativo incremento ACA/APA (Ac antibeta-GPI) confermati nel tempo
Wahl et al. Lupus 1998; 7: 15Wahl et al. Lupus 1997; 6: 467
SINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI E TEV = OR 2-4
SINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI E TEV = OR 2-4
•TIPO STUDIO POPOLAZIONE RISCHIO
•“Primitiva” Wahl et al. Meta-analisi OR 3.2• 1998 (95% CI 1.1-9.29)
“Secondaria” Wahl et al. Meta-analisi OR 2.17• 1997 (95% CI 1.5-3.1)
Samama MM et al. Arch Intern Med 2000; 160: 3415Howell et al. J Clin Epidem 2001; 54: 810
SCOMPENSO CARDIACO= OR 2-3
SCOMPENSO CARDIACO= OR 2-3
STUDIO POPOLAZIONE TIPO TEV RISCHIO
Sirius studio coorte TVP OR 2.39200 di comunità (95% CI 1.48-3.87)
Howell et al caso-controllo TEV OR 2.62000 di comunità (95% CI 1.4-4.7)
Berstein CN et al. Thromb Haemost 2001; 85: 430
MALATTIE INFIAMMATORIE CRONICHE DELL’INTESTINO = OR 3-4
MALATTIE INFIAMMATORIE CRONICHE DELL’INTESTINO = OR 3-4
STUDIO POPOLAZIONE TIPO TEV RISCHIO
M. Crohn IRR 4.7(95% CI 3.5-6.3)
Berstein et al. studio coorte TVP2001 di popolazione
Colite IRR 2.8Ulcerosa (95% CI 2.1-3.7)
•IRR= rapporto tasso di incidenza
Farmaci e TEV
Contraccettivi oraliTerapia ormonale sostitutivaTamoxifeneAntipsicoticiCortisoniciChemioterapici
“Nuovi” fattori di rischio transitori di TEV
aumento rischio relativo
antipsicotici 1 7voli aerei 2 2 - 4
1Zornberg, Lancet 20002 Martinelli, Arch Int Med 2000
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