FARMACOLOGA I

ADRENRGICOS

Y

ANTIADRENRGICOS

Rothlin R. y Tessler J. ()

2004

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FARMACOLOGA DE LOS RECEPTORES ADRENRGICOS

Farmacologa de la neurotransmisin adrenrgica...........................2 Conceptos generales.........................................................................2 Sntesis del neurotransmisor.............................................................4 Almacenamiento...............................................................................6 Liberacin.........................................................................................7 Regulacin........................................................................................8 Estimulacin de los receptores..........................................................9 Clasificacin de los adrenoceptores.................................................10 Terminacin de la accin................................................................13 Agonistas adrenrgicos....................................................................19 Noradrenalina...................................................................................20 Adrenalina........................................................................................21 Isoproterenol....................................................................................24 Bloqueantes alfa...............................................................................26 Bloqueantes beta..............................................................................33 Queda hecho el depsito que marca la ley.

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FARMACOLOGA DE LOS SISTEMAS ADRENRGICOS

RODOLFO P. ROTHLIN Y JOSE TESSLER () FARMACOLOGA DE LA NEUROTRANSMISIN ADRENRGICA CONCEPTOS GENERALES El componente eferente del sistema simptico se origina en los cuerpos neuronales, localizados en la columna intermediolateral de la mdula espinal desde el octavo segmento cervical al segundo segmento lumbar. Los axones de estas neuronas, que constituyen las denominadas fibras preganglionares, emergen del sistema nervioso central formando parte de las races anteriores, desprendindose de stas como los ramos comunicantes blancos para llegar a los ganglios simpticos. El soma de la neurona ganglionar simptica puede encontrarse ms o menos alejado de la mdula: 1) a corta distancia (cadena ganglionar simptica paravertebral bilateral); 2) a mediana distancia entre la mdula espinal y el rgano efector (ganglios celaco, mesentrico superior, mesentrico inferior, artico renal); 3) a corta distancia del rgano efector, dando lugar a las neuronas adrenrgicas cortas, como ocurre con la inervacin simptica de vejiga, conducto deferente, uretra y tero. Los axones de las neuronas ganglionares constituyen las denominadas fibras postganglionares simpticas, que son las encargadas de inervar a los rganos efectores. Las fibras postganglionares, que son amielnicas, pueden tener acceso a los efectores en forma independiente o integrndose a los nervios somticos a travs de los ramos comunicantes grises. (Fig. 1) Las terminaciones adrenrgicas en los rganos efectores se caracterizan por presentar abundantes ramificaciones. A su vez, cada ramificacin hace contacto, o sinapsis, o unin neuroefectora, con los tejidos, con determinadas partes que han sufrido una dilatacin constituyendo las denominadas varicosidades o botones adrenrgicos (Fig. 2). Las varicosidades se caracterizan por contener partculas subcelulares de 400-500 de dimetro, delimitadas por una membrana, denominadas vesculas adrenrgicas. Dichas vesculas contienen la enzima dopamina b-hidroxilasa. Ellas captan dopamina del axoplasma y la oxidan a noradrenalina, constituyndose en el sitio de sntesis, almacenamiento y liberacin de noradrenalina. El sistema simptico puede manifestar su presencia a travs de estmulos masivos y simultneos, como ocurre en la lucha o la huida; pero, adems, tiene la posibilidad de regular en forma ms precisa y localizada ciertas funciones orgnicas como la resistencia perifrica a nivel de los vasos, la frecuencia cardaca, la contraccin de la musculatura piloerectora, etc. La actividad simptica es acompaada en gran medida por la liberacin de hormonas de la mdula adrenal (adrenalina y noradrenalina). Se debe recordar que las clulas cromafines provienen de la misma regin de la cresta neural que las clulas ganglionares simpticas y, adems, como estas ltimas, reciben inervacin de tpicas fibras preganglionares.

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Figura 1. Esquema anatmico del sistema simptico.

Figura 2. Esquema de una neurona adrenrgica.

NEURONA ADRENERGICA

FIBRA PREGANGLIONAR

CADENA SIMPATICA RAMO

COMUNICANTE GRIS

NERVIO SOMATICO

FIBRA AFERENTE

FIBRA POST GANGLIONAR

AXON

CUERPO CELULAR

NUCLEO

TERMINALES NERVIOSAS VARICOSIDADES

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FARMACOLOGA DE LA NEURONA ADRENRGICA La informacin conducida por las neuronas adrenrgicas hacia los tejidos efectores se transmite a travs de la liberacin de noradrenalina, conjuntamente con otros componentes intravesiculares. Esquemticamente, la neurotransmisin adrenrgica se divide en cinco etapas fundamentales:

1) Sntesis del neurotransmisor adrenrgico. 2) Almacenamiento de noradrenalina.

3) Liberacin del mediador qumico.

4) Estimulacin de los receptores adrenrgicos.

5) Terminacin de la actividad del neurotransmisor.

Se analizarn cada una de estas etapas desde el punto de vista farmacolgico, pero se indicarn los procesos fisiolgicos fundamentales para una adecuada interpretacin de los mecanismos de accin de las drogas. Sntesis del neurotransmisor adrenrgico En la figura 3 se ilustran los pasos enzimticos de la formacin in vitro de noradrenalina a nivel de las terminales nerviosas adrenrgicas perifricas. El primer paso biosinttico es la hidroxilacin del aminocido l-tirosina en l-dihidroxifenilalanina (l-DOPA) por accin de la enzima tirosina hidroxilasa. Esta reaccin es la ms especfica y, adems, por ser la ms lenta, representa el paso limitante de la cadena biosinttica. La enzima tirosina hidroxilasa requiere para su actividad los siguientes cofactores: tetrahidropteridina, O2 e iones Fe++. Puede ser inhibida por las siguientes sustancias: 1) anlogos de tirosina (por ejemplo: metil-tirosina; 3-yodo-tirosina; 3-yodo alfa-metil-paratirosina); 2) derivados de la fenilalanina, como la a-metil-fenilalanina; 3) Catecoles (noradrenalina, dopamina y dihidroxifenilglicol (DOPEG)). El segundo paso biosinttico es la descarboxilacin de la l-DOPA, formndose dopamina, por la accin de una enzima citoplasmtica inespecfica, la descarboxilasa de aminocidos aromticos, denominada comnmente dopa descarboxilasa. Dicha enzima requiere como cofactor el fosfato de piridoxal. Puede ser inhibida por una serie de frmacos: a-metil-dopa; a-metil-m-tirosina, benzerazida, carbidopa, etctera.

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Figura 3. Sntesis del Neurotransmisor Adrenrgico.

La sntesis de noradrenalina (NA) se lleva a cabo principalmente a nivel de las terminales nerviosas adrenrgicas. El primer paso es la conversin de Tirosina, proveniente del plasma, en dihidroxifenilalanina (DOPA) por accin de la enzima tirosina hidroxilasa (TH). Luego la DOPA se transforma en Dopamina (DA) y sta ingresa a las vesculas sinpticas donde se convierte en NA. Se indica la inhibicin sobre la tirosina hidroxilasa de los catecoles NA, DA y del metabolito dihidroxifenilglicol (DOPEG). MAO: Monoaminoxidasa. DAA: Descarboxilasa de l-aminocidos aromticos. DBH: Dopamina beta hidroxilasa. El tercer paso biocataltico se lleva a cabo en las vesculas adrenrgicas, donde la dopamina ha ingresado a travs de un proceso de contratransporte con H+ de la membrana vesicular, y consiste en la transformacin de dopamina en noradrenalina por la dopamina b-hidroxilasa. Esta enzima requiere como cofactores cido ascrbico y O2; es inhibida por la droga disulfirn.

DA DBH

NA

NA

DOPEG

TERMINAL ADRENERGICA

CELULA EFECTORA

Tirosina

DOPA

DA

TH

DAA

Mitocondria

Vescula Sinptica

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Almacenamiento de noradrenalina El almacenamiento de noradrenalina consiste en la acumulacin de la misma en un compartimiento especializado, denominado compartimiento vesicular o granular. La resultante es: 1) el mantenimiento de niveles endgenos estables del neurotransmisor; 2) la preparacin del mismo para su ulterior liberacin al espacio extracelular; 3) la proteccin del mediador qumico de posible degradacin enzimtica al impedir el acceso del mismo a las enzimas catablicas presinpticas, fundamentalmente de la monoaminoxidasa mitocondrial. La noradrenalina intravesicular se encuentra formando un complejo con el cido adenosintrifosfato (ATP), en una proporcin molar de 4:1, y con protenas solubles denominadas cromograninas. La actividad fisiolgica fundamental para el proceso de almacenamiento es la bomba de protones Mg++ y ATP dependiente de la membrana vesicular que crea las condiciones para el ingreso de las aminas desde el citoplasma, por un mecanismo de contratransporte con H+ (Fig. 4).

Figura 4. Almacenamiento de catecolaminas. V: vescula sinptica; C: citosol.

