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Ligantes dos
Receptores de Estrogênio:
Da Anticoncepção ao Câncer
Ana Carolina Rennó Sodero
Instituto de Química
Departamento de Química Orgânica
Seminário de Mestrado
Receptores de Membrana e Receptores Nucleares
Proteínas que exercem seus efeitos
biológicos quando ativadas ou
bloqueadas por ligantes naturais ou
sintéticos
Agonistas X Antagonistas
Verli, H., Barreiro, E. J. Quim. Nova, 28: 95-102, 2005.
Forças relevantes para o reconhecimento molecular
• Ligações Covalentes
• Forças Eletrostáticas• Forças de Dispersão: van der Waals • Interações Hidrofóbicas• Ligações de Hidrogênio
Estrogênios
• Pertencem à classe dos hormônios esteroidais
• Secretados principalmente pelos ovários
• Efeitos fisiológicos mediados pelo Receptor de Estrogênio (RE)
Principais Indicações
• Anticoncepção• Terapia de reposição hormonal em mulheres na pós-menopausa
Problema: induzir tumores de mama, útero, osso, rins e outros tecidos.
OH
OHCH3
H
17-β-estradiol Dietilestilbestrol
OH
OH
Moduladores Seletivos de Receptores de Estrogênios (MSREs)
Moléculas capazes de exercer efeito agonista ou antagonista do RE
dependendo do tecido alvo
CH3
O
NCH3
CH3
O O
N
OH
HO S
Raloxifeno
Tamoxifeno
Receptores de Estrogênio
• Jensen (1962) descreveu o receptor de estrogênio (RE)
• Receptores de estrogênio α e β
• Os RE são membros da superfamília dos receptores nucleares
Domínios dos Receptores de Estrogênio
McDonnell, D. P. J Soc Gynecol Investig, 7: S10-S15, 2000
Mecanismo de Ação
Hajela, K., Jha, A.K., Pandey, J. Curr. Med. Chem. – Imm., Endoc. & Metab. Agents, 1: 235-256, 2001.
Estrutura do Sítio de Ligação do Ligante
H3
H6
H11
H12
S1/S2
PDB: 1EREBerman, H. M. et al: The Protein Data Bank Nucleic Acids Research, 28: 235-242 (2000)
Relação Estrutura-AtividadeEstrogênios
OR1
Me OR3
OR2
A B
C D
Grupos Alquila são pouco tolerados
Grupos Alquila tolerados
Estradiol
PDB: 1ERE
H3
H6
H11
H12
S1/S2
E2
OH
OHCH3
H
H2O
H6
Glu 353
Arg 394
E2
H3
2.76 Å 3.15 Å2.34 Å
Estradiol
OH
OHCH3
H
PDB: 1ERE
Dietilestilbestrol
PDB: 3ERD
H3
H6
H11
H12
S1/S2
DES
OH
OH
H2O
Glu 353Arg 394
DESLeu 525
His 524 Gly 521
Met 421
Met 343
Leu 3462.60 Å
3.25 Å
3.00 Å
PDB: 3ERD
OH
OH
Dietilestilbestrol
IC50= 1040 nM
Me
OHOOC
HO
Z
Me
HO
OHOOC E
Me
HO
O
H3CH2COOC “E”
Relaçao Estrutura-Atividade de Análogos do Tamoxifeno
IC50= insignificante IC50= 3200 nM
Kraft, K. S. et al. Journal of Medicinal Chemistry 42: 3126-3133, 1999.
4-Hidroxitamoxifeno
H3
H6
H11
H12
S1/S2
OHT
O
Me
Me
Me
OH
PDB: 3ERT
H2OGlu 353
Arg 394
OHT H3
H6
3.07 Å3.03 Å
2.42 Å
PDB: 3ERT
O
Me
Me
Me
OH
4-Hidroxitamoxifeno
Leu 387
Leu 525
Thr 347
Trp 383
Leu 384
Ala 350
Leu 345
Met 343OHT
O
Me
Me
Me
OH
4-Hidroxitamoxifeno
PDB: 3ERT
Dietilestilbestrol e 4-Hidroxitamoxifeno
Phe 425
Phe 404
Met 421
DES
Phe 425
Phe 404
Met 421
OHT
S
O O
N
OHOH
II
IV
Relaçao Estrutura-Atividade de Análogos do Raloxifeno
III
Ia
Ib
Grese, T. A. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94: 14105–14110, 1997.
Relaçao Estrutura-Atividade de Análogos do Raloxifeno
-OH FenólicasO
N
S
OH
HO
IC50= 0,2 nM
S
O O
N
S
O O
N
OH IC50= 300 nMIC50= 35 nM
Cadeia Lateral Básica
Relaçao Estrutura-Atividade de Análogos do Raloxifeno
O
N
S
OH
HO
O
S
OH
HO
Perda total da atividade
Raloxifeno
PDB: 3ERD
H3
H6
H11
H12
S1/S2
RAL
O O
N
OH
HO S
H12
H11
Asp 351
Glu 353
Arg 394
2.66 Å
2.41 Å
2.97 Å
RAL
H6
O O
N
OH
HO S
Raloxifeno
PDB: 3ERD
Estradiol e Raloxifeno
H3
H6
His 524
E22.80 Å
2.71 Å
H6
H3
His 524
RAL
Agonistas X Antagonistas: Hélice 12
H3
H6
H11
H12
S1/S2E2
H3
H6
H11H12
S1/S2
DES
H3H6
H11
H12
S1/S2
RAL
H3
H6
H11
H12
S1/S2
OHT
Perspectivas
Busca por MSREs com melhor eficácia e
menor toxicidade possível, visto que ainda
não está disponível um fármaco ideal.
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