C

H +

H + DOPAMINA NORADRENALINA Tiramina, Efedrina Anfetamina, Guanetidina

NA NA ATP NA NA

DBH ATPasa Mg ++

V CROMOGRANINAS

+ H

RESERPINA GUANETIDINA

-

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Desde el punto de vista farmacolgico, el fenmeno de captacin vesicular constituye un sitio de accin de drogas. Por ejemplo, la a-metildopa se transforma en a-metildopamina y as ingresa a la vescula. Este ingreso depende de la propiedad de ser sustrato del mecanismo de captacin vesicular. Otras drogas, denominadas aminas simpaticomimticas de accin indirecta, tambin son sustratos del proceso de captacin vesicular y de esa manera pueden llegar al lugar de accin y desplazar a la noradrenalina almacenada. La reserpina es una droga que tiene la propiedad de inhibir el proceso de captacin vesicular. La consecuencia de dicha accin es la disminucin en mayor o menor grado, segn la dosis administrada, de la captacin de dopamina y noradrenalina; disminuyendo tanto la sntesis del neurotransmisor como su almacenamiento. De esta manera, los niveles de noradrenalina endgena disminuyen y este fenmeno recibe el nombre de deplecin. La guanetidina tambin posee actividad deplecionante similar a la reserpina. Liberacin del mediador qumico La liberacin del neurotransmisor adrenrgico puede llevarse a cabo en dos situaciones diferentes: 1) previa despolarizacin neuronal y es la denominada liberacin por estmulo nervioso; 2) sin despolarizacin y es la denominada liberacin espontnea. La liberacin espontnea proporciona una reducida cantidad de neurotransmisor, insuficiente para desencadenar respuestas. En la placa mioneural la liberacin espontnea queda demostrada por el registro de los potenciales de placa en miniatura (ppm). En los efectores autonmicos este tipo de registro se ve dificultado fundamentalmente porque una clula efectora puede presentar varias uniones neuroefectoras, a diferencia del msculo somtico donde cada clula tiene solamente una placa mioneural. Ha sido ampliamente demostrado que la liberacin por estmulo nervioso es dependiente de las concentraciones de calcio extracelular. En ese sentido es importante mencionar que tambin ha sido demostrado que la liberacin de productos de secrecin de distintos tipos celulares, almacenados en grnulos o vesculas, dependen de la presencia de Ca++. A partir de este hallazgo se ha especulado en la posible secuencia de eventos que van desde la despolarizacin neuronal hasta el pasaje del contenido vesicular al espacio sinptico. La despolarizacin del terminal es un fenmeno similar al que ocurre a lo largo del axn y de numerosas membranas excitables y se vincula, desde el punto de vista biofsico, a un incremento inicial de la permeabilidad al Na+ (bloqueable con tetrodotoxina) y a un subsiguiente aumento de la conductancia al potasio. Entre la despolarizacin de la terminacin nerviosa y la descarga o liberacin del transmisor (acoplamiento excitacin-secrecin) se produce un fenmeno inico fundamental: el ingreso de Ca++ desde el exterior hacia el interior de la terminacin nerviosa; es el llamado influjo transitorio de Ca ++ por canales de Ca++ voltaje-dependientes (de tipo N). El incremento axoplasmtico de Ca++ provoca la activacin de enzimas (algunas del propio citoesqueleto y otras asociadas a las membranas de las vesculas o presinpticas) que favorecen la adhesin de las vesculas a la membrana presinptica y posterior exocitosis.

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Regulacin de la liberacin del neurotransmisor La liberacin es regulada por receptores presinpticos, verdaderos autorreceptores, sensibles a la concentracin de aminas en el espacio sinptico. Estos receptores, ubicados en la cara externa del terminal, modulan a travs de influencias intracelulares la mayor o menor descarga de neurotransmisores por estmulo nervioso. Al aumentar la concentracin del neurotransmisor en la biofase, se activan receptores presinpticos de tipo a2-adrenrgicos que, al limitar la disponibilidad del calcio para el proceso de exocitosis, disminuyen la descarga del neurotransmisor. Los receptores 2, en cambio, estimulan la liberacin del transmisor y son, a su vez, estimulados por la adrenalina, el isoproterenol y agonistas 2 selectivos (Fig. 5). Se han descripto mecanismos de retroalimentacin negativa mediados por receptores muscarnicos, que en neuronas simpticas son capaces de disminuir la liberacin de NA por estmulo nervioso. Tambin, va receptores muscarnicos presinpticos, disminuye la liberacin de acetilcolina por estimulacin nerviosa en corteza cerebral. Varios otros agonistas (p. ej., la morfina y otros opiceos, la histamina, la serotonina) tambin inhiben la liberacin de NA, actuando cada uno sobre sus receptores especficos.

Figura 5. Liberacin de noradrenalina, su regulacin y efectos de drogas sobre la misma. AII: angiotensina II; Ach: acetilcolina; A.L.: anestsicos locales; IECA: inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina I; M: receptor muscarnico; N: receptor nicotnico;

NA: noradrenalina; Op: receptor para opiceos. De todo lo expuesto se puede concluir que estos mecanismos positivos o negativos de regulacin mediados por receptores de ubicacin presinptica representan posiblemente un

AII 2 OP

N M ACh ACh

AII

IECA Disminuyen niveles

ADRENALINA

OPIACEOS

NA

2 BRETILIO Guanetidina

Ca++

Ca++ A.L. NA

ATP Cromograninas Octopamina

CLONIDINA

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fenmeno general, ya que operan en distintos tipos de neuronas (que, por su parte, liberan diferentes neurotransmisores). Por ltimo, las prostaglandinas de la serie E inhiben la liberacin de NA por estmulo nervioso y se han demostrado receptores presinpticos para este autacoide. Dado que este ligando puede ser producido por estructuras postsinpticas luego de la estimulacin de receptores adrenrgicos, se considera que conforma un mecanismo de neuromodulacin transinptico, que regula la liberacin segn el nivel de activacin postsinptico. Formacin de falsos neurotransmisores Sern considerados los dos casos ms importantes: a-metilnoradrenalina. Cuando se administra a-metildopa, se produce una disminucin de los niveles de noradrenalina en los tejidos con inervacin simptica y en las neuronas adrenrgicas del sistema nervioso central. Esta cada del neurotransmisor se debe a que la a-metildopa es captada por la neurona y una vez en el axoplasma se descarboxila para formar a-metildopamina, la que ingresa a las vesculas, donde es, b-hidroxilada por la DBH originndose la a-metilnoradrenalina; producto que reemplaza a la noradrenalina y es liberado como falso neurotransmisor. Octopamina. La octopamina se origina en las vesculas sinpticas por accin de la DBH sobre la tiramina. La tiramina es una sustancia que ingresa al organismo a travs de distintos alimentos (por ejemplo, quesos fermentados) o bebidas alcohlicas. De esa manera llega a los terminales nerviosos adrenrgicos donde es captada por la bomba de aminas y luego metabolizada por la MAO. Si se administran inhibidores de esta enzima (IMAO) la tiramina axoplsmica es captada por las vesculas sinpticas y transformada en octopamina, esta a su vez reemplaza a la noradrenalina y se libera como un falso neurotransmisor. Tambin en condiciones normales opera un camino biosinttico: DAA DBH

tirosina tiramina octopamina

Esta ltima se acumula en las vesculas junto con noradrenalina funcionando como un verdadero cotransmisor. Estimulacin de los receptores adrenrgicos Esta interaccin es un fenmeno rpido, transitorio y reversible que genera una serie de eventos, los cuales culminan con la respuesta de la clula efectora. La noradrenalina se comporta como un agonista endgeno y por lo tanto posee las dos propiedades que caracterizan a tales sustancias: 1) afinidad qumica por los receptores y por eso se combina con ellos; 2) actividad intrnseca o eficacia , es decir, capacidad de promover respuestas como consecuencia de la interaccin con el receptor. Algunas de esas respuestas ocurren

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rpidamente (en una fraccin de un segundo), otras ocurren lentamente, en minutos, o a veces horas, como en la sntesis de enzimas intracelulares. Receptores alfa y beta. Fenmeno de Dale. En 1906, Henry Dale describe una de las observaciones ms trascendentes de la farmacologa autonmica: la inversin de la accin hipertensiva de la adrenalina por medio de los alcaloides del cornezuelo de centeno. Actualmente se conoce tal hallazgo como fenmeno de Dale. Aquel experimento pona en evidencia que determinados efectos simpaticomimticos (vasoconstriccin) podan ser antagonizados y otros no (vasodilatacin) por los mencionados alcaloides. . Figura 6. Fenmeno de Dale: Inversin de la accin de la adrenalina De izquierda a derecha: registro de presin arterial de gato en condiciones basales. Inyeccin I.V. de adrenalina (A) que promueve la tpica curva hipertensiva (efecto a) y luego un leve descenso tensional por debajo de los valores controles (efecto b). Recuperacin de tensin arterial basal e inyeccin de ergotamina (E) que origina un ligero aumento de presin por su efecto vasoconstrictor directo. La inyeccin posterior de A se acompaa de una curva hipotensiva por activar exclusivamente los receptores b; los a han sido bloqueados por la E. Clasificacin de los adrenoceptores Pueden distinguirse 9 subtipos de receptores adrenrgicos. La adrenalina (A) es un agonista muy poco selectivo y produce efectos significativos sobre todos. En base a mecansimos comunes de acoplamiento receptor-efecto, se pueden distinguir 3 grandes grupos de adrenoceptores (fig. 7), cada uno de los cuales puede subdividirse en otros tres:

- a1: Producen un aumento de los niveles de IP3/DAG (inositol trifosfato/diacilglicerol), va protena Gq11 fosfolipasa C. La fenilefrina, la metoxamina y la cirazolina son sus agonistas selectivos. El prazosn y la corinantina, sus bloqueantes selectivos. Se distinguen 3 subtipos:

A

A E

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-a1A: Tiene 466 aminocidos (aa) y el orden de potencias es NA A. -a1B: Tiene 519 aa y las potencias de NA y A son iguales. -a1C: Tiene 572 aa y las potencias de NA y A son iguales.

Los tres subtipos han sido clonados de material humano. - a2: Todos tienen en comn una disminucin de la actividad de adenililciclasa, va protena Gi. La clonidina, la guanfazina, el BTH 920 y el UK 14.304 son sus agonistas selectivos. La yohimbina y la rauwolscina, sus bloqueantes selectivos. Se distinguen 3 subtipos, en todos los cuales el orden de potencias es A NA:

-a2A: Tiene 450 aa. Adems de disminuir los niveles de AMP cclico abren canales de K+ y cierran de Ca++, ambos efectos mediados por una protena Gi. -a2B: Tiene 450 aa. Adems de disminuir los niveles de AMP cclico cierran canales de Ca++ efecto mediado por una protena Gi. -a2C: Tiene 461 aa.

Los tres subtipos han sido clonados de material humano. - b: Producen un aumento de los niveles de AMP cclico, va protena GS activan la adenililciclasa. El isoproterenol es agonista de todos los subtipos y el propranolol, su bloqueante. Ambas drogas son selectivas para distinguir receptores b de a, pero no selectivas para distinguir entre los 3 subtipos de receptores b (fig. 7):

-b1: Tiene 447 aa. El orden de potencias es NA A. El propaterol y el xameterol son sus agonistas selectivos. El atenolol, el betaxolol y el metoprolol, sus bloqueantes. -b2: Tiene 413 aa. El orden de potencias es A > NA. El procaterol es su agonista selectivo. La butoxamina y el a-metilpropranolol, sus bloqueantes. -b3: tiene 408 aa. El orden de potencias es NA > A. El BRL 37.344 es un agonista b3 selectivo y el SR 59.230 es un antagonista selectivo.

Los tres subtipos han sido clonados de material humano. Figura 7. Receptores adrenrgicos. (AMPPL.: a-metilpropranolol).

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RECEPTORES ADRENERGICOS

AGONISTA: ADRENALINA

ALFA BETA

BLOQUEANTE: FENTOLAMINA

BLOQUEANTE: PROPRANOLOL

AGONISTA: ISOPROTERENOL

BLOQUEANTE: ?

AGONISTA: BRL 26830A

BLOQUEANTE: AMPPL

AGONISTA: PROCATEROL

BLOQUEANTE: ATENOLOL AGONISTA:

DOBUTAMINA

BLOQUEANTE: YOHIMBINA AGONISTA: CLONIDINA

BLOQUEANTE: PRAZOSIN AGONISTA:

FENILEFRINA

ALFA 1 ALFA 2 BETA 1 BETA 2 BETA3 P R O T E N A

Gi

PROTENA Gs P R O T E N A

Gi

IP 3 / DG Inhibicin Adenilato cliclasa

Estimulacin Adenilato cliclasa

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Efectores adrenrgicos y respuestas a los agonistas En la tabla 1, se indican los principales efectores adrenrgicos, los receptores que presentan y las respuestas observadas. TERMINACIN DE LA ACTIVIDAD DEL NEUROTRANSMISOR Los neurotransmisores adrenrgicos son eliminados de la biofase (esto es, de la hendidura sinptica) por procesos de: difusin (hacia fuera del espacio sinptico), captacin (neuronal y extraneuronal) y metabolismo (por las enzimas MAO y COMT). Se describe en primer trmino el metabolismo de las aminas y las drogas que bloquean dicho proceso. Biotransformacin de las catecolaminas La degradacin metablica de las catecolaminas (NA, A, DA) es catalizada por las enzimas monoaminooxidasa (MAO) y catecol-O-metil transferasa (COMT, Fig.8). La MAO es, en verdad, un complejo de enzimas (isoenzimas) que se ubican en la membrana de las mitocondrias y transforman a las aminas en sus respectivos aldehdos por un proceso de desaminacin oxidativa. Estos productos intermedios pueden, por su parte, ser oxidados a sus respectivos cidos o reducidos a glicoles desaminados (alcoholes). La COMT es una enzima de localizacin citoplsmica, presente en tejidos neuronales o extraneuronales, que transfiere grupos metilo de la S-adenosilmetionina (SAME) al grupo hidroxilo ubicado en posicin meta de las catecolaminas. Requiere Mg++ para su actividad y puede actuar antes o despus de la MAO, con lo cual se generan los diversos metabolitos (fig. 8). Es inhibida por pirogalol y otros compuestos de uso experimental (txicos); en la actualidad, se encuentran en desarrollo inhibidores reversibles de la COMT, con posibles efectos antidepresivos y/o antiparkinsonianos. La noradrenalina, por accin de la MAO, genera el 3,4-dihidroxi-fenilglicol aldehdo, el que puede (fig. 8, B):

- Oxidarse a cido 3,4-dihidroxi-mandlico (DOMA), que por la COMT se metila a cido vainillinmandlico (VMA), el principal metabolito urinario de las catecolaminas; - Reducirse, por accin de aldehdo reductasas (abundantes en el SNC), a dihidroxifenilglicol (DOPEG) que es metilado por la COMT a metoxihidroxi-fenilglicol (MOPEG).

En el caso de la dopamina, el producto final de la actividad de las dos enzimas es el cido homovanlico (HVA), siendo los metabolitos intermedios la 3-metoxi-tiramina (por accin primaria de la COMT) o el cido dihidroxifenilactico (DOPAC) cuando la MAO acta en primer trmino (fig. 8, A).

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MAO y sus inhibidores Los principales tipos de MAO se designan como MAO-A y MAO-B. Se diferencian por su distinta selectividad para degradar diversos substratos y por sus inhibidores selectivos:

- La MAO-A preferentemente oxida a 5-HT, A y NA y es inhibida irreversiblemente por la clorgilina y reversiblemente por la moclobemida. - La MAO-B degrada preferentemente a la feniletilamina (FEA) y es inhibida selectiva e irreversiblemente por selegilina.

La tiramina y la dopamina son substratos de ambas formas de MAO. Los inhibidores de la MAO (IMAO), son un grupo de drogas de estructura qumica heterognea, de los cuales muy pocos resistieron el paso de los aos, en cuanto a su aceptacin como frmacos antidepresivos. Los que primero se utilizaron fueron los derivados hidraznicos, de los cuales slo perduran, en ciertos pases, la fenelzina y la isocarboxazida. Posteriormente, se incorporan derivados no hidraznicos, con estructura qumica relacionada con las anfetaminas; su prototipo es la tranilcipromina, un derivado de cadena lateral ciclizada de las anfetaminas. Todos ellos son IMAO no selectivos (A y B). Estos frmacos, si bien potentes antidepresivos, resultaron de difcil manejo tanto por el mdico tratante como por los propios pacientes. La toxicidad heptica y la capacidad de generar cuadros hipertensivos luego de la ingesta de alimentos tiramnicos (efecto queso o sndrome del queso), limitaron el uso de estos compuestos a solamente los pacientes refractarios a otros frmacos antidepresivos, particularmente los tricclicos. Recientemente, una nueva generacin de inhibidores reversibles y selectivos de la MAO-A ha sido introducida luego de muy cuidadosos estudios experimentales y clnicos. Estas drogas, que conforman una nueva generacin, han sido designadas como inhibidores reversibles de la MAO-A o drogas IRMA (RIMA en la literatura de habla inglesa) y entre ellos se encuentran la moclobemida, la brofaromina y la toloxatona, estas dos ltimas an en etapa de valoracin clnica. Son compuestos de corta duracin de accin, ya que no se fijan irreversiblemente a la enzima, no tienen toxicidad heptica, pero no han perdido totalmente la capacidad de inducir crisis hipertensivas luego de la administracin oral de tiramina o los alimentos que la contienen. Tabla 1. Efectores adrenrgicos y sus respuestas a los agonistas.

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OJO Msculo radial del iris Procesos ciliares

a1 2

Contraccin (*) Secrecin del humor acuoso

++ ++

ARTERIOLAS De piel y mucosas De msculo esqueltico De msculo esqueltico Coronarias Coronarias Cerebrales Pulmonares Pulmonares De vsceras abdominales De vsceras abdominales

a1 , a2

a1 2 a1 2 a1 a1 2 a1 2

Constriccin Constriccin Dilatacin Constriccin Dilatacin Constriccin Constriccin Dilatacin Constriccin Dilatacin

+++ ++ ++ +

++ + +

++ +++

+

VENAS SISTEMICAS a1 2

Constriccin Dilatacin

+++ ++

MIOCARDIO Ndulo sinoauricular Frecuencia cardaca Ndulo A-V Velocidad de conduccin Miocardio no especfico Contractilidad Velocidad conduccin

1 , 2 (**)

1

1 1

Aumento Aumento Aumento Aumento

++

++

++ ++

TUBO DIGESTIVO Estmago Esfnteres Motilidad y tono Intestino Esfnteres Motilidad y tono

a1 a1 , a2 , 2

a1 a1 , a2 , 1 , 2

Contraccin Disminucin Contraccin Disminucin

+ +

++ +

MUSC. LISO BRONQUIAL

2 a1

Dilatacin Contraccin

++ +

VEJIGA Trgono y esfnter Msculo detrusor

a1 2

Contraccin Relajacin

++ +

UTERO GRAVIDO

a1 2

Contraccin Relajacin

+ +

PIEL Msculo piloerector Glndula sudorpara (***)

a1 a1

Contraccin Secrecin

++ +

CAPSULA ESPLENICA

a1 2

Contraccin Relajacin

+++ +

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PANCREAS ENDOCRINO Clulas Beta Secrecin de insulina Secrecin de insulina Clulas Alfa Secrecin de glucagn Secrecin de glucagn

a2 2

a2 2

Disminucin Aumento Disminucin Aumento

+++ +

++ ++

GLANDULAS SALIVALES Secrecin de H2O y K+ Respuestas a agonistas a1 o muscarnicos Secrecin de amilasa Tamao

a1

a2 1 1

Estimulacin Disminucin Estimulacin Aumento

+

+ + +

ADIPOCITOS Liplisis Liplisis

1 , 2 , 3 (^)

a1

Estimulacin Inhibicin

+++

+ HEPATOCITO Glucogenlisis Neoglucognesis

a2 , 2 a2 , 2

Estimulacin Estimulacin

+++ +++

(#) +, ++, +++, indican intensidad creciente de las respuestas. (*) Midriasis (**) Este es el nico sitio para el cual se ha identificado un significado funcional de los receptores 2 del miocardio, aunque por binding se encuentran, tambin, en otras localizaciones. (***) Palmas de mano, plantas de pie, frente. (^) Los subtipos de receptores hallados en adipocitos, varan segn la especie y el tipo de clula adiposa estudiada. No esta claro cual es el subtipo predominante en el ser humano.

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Figura 8. Biotransformacin de dopamina y de noradrenalina.

AD: aldehdo deshidrogenasa; AR: aldehdo reductasa. En cuanto a los substratos de la MAO, es necesario tomar en cuenta que la enzima degrada con gran eficacia los derivados con menor nmero de radicales hidroxilo, entre ellos, la feniletilamina (FEA) y la tiramina. Por ello, luego del tratamiento con IMAO, se producen muy importantes aumentos de la FEA, una sustancia con acciones farmacolgicas de "tipo anfetamnico (activacin psquica e hiperactividad locomotora). En condiciones normales, los niveles endgenos de FEA son muy bajos debido a su rpida degradacin por la MAO. Captacin neuronal de aminas y drogas que la inhiben Uno de los principales mecanismos por los cuales termina el proceso de la neurotransmisin adrenrgica es la recaptacin del neurotransmisor por las terminaciones nerviosas. Este proceso de captacin neuronal opera activamente, ya que incorpora al neurotransmisor en contra de su gradiente de concentracin, por lo cual ste se acumula en concentraciones 30 a 40 veces superiores a las del medio circundante a la terminacin nerviosa. En todos los tipos de nervios aminrgicos, se trata de un proceso saturable de transporte por membranas, que requiere energa, es dependiente de la temperatura y est vinculado a una ATPasa-Na+-K+, requirindose la presencia de Na+ que se cotransporta con la amina. El proceso de captacin neuronal es inhibido selectivamente por cocana y antidepresivos triclclicos (desipramina, nortriptilina). El proceso de captacin neuronal

DOPAMINA NORADRENALINA

Acido Dihidroxi fenilacetico. (DOPAC) ACIDO

HOMOVANILICO

3- Metoxi Tiramina

ACIDO HOMOVANILICO

Dihidroxi- fenilglicol -aldehido (DOPGAL)

ACIDO VAINILLINMANDELICO

(VMA)

MAO

MAO

MAO

MAO

COMT

COMT COMT

COMT

COMT

Dihidroxi- fenilglicol (DOPEG) NORMETA- NEFRINA

Metoxi - hidroxifenilglicol

(MOPEG)

Acido Dihidroxi- mandelico

Metoxi - Hidroxifenilglicol- aldehido (MOPGAL)

AD

AD AR

AR

A B

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opera acoplado a la MAO, conformando un proceso unitario (secuencial) ya que una etapa precede a la otra (fig. 9). Captacin extraneuronal de aminas y drogas que la inhiben Se describe un segundo proceso, conocido como captacin extraneuronal, que difiere marcadamente del anteriormente descripto; carece de estereoespecificidad, no es inhibido por la cocana y no desaparece por desnervacin de las estructuras perifricas. Se satura en concentraciones mucho ms altas de substrato (posee mayor capacidad) y se localiza en clulas y elementos no neuronales. El proceso de captacin extraneuronal se bloquea por compuestos O-metilados del catecol y por derivados esteroides. El proceso de captacin extraneuronal se acopla a la metabolizacin por COMT, operando tambin en forma de un proceso secuencial (captacin y degradacin, fig. 8). CAPTACIN NEURONAL

Figura 9. Terminacin del efecto de la noradrenalina.

HS: hendidura sinptica; M: mitocondria; V: vescula; VA: varicosidad adrenrgica.

CAPTACION EXTRANEUNORAL

MAO

M I T O C O N D R I A

V NOR-A

VA

Na+

ATP asa Na+ K+

Na+

Noradrenalina Adenalina, tiramina, Efedrina, guanetidina, anfetaminas (COMPETICIN)

Ouabana

- Cocana - Antidepresivos tricclicos - algunas fenotiazinas

HS

ISOPROTENEROL Adrenalina noradrenalina

Algunos esteroides Fenoxibenzamina

NORADRENALINA

HS

NORMETANEFRINA

MOPGAL OTROS METABOLITOS

COMT

MAO (Mitocondrias)

PIROGALOL

Efector

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Tanto el bloqueo de la captacin neuronal como extraneuronal es capaz de inducir tpicos procesos de supersensibilidad", ya que el neurotransmisor, al bloquearse uno de los sitios de prdida, perdura ms tiempo en la biofase y se genera una respuesta mayor, desplazndose a la izquierda las curvas concentracin-respuesta.

AGONISTAS ADRENRGICOS (CATECOLAMINAS Y DROGAS SIMPATICOMIMTICAS)

Los frmacos agonistas adrenrgicos representados por las catecolaminas y otras drogas simpaticomimticas pueden ser clasificados desde varios puntos de vista, entre los cuales se destacan: - De acuerdo al mecanismo de accin se los subdivide en:

. Agonistas de accin directa. Son aquellos que, por su afinidad y actividad intrnseca, provocan un estmulo de los receptores adrenrgicos ubicados postsinpticamente en los tejidos efectores autonmicos. Su accin farmacolgica no disminuye por deplecin (por ejemplo, con reserpina) de los reservorios presinpticos de noradrenalina. Ejemplos: noradrenalina, adrenalina, dopamina, isoproterenol.

. Agonistas de accin indirecta. Son aquellos que se incorporan a las terminales adrenrgicas perifricas por captacin neuronal, ingresan a las vesculas sinpticas y desplazan a la noradrenalina almacenada, la cual difunde al espacio neuroefector y activa a los receptores postsinpticos correspondientes. Su accin farmacolgica es antagonizada por bloqueantes de la captacin neuronal (por ejemplo, cocana) as como por deplecionantes del contenido endgeno de noradrenalina (por ejemplo, reserpina). Esta liberacin indirecta de noradrenalina es independiente de las concentraciones de calcio extracelulares. El principal ejemplo de un agonista indirecto es la tiramina (fig. 10). . Agonistas de accin mixta. Son aquellos que actan por la suma de una accin directa y otra indirecta. Los principales ejemplos son: anfetamina, metanfetamina, efedrina. - De acuerdo al grado de selectividad agonstica sobre los diferentes subtipos de receptores adrenrgicos se los subdivide en:

o Agonistas a y adrenrgicos, representados principalmente por noradrenalina y adrenalina.

o Agonistas a1-adrenrgicos selectivos, representados, primordialmente, por

fenilefrina y metoxamina.

o Agonistas a2-adrenrgicos selectivos , siendo sus principales ejemplos: clonidina, a-metildopa (prodroga), guanfacina y guanabenz.

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o Agonistas no selectivos, por ejemplo, el isoproterenol.

o Agonistas 1-adrenrgicos selectivos, representados principalmente por el prenalterol.

o Agonistas 2-adrenrgicos selectivos, que comprenden un numeroso grupo de frmacos, entre los cuales se destacan salbutamol, pirbuterol, fenoterol y ritodrina.

AGONISTAS a Y ADRENRGICOS Los agonistas adrenrgicos no selectivos, que estimulan tanto receptores a como , ms importantes son noradrenalina, adrenalina, dopamina y dobutamina; se describirn los 2 primeros.

Figura 10. Mecanismo de accin adrenrgica indirecta (efecto tiramnico). Noradrenalina La noradrenalina, como se ha indicado previamente, es el neurotransmisor liberado por las terminales adrenrgicas perifricas. Se caracteriza por presentar una mayor afinidad por los receptores a1, a2 y 1, y el estmulo de stos le otorga el perfil de sus acciones farmacolgicas. Acciones farmacolgicas

NA NA ATP NA

NA

NA NA ATP NA

T

T NA

TIRAMINA (T) Anfetaminas, Efedrina Guanetidina

HS

VA

Captacin neuronal

NA

Sin Exocitosis

EFECTOS

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Luego de la administracin intravenosa en forma de infusin de dosis efectivas, la noradrenalina, a nivel cardiovascular, provoca:

- Aumento de la presin diastlica, debido al efecto vasoconstrictor perifrico, por estmulo de los receptores a1 y a2 del msculo liso vascular.

- Aumento de la presin sistlica , por estmulo 1 cardaco.

- Disminucin de la frecuencia cardaca por incremento reflejo de la actividad vagal. Es importante indicar que la accin directa de la noradrenalina sobre el ndulo sinusal es taquicardizante, por estmulo 1. Pero, por otro lado, la intensa vasoconstriccin perifrica promueve un significativo incremento reflejo de la actividad vagal y la descarga de acetilcolina sobre el ndulo sinusal supera la accin directa de la noradrenalina.

El anlisis de las acciones de la noradrenalina sobre los diferentes lechos vasculares muestra una reduccin en el flujo sanguneo en piel, mucosas, hgado, rin, tubo digestivo y, en menor medida, en msculo esqueltico. A nivel coronario se observa, habitualmente, aumento del flujo, salvo en los pacientes con angina de Prinzmetal, en quienes puede detectarse una reduccin del mismo. La noradrenalina, por va intravenosa, provoca acciones en otros tejidos, pero son de menor relevancia que las detectadas sobre el aparato cardiovascular. Farmacocintica

La noradrenalina, prcticamente, carece de biodisponibilidad oral, debido a la gran eliminacin presistmica que sufre (degradacin por las enzimas MAO y COMT en la pared intestinal y en el hgado). Su vida media plasmtica es de pocos minutos, en funcin de los procesos de captacin neuronal (principalmente) y extraneuronal que sufre. Adrenalina La adrenalina es una catecolamina que se caracteriza por presentar una elevada afinidad por los receptores a1, a2, 1 y 2, con mayor potencia sobre los . Sus acciones farmacolgicas, en los diferentes tejidos, dependen de la densidad de los subtipos de receptores presentes, as como de la dosis administrada. Acciones farmacolgicas Luego de la inyeccin intravenosa en bolo, la adrenalina provoca, a nivel cardiovascular:

- Aumento de la presin sistlica, proporcional a la dosis y dependiente del estmulo de receptores 1 cardacos. - Aumento de la frecuencia cardaca, por estmulo 1 y 2 en el ndulo sinusal.

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- Disminucin o aumento leve de la presin diastlica, en funcin de la dosis. Dosis pequeas provocan vasodilatacin arteriolar por estmulo de receptores 2; dosis mayores estimulan tanto a los receptores 2 (vasodilatacin), como los a1 y a2 adrenrgicos (vasoconstriccin arteriolar de piel, mucosas y rin). El incremento de la presin sistlica y los diferentes grados de vasoconstriccin perifrica, provocados por la adrenalina, inducen la activacin refleja de la descarga vagal en el ndulo sinusal, que modera, pero no impide, la accin taquicardizante directa, salvo con las dosis altas y en el momento pico del aumento de la presin arterial, donde puede observarse bradicardia.

Cuando la adrenalina se administra por va subcutnea o intravenosa en infusin, en las dosis recomendadas, se observa, en general, disminucin de la presin diastlica (predomina el estimulo 2 vasodilatador, debido a que las concentraciones sricas son bajas), taquicardia e hipertensin sistlica. La accin dual (vasodilatadora y vasoconstrictora) de la adrenalina sobre las arteriolas, fue evidenciada en el famoso experimento en el gato denominado "Fenmeno de Dale. Cuando se analizan los efectos directos de la adrenalina sobre el corazn se observa:

- Efecto inotrpico positivo (1). - Efecto cronotrpico positivo (1 y 2). - Aumento de la velocidad de la conduccin y de ascenso de la tensin isomtrica (1). - Aumento de la velocidad de relajacin (1). - Aumento de la excitabilidad (1)

Entre los otros efectos sistmicos de la adrenalina se destacan:

- Relajacin de la musculatura lisa gastrointestinal (tanto por estmulo directo 1 y 2), como indirectamente (por estmulo 2 sobre neuronas parasimpticas, a las que inhibe) con disminucin del tono y la actividad peristltica. - Generalmente, aumento del tono de los esfnteres pilrico e ileocecal (a1). - A nivel uterino, el estmulo a provoca contraccin. En los ltimos meses del embarazo, el aumento de la densidad de receptores 2 favorece la accin tero inhibidora de la adrenalina. - Contraccin del trgono y esfnter vesicales (a1) y relajacin del detrusor (2). - Relajacin del msculo liso bronquial (2).

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- Aumento de las concentraciones de glucosa y lactato en sangre (glucogenlisis heptica y perifrica, 2). - Inhibicin de la liberacin de insulina de las clulas beta del pncreas (a2). - Aumento de la liplisis en tejido adiposo, por activacin de la triglicrido lipasa (en humanos, 3 ?), con aumento de cidos grasos libres en plasma.

Farmacocintica La adrenalina, en forma similar a lo observado con noradrenalina, carece de biodisponibilidad luego de su administracin oral. Esto se debe a la gran eliminacin presistmica intestinal y heptica, por accin de la MAO y la COMT. Luego de la administracin parenteral, rpidamente desaparece del plasma por captacin neuronal y extraneuronal, as como por la efectiva degradacin heptica. En orina se detectan, principalmente, los diversos metabolitos y, en menor proporcin, la molcula entera. Las cantidades relativas de adrenalina en orina estn en relacin a la va de administracin y las dosis empleadas. Es importante mencionar, por otro lado, que la adrenalina endgena (principalmente, de origen medular suprarrenal) se excreta por orina:

-En personas normales, casi exclusivamente en forma de metabolitos. -En los que padecen de feocromocitoma, un alto porcentaje lo hace como molcula entera.

AGONISTAS a1 SELECTIVOS La fenilefrina es una amina simpaticomimtica que no posee una estructura catecol y su grado de selectividad a1 es alto. Luego de su administracin oral, la biodisponibilidad es muy baja, porque sufre una gran eliminacin presistmica por accin de las MAO intestinal y heptica (por no tener estructura de catecol no es sustrato de la COMT). Se la emplea como midritico en forma de colirio, como descongestivo nasal en forma de gotas nasales y como hipertensor por va intramuscular. Las principales acciones cardiovasculares son: aumento de la resistencia perifrica y paralelo incremento de la presin diastlica con bradicardia refleja por incremento en la descarga vagal. La metoxamina presenta un perfil de acciones farmacolgicas similar al de la fenilefrina pero, en la actualidad, no se emplea en teraputica. Otros derivados con propiedades a1 y de amplio uso como descongestionantes nasales, por sus efectos vasoconstrictores, son la xilometazolina y oximetazolina. Estas drogas, tambin, poseen actividad agonstica sobre los receptores a2 y sus efectos sistmicos pueden acompaarse de hipotensin arterial, por accin sobre el sistema nervioso central.

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AGONISTAS NO SELECTIVOS (ISOPROTERENOL) La droga principal de este grupo es el isoproterenol. Acciones farmacolgicas El isoproterenol es una catecolamina de sntesis que se caracteriza por presentar una alta afinidad por los receptores beta y una baja afinidad por los alfa. Luego de su administracin por infusin intravenosa, esta droga produce, a nivel cardiovascular:

- Disminucin de la presin diastlica por reduccin de la resistencia perifrica al producir vasodilatacin arteriolar (2), principalmente en los lechos muscular, renal y mesentrico. - En general, aumento de la presin sistlica, por estmulo de los receptores 1 cardacos. - Cada de la presin arterial media. - Aumento de la frecuencia cardaca por estmulo de los receptores 1 y 2 del ndulo sinusal.

Sobre otros tejidos, el isoproterenol provoca:

- Broncodilatacin (2). - Relajacin del msculo liso intestinal (1 y 2). - Liberacin de insulina (2). - Liplisis (en humanos, 3?).

Farmacocintica Luego de la administracin oral, la biodisponibilidad de esta catecolamina es baja y errtica, por el gran y variable efecto presistmico que sufre. Su vida media plasmtica es superior a las de noradrenalina o adrenalina (aunque tambin de minutos), porque presenta muy baja afinidad por el mecanismo de captacin neuronal y, adems, no es sustrato de la MAO. Se elimina por accin de las COMT tisular y heptica. BLOQUEANTES DE LOS RECEPTORES ADRENRGICOS

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El fenmeno de Dale es el ejemplo ms relevante de las evidencias obtenidas, a principios de siglo, acerca de la existencia de drogas que antagonizan selectivamente algunas de las acciones farmacolgicas de la adrenalina. A partir de 1948, cuando Ahlquist clasifica a los receptores adrenrgicos, se interpreta el fenmeno de Dale como dependiente del bloqueo a (por los alcaloides del cornezuelo de centeno) con la consecuente inversin de la accin adrenalnica. En esos aos, se incorporan al arsenal de los bloqueantes las -haloalquilaminas y, seguidamente, el resto de los bloqueantes a no selectivos conocidos en la actualidad. Recin en 1958, Powel y Slater desarrollaron la primera sustancia con propiedades bloqueantes de los receptores adrenrgicos: el dicloroisoproterenol. A partir de esa fecha, la sntesis orgnica ha permitido la obtencin de numerosos frmacos con actividad antagnica sobre los receptores , algunos de los cuales han ingresado en el campo clnico. Los bloqueantes adrenrgicos ms importantes pueden clasificarse de la siguiente manera: - BLOQUEANTES DE LOS RECEPTORES ADRENRGICOS: -BLOQUEANTES a: - NO SELECTIVOS:

Irreversibles (no competitivos): -b-haloalquilaminas Competitivos: -Alcaloides del corenezuelo del

centeno -Derivados de la imidazolina -Otros - SELECTIVOS: - a1 - a2 -BLOQUEANTES b: - NO SELECTIVOS - SELECTIVOS: -b1 -b2 -b3 - BLOQUEANTES a Y b Los bloqueantes selectivos a2, 2 y 3 se usan solamente para caracterizar receptores y no tienen aplicacin teraputica, por lo que no sern considerados en esta seccin.

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BLOQUEANTES DE LOS RECEPTORES a ADRENRGICOS -Haloalquilaminas Propiedades qumicas y mecanismo de accin Las dos -haloalquilaminas ms importantes son la fenoxibenzamina y la dibenamina. Tienen un grupo -cloroetilamina (fig. 11), grupo que caracteriza a las mostazas nitrogenadas y a las nitrosoureas (frmacos antineoplsicos). La amina terciaria se cicliza para formar etilenimonio (fig. 11), grupo qumico sumamente reactivo, que forma un ion carbonio (fig. 11), por medio del cual forma una unin covalente (fig. 11) con el receptor. La similitud de estructura entre la fenoxibenzamina (o la dibenamina) y los agonistas a adrenrgicos, explica la alquilacin preferente de este receptor. Sin embargo, a concentraciones un poco ms altas, las -haloalquilaminas reaccionan, tambin, con receptores para otras aminas y con receptores colinrgicos. Adems, inhiben tanto la recaptacin neuronal como la extraneuronal de noradrenalina. La alquilacin explica el tpico perodo de latencia que precede (aun cuando se administren por va intravenosa) al desarrollo de los efectos farmacolgicos de estas drogas. La naturaleza de los grupos qumicos constituyentes de los receptores a adrenrgicos, o cercanos a ellos, con los que reaccionan las -haloalquilaminas, no han sido, todava, determinados. Acciones farmacolgicas La accin farmacolgica principal de las -haloalquilaminas es el bloqueo de los receptores a adrenrgicos. Aparentemente, el proceso de bloqueo a se llevara a cabo en dos etapas: 1) Una primera, caracterizada por la unin reversible de estas drogas con los receptores a.

Experimentalmente, se ha determinado que la duracin de la misma no supera los 30 minutos, aproximadamente.

2) Una segunda, en la cual la unin de las drogas con los receptores a es estable,

irreversible, no competitiva, como resultado de la alquilacin de los receptores. Adems del bloqueo a adrenrgico de tipo no competitivo, tanto de los receptores a1 como de los a2, las -haloalquilaminas presentan otras acciones farmacolgicas:

-Inhiben la captacin neuronal. -Inhiben la captacin extraneuronal. -Bloquean en forma no competitiva los receptores: -serotonrgicos.

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-histaminrgicos (la fenoxibenzamina es ms potente que la dibenamina). -muscarnicos.

Figura 11. Reaccin de la fenoxibenzamina con un receptor.

APARATO CARDIOVASCULAR Como es de esperar, el bloqueo de los receptores a se pondr de manifiesto en aquellas situaciones donde la descarga simptica, sobre ellos, sea importante; ya sea previamente a la administracin de las drogas (efectos inmediatos) o con posterioridad (efectos mediatos). A nivel cardiovascular, se puede observar una importante descarga simptica al pasar a la posicin erecta y en casos de hipovolemia; en estas situaciones, estos antagonistas a desencadenan un fenmeno hipotensivo. Si el paciente est en decbito dorsal, no se observa disminucin de la presin arterial (con dosis teraputicas); si se lo hace colocar de pie, sobreviene la hipotensin ortosttica.

Los efectos sobre la presin arterial representan la sumatoria de las modificaciones de resistencia perifrica a nivel de los distintos tejidos. En este sentido, se observan diferencias manifiestas, paralelas a las diferencias del tono simptico:

- El flujo cerebral y el coronario no son afectados por el bloqueo a.

FENOXIBENZAMINA (con un Grupo cloroetilamina)

FENOXIBENZAMINA (con Grupo etilenimonio)

FENOXIBENZAMINA (con In Carbonio)

RECEPTOR (Unin covalente)

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- A nivel cutneo, solamente aumenta en condiciones de incremento de descarga noradrenrgica (ambiente fro). - La circulacin esplcnica y la renal no es modificada en el paciente normovolmico y en reposo, pudiendo observarse incremento del flujo de dichas reas en otras condiciones (hipovolemia, stress). Cuando se incorporaron (hace unos 30 aos) los conceptos modernos sobre fisiopatologa del shock, las -haloalquilaminas fueron uno de los tratamientos utilizados para evitar la anoxia tisular; pero no se persisti en su uso, porque su perodo de latencia y el efecto irreversible las convierte en drogas poco aptas para el tratamiento de emergencias.

Las -haloalquilaminas bloquean las respuestas presoras de las aminas adrenrgicas. Si se inyecta adrenalina, se desencadena el fenmeno de Dale, es decir, se invierte el efecto hipertensor de la amina, desenmascarando la activacin de los receptores 2, con la consecuente hipotensin. Si se inyecta noradrenalina (NA), fenilefrina, etc., que carecen de efecto 2 con las dosis toleradas in vivo (o si se libera noradrenalina endgena por estmulo nervioso), solamente se observa la falta de respuesta hipertensiva, pero no hay hipotensin. Sobre el corazn aislado o desnervado, la fenoxibenzamina y la dibenamina, no producen efectos directos significativos sobre la frecuencia cardaca, debido a la carencia de receptores a de relevancia fisiolgica a nivel de los marcapasos. No obstante, la administracin de estos bloqueantes a desencadena taquicardia refleja en el corazn in situ e inervado, secundaria a la vasodilatacin de arterias y venas en territorios de tono noradrenrgico elevado. Ciertas arritmias cardacas promovidas por catecolaminas pueden ser bloqueadas por las -haloalquilaminas, presumiblemente por la participacin de receptores a en el batmotropismo del miocardio. EFECTOS METABLICOS Los efectos metablicos (glucogenlisis y liplisis) de las aminas adrenrgicas dependen de la estimulacin de receptores ; por lo tanto, el bloqueo a no produce modificaciones directas a este nivel. Indirectamente, a travs del bloqueo a en las clulas beta del pncreas, estos antagonistas pueden favorecer la liberacin de insulina y, por lo tanto, la captacin de glucosa por los tejidos perifricos. PUPILA El bloqueo de los receptores a1 en el msculo radial (pupilodilatador) del iris, determina un predominio del efecto parasimptico sobre el msculo circular (pupiloconstrictor) con la aparicin de miosis.

SECRECION SALIVAL La secrecin de agua y electrolitos (especialmente, K+) es estimulada por agonistas muscarnicos y a1-adrenrgicos. En la especie humana, el tono muscarnico parece ser el predominante, pues el bloqueo M provoca xerostoma y, en cambio, el bloqueo a1 no tiene

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mayor repercusin clnica. Sin embargo, las -haloalquilaminas s pueden producir xerostoma, probablemente debido a sus propiedades bloqueantes muscarnicas. Farmacocintica La absorcin por el tubo digestivo es incompleta e irregular. No obstante, es suficiente como para desencadenar efectos cuando se administran estos frmacos por va oral. La va parental debe ser, exclusivamente, la intravenosa: las restantes favorecen la aparicin de fenmenos txicos locales, promovidos por la capacidad alquilante de estos compuestos. La distribucin es generalizada, pues atraviesan la barrera hematoenceflica. Con dosis altas, pueden acumularse en tejido adiposo. La unin con los receptores a o estructuras ntimamente relacionadas es muy estable, lo que determina la permanencia de ciertos porcentajes de droga durante varios das en el organismo. Un alto porcentaje es excretado por orina en las primeras veinticuatro horas, pero una parte de la droga administrada permanece en los tejidos durante das, debido a las uniones covalentes con los receptores a y otras estructuras. Efectos adversos DEPENDIENTES DEL BLOQUEO a PERIFRICO

- Hipotensin ortosttica y taquicardia, favorecidos por la hipovolemia, el ejercicio, la ingesta de alcohol y la comida abundante.

- Miosis.

- Inhibicin de la eyaculacin (eyaculacin retrgrada hacia la vejiga, por impedir

la constriccin del esfnter vesical durante la expulsin del esperma). OTROS EFECTOS ADVERSOS Sedacin, sensacin de debilidad y cansancio, irritacin local, nuseas y vmitos. La xerostoma se explica mejor por el bloqueo muscarnico que por el bloqueo a-adrenrgico (ver ms arriba). Indicaciones teraputicas En los feocromocitomas, se emplea la fenoxibenzamina para prevenir los efectos presores de la descarga paroxstica de catecolaminas, ya sea como tratamiento prolongado o antes y durante la reseccin glandular. Una vez establecido el bloqueo a, se puede administrar (durante el acto quirrgico) un bloqueante . Alcaloides del cornezuelo de centeno

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Los alcaloides naturales del cornezuelo de centeno son sustancias obtenidas de un hongo (Claviceps purprea) que se desarrolla en los granos de cereales (centeno y otros). Existen derivados semisintticos originados por modificaciones estructurales producidas in vitro. Propiedades qumicas El compuesto bsico de estos alcaloides es el cido lisrgico. A l pueden unirse cadenas aminadas o aminocidos, dando lugar a dos grupos fundamentales: los alcaloides amnicos y los aminoacdicos. Solamente los ltimos son bloqueantes a adrenrgicos; los derivados amnicos slo retienen el efecto oxitcico. Los alcaloides aminoacdicos naturales son la ergotina, la ergotoxina (que es una mezcla de tres alcaloides: ergocristina, ergocriptina y ergocornina) y la ergotamina; sus formas levgiras son las nicas farmacolgicamente activas. La hidrogenacin a nivel de los carbonos 9 y 10 origina los dihidroderivados (dihidroergotamina, dihidroergocristina, dihidroergocriptina y dihidroergocornina). Acciones y efectos farmacolgcos BLOQUEO COMPETITIVO DE LOS RECEPTORES a Son, en realidad, agonistas parciales no selectivos de los receptores a. En algunos rganos producen solamente un bloqueo competitivo; en otros, los alcaloides del cornezuelo de centeno pueden producir tanto el efecto bloqueante como un efecto agonista que desencadena respuestas de mediana intensidad. EFECTOS CARDIOVASCULARES La vasoconstriccin arterial por accin directa (tambin llamada musculotrpica) sobre el msculo liso vascular, puede acompaarse (con dosis altas) de lesin endotelial, complicndose con fenmenos trombticos y necrosis tisular (en casos de intoxicaciones graves, se ha observado prdida de dedos o pies, gangrena de extremidades, etc.). La hidrogenacin reduce manifiestamente la capacidad vasoconstrictora. La vasoconstriccin que se observa con los alcaloides naturales, puede dar lugar a hipertensin diastlica y, como efecto secundario, bradicardia por efecto vagal. Adems de los efectos arriba mencionados, los alcaloides del cornezuelo del centeno pueden, por efecto sobre SNC, disminuir el tono vasomotor e inhibir las respuestas cardiovasculares a los estmulos de los baro y quimiorreceptores. OTROS EFECTOS Tanto en animales de experimentacin como en humanos, la dihidroergotoxina aumenta la actividad metablica neuronal con un aumento local en la produccin de CO 2, el cual produce vasodilatacin. El aumento del metabolismo de las neuronas puede depender de la capacidad de ambos derivados de inhibir a la fosfodiesterasa, aumentando los niveles de AMP cclico cerebral. El aumento de la actividad metablica puede resultar beneficioso o txico, de acuerdo a las circunstancias en que se produzca. Por el efecto vasodilatador,

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ambos productos se prescriben para tratar diversos trastornos neurolgicos o auditivos, especialmente en personas ancianas, pero hasta ahora, no se ha podido demostrar su eficacia en estudios debidamente diseados. Varios alcaloides tienen efecto estimulante de receptores dopaminrgicos, lo que tiene como consecuencia:

- Un efecto emetizante, por estimulacin de los receptores D2 de la zona quimiorreceptora gatillo (ubicada en el piso del cuarto ventrculo, a nivel bulbar). - Un efecto antiparkinsoniano (bromocriptina, lisurida y otros). - Inhibicin de la secrecin de prolactina, por estimulacin de los receptores D2 a nivel de las clulas lactotropas de la hipfisis. Se utiliza para este efecto la bromocriptina y puede llegar a observarse reduccin del tamao de prolactinomas.

Alcaloides no incluidos entre los bloqueantes a, tienen efectos oxitcico (estimulante de la contraccin uterina, alcaloides amnicos) y efectos alucinatorios (psicotomimticos, LSD y mezcalina). Farmacocintica La absorcin por el tubo digestivo de estos agentes es pobre e irregular, debindose administrar, aproximadamente, una dosis diez veces superior a la parenteral para obtener el mismo efecto. Son frmacos de distribucin generalizada (atraviesan la barrera hematoenceflica). La eliminacin se efecta, principalmente, por excrecin renal. Efectos adversos Los ms importantes son las nuseas y vmitos, cuadros confusionales, cefaleas, sndrome de Raynaud, trombosis y gangrena en las extremidades, diarreas, convulsiones y dolores musculares. Indicaciones teraputicas Fuera de la enfermedad de Parkinson y las hiperprolactinemias, la nica indicacin racional es el tratamiento de la migraa, para el que se emplea la ergotamina asociada a cafena. Las asociaciones fijas de estas 2 drogas con otros frmacos, carecen de base racional. Merece insistirse: el empleo de dihidroergotoxina o nicergolina para el tratamiento de la insuficiencia circulatoria cerebral no ha demostrado tener eficacia alguna. Derivados de la imidazolina

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Los derivados sintticos de la imidazolina con propiedades bloqueantes a son la fentolamina y la tolazolina. Acciones y efectos farmacolgicos Las principales acciones farmacolgicas de estas drogas son:

- Bloqueo competitivo de los receptores adrenrgicos a1 y a2. - Bloqueo competitivo de los receptores serotonrgicos. - Taquicardia. - Estmulo parasimptico smil. - Estmulo de la secrecin gstrica. - Vasodilatacin perifrica.

Estas dos ltimas acciones, junto a la taquicardia, se denominan efecto histamino smil, ya que son similares a las producidas por este autacoide y, adems, presumiblemente se produzcan a travs de la activacin de receptores histaminrgicos. La fentolamina es ms potente bloqueante a que la tolazolina. No obstante, en dosis teraputicas el efecto bloqueante a producido no es completo; para producir un efecto bloqueante a mximo se necesitan dosis imposibles de tolerar. Dosis teraputicas de ambos agentes causan taquicardia. El incremento de frecuencia que se acompaa de incremento de la fuerza de contraccin cardaca se explica por:

- El efecto histamino smil. - El aumento de la liberacin de noradrenalina por bloqueo de los receptores a2 presinpticos. - El incremento reflejo de la descarga simptica, por la vasadilatacin perifrica y la disminucin del tono vagal por igual mecanismo.

Farmacocintica La fentolamina se absorbe pobremente por el tubo digestivo; mientras que la tolazolina se absorbe lenta pero totalmente. Ambas drogas son bien absorbidas del intersticio cuando se administran por va intramuscular. La distribucin es generalizada (atraviesan la barrera hematoenceflica).La tolazolina se elimina por excrecin renal, casi sin biotransformacin previa, mediante el mecanismo de transporte de bases orgnicas del tbulo proximal. El destino metablico de la fentolamina se desconoce; slo un 10 % de lo administrado por va parenteral se recupera en orina en forma activa.

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Efectos adversos Dependen, fundamentalmente, de los efectos a nivel circulatorio y gastrointestinal: taquicardia intensa, arritmias cardacas, dolor anginoso, precipitacin de infarto de miocardio, hipertensin (tolazolina), nuseas y vmitos, dolor abdominal, exacerbacin de lcera pptica, diarrea, etc. Indicaciones teraputicas La fentolamina puede emplearse en el sndrome del queso para descender la presin arterial, si sta alcanza cifras alarmantes. Antes y durante la ciruga de feocromocitomas (o para tratar las crisis hipertensivas de ste), si no se dispone de fenoxibenzamina. La fentolamina se emplea (por va intracavernosa) para producir ereccin. Prazosn El prazosn es un frmaco bloqueante a1 selectivo (presenta una afinidad, aproximadamente, 1.000 veces mayor por estos receptores que por los a2) y muy potente. El bloqueo a1 a nivel vascular provoca una cada de la resistencia perifrica y del volumen del retorno venoso. El prazosn se diferencia de otros vasodilatadores porque no produce taquicardia refleja, posiblemente por no favorecer la descarga simptica en el ndulo sinusal, al carecer de efecto bloqueante a2. Luego de la primera dosis, la cada de la presin arterial puede ser muy severa, que (en pacientes predispuestos) puede provocar insuficiencia circulatoria cerebral (por ejemplo, ataque isqumico transitorio) o una crisis de angor pectoris. Luego, se va produciendo tolerancia, debido a la up regulation de los receptores. Por este motivo, los tratamientos con prazosn deben iniciarse con dosis muy bajas e ir aumentndolas paulatinamente. Luego de su administracin oral un 70 %, aproximadamente, de la dosis se hace biodisponible. En el plasma, se liga en un 95 % a las protenas, principalmente a la a1-glicoprotena cida. Se metaboliza casi completamente en el hgado y, prcticamente, no se detecta en orina como molcula entera. La vida media plasmtica es de, aproximadamente, 3 horas. BLOQUEANTES DE LOS RECEPTORES ADRENRGICOS Existen numerosos frmacos con propiedad bloqueante competitiva sobre los receptores adrenrgicos que se aplican en la clnica y, permanentemente, la sntesis qumica aporta nuevos agentes, algunos de los cuales se incorporan al arsenal teraputico. Se los puede clasificar de la siguiente manera (entre parntesis, un ejemplo de cada grupo): - BLOQUEANTES b-ADRENRGICOS -No selectivos

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- Con actividad sobre membrana y agonismo parcial (alprenolol). - Con actividad sobre membrana, sin agonismo parcial (propranolol). - Sin actividad sobre membrana y con agonismo parcial (niferalol). - Sin actividad sobre membrana y sin agonismo parcial (timolol).

- Selectivos 1, (atenolol, metoprolol, esmolol). Se describirn algunos aspectos generales y, luego, las propiedades ms importantes del propranolol y los 3 bloqueantes 1 selectivos indicados como ejemplo. Este tema se completar en farmacologa cardiovascular. Selectividad 1 (mal llamada cardioselectividad) El prototipo de los bloqueantes es el porpranolol, droga que antagoniza tanto los receptores 1 como 2. Debido a que con su empleo se observa broncoespasmo en pacientes asmticos (por bloqueo 2 en el msculo liso bronquial) se inici la bsqueda farmacoqumica de bloqueantes selectivos sobre los receptores 1. Se incorporaron, as, drogas como el practolol (ha sido abandonado por sus reacciones adversas), el atenolol y el metoprolol, con propiedades bloqueantes selectivas sobre los receptores 1. Como en el corazn los receptores son principalmente del tipo 1(en aurculas humanas, el 50 % de la poblacin de receptores es 1 y el otro 50 % es 2), a estas drogas se las denomin bloqueantes cardioselectivos. Pero estas drogas bloquean todos los receptores 1, no solamente los cardacos y, adems, las diferencias entre las potencias bloqueantes 1 y 2 del atenolol y del metoprolol son bajas: con dosis ubicadas en la mitad superior del rango teraputico ya producen un cierto grado de bloqueo 2, por lo que estn contraindicados en los asmticos. Accin estabilizante de membrana (efecto quinidino smil) La accin estabilizante de membrana se observa con dosis elevadas de algunos bloqueantes , evidencindose como anestesia local y disminucin de la velocidad de despolarizacin de la clula cardaca. Su importancia en los aspectos teraputicos no est totalmente aclarada, considerndose que puede contribuir en los efectos antiarrtmicos y antiagregantes plaquetarios de las dosis altas de propranolol. Sin embargo, los bloqueantes que carecen de accin estabilizante de membrana, son efectivos antiarrtmicos. El sotalol es un bloqueante sin accin estabilizante de membrana, pero que enlentece la fase 3 del potencial de accin del miocardio y prolonga el perodo refractario efectivo, de manera similar a la de los antiarrtmicos del grupo III. Efecto agonista parcial (actividad simpaticomimtica intrnseca)

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La actividad agonista parcial se ha demostrado a nivel de la experimentacin animal, al observarse un aumento de la frecuencia cardaca (tanto in vitro como in vivo). En el humano, estos bloqueantes provocan menor disminucin de la frecuencia cardaca que los antagonistas competitivos. Propranolol El propranolol (fig. 12) es el frmaco patrn de los bloqueantes adrenrgicos. El ismero levgiro es 100 veces ms potente como bloqueante que el dextrgiro, pero ambos estereoismeros son igualmente potentes para la accin estabilizante de membrana.

Figura 12. Estructura qumica del propranolol. Acciones y efectos farmacolgicos Las acciones farmacolgicas del propranolol dependen de su capacidad bloqueante competitiva de los receptores 1 y 2. Los efectos ms importantes son (entre parntesis, el receptor probablemente involucrado):

- Disminucin del volumen minuto cardaco (1). - Disminucin de la liberacin de noradrenalina por el estmulo nervioso (1). - Inhibicin de la secrecin de renina (1). - Disminucin del tono simptico, por bloqueo a nivel del SNC, favoreciendo la accin a2 central, que es inhibitoria del tono simptico. - Cambio en la sensibilidad de los barorreceptores. - Estimulacin de la produccin de prostaciclinas por el endotelio vascular en los hipertensos respondedores a los bloqueantes .

H H H H O H C H O C C C N C H H H H H C H H H

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- Efecto antihipertensivo, explicable por las 6 acciones anteriores. El efecto antihipertensivo se efecta, principalmente, a expensas de una disminucin del volumen minuto cardaco; la resistencia perifrica vara poco, con tendencia a aumentar. - Efecto antianginoso, porque disminuye el consumo de oxgeno del miocardio (1). - Efecto antiarrtmico cardaco (1). - Antagonismo de sntomas cardiovasculares del hipertiroidismo (las hormonas tiroideas inducen una up-regulation de receptores 1). - Inhibicin del temblor esencial, pero no del temblor parkinsoniano. - Reduccin de la presin intraocular (por inhibicin de la produccin de humor acuoso). - Bloqueo de las respuestas broncodilatadoras:

EL ASMA BRONQUIAL ES UNA CONTRAINDICACIN ABSOLUTA DE BLOQUEO b

- Disminucin de la secrecin de insulina en respuesta al aumento de la glucemia (2). - Disminucin de la liberacin de glucosa por el hgado en respuesta a la hipoglucemia (2). - Disminucin de la taquicardia en respuesta a la hipoglucemia, lo que priva a los diabticos insulina dependientes de un sntoma que los alerta sobre la hipoglucemia.

La duracin de accin del propranolol es de 12 a 24 horas y ese es el intervalo entre dosis recomendado. Esta duracin de accin es de 4 ms vidas medias y se explica por la lenta disociacin del complejo droga-receptor (ste es uno de los hechos en favor de la teora de Paton). Farmacocintica La absorcin, luego de la administracin oral, es prcticamente completa pero, su biodisponibilidad es del 20 al 50 %, debido a la gran eliminacin de primer paso en el hgado. Los alimentos aumentan la biodisponibilidad, por un mecanismo no aclarado. La unin a protenas plasmticas es mayor del 90 %. Es lipoflico y atraviesa con facilidad la barrera hematoenceflica. Su volumen de distribucin es mayor que el del agua del organismo. Se elimina por biotransformacin microsomal heptica con una vida media de 2 a 3 horas al comienzo del tratamiento, la que se prolonga en, aproximadamente, 1 hora ms en los tratamientos continuos, por disminucin del flujo heptico. El principal metabolito es

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el 4-hidroxipropranolol, que tiene actividad agonista parcial y una vida media de 20 minutos, por lo que, probablemente, carezca de importancia farmacodinmica. En casos de intoxicacin, se pone de manifiesto la dosis dependencia de la eliminacin del propranolol. Atenolol El atenolol es un bloqueante 1 selectivo que no posee actividad agonista parcial ni accin estabilizante de membrana. Se absorbe rpida pero incompletamente en el tubo digestivo, siendo su biodisponibilidad oral del 50 al 60 % (un 15 % de la dosis sufre un primer paso heptico). Tiene una baja unin a protenas plasmticas y se elimina por excrecin renal y, un porcentaje menor, por biotransformacin heptica, con una vida media de 6 a 9 horas. Las dosis deben disminuirse a la mitad si el filtrado glomerular es menor de 50 mL/min y a la cuarta parte, si es menor de 10 mL/min, aunque en ese ltimo caso es preferible reemplazarlo por metoprolol. Metoprolol El metoprolol es un bloqueante 1 selectivo que no posee actividad agonista parcial y es muy poco potente como estabilizante de membrana. Su farmacocintica es similar a la del propranolol.

Esmolol

El esmolol es un bloqueante 1 selectivo que no posee actividad agonista parcial ni accin estabilizante de membrana. Su duracin de accin es muy corta y requiere la administracin por infusin intraven osa. Se elimina por hidrlisis por las esterasas del plasma, con una vida media del orden de los 8 minutos.

BLOQUEANTES DE LOS RECEPTORES a Y ADRENRGICOS

Labetalol Es un bloqueante no selectivo y un bloqueante selectivo a1. Es 3 a 7 veces ms potente como bloqueante que como bloqueante a. Presenta una biodisponibilidad oral menor del 30 %. Su vida media de eliminacin es de 2 a 6 horas y no se modifica en la insuficiencia renal.