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Dr. Adolfo Quesada Chanto, PhD
Lipoproteínas y aterosclerosis
ع Las lipoproteínas son complejos lipoproteicos mediante los cuales son transportados a través del plasmaع el colesterol, ع ésteres de colesterol, ع los triglicéridos ع fosfolípidos
Características generales
•Mayoría son esféricas. •Caras polares de fosfolípidos y componente apoproteicos están expuestos hacia fase acuosa. •El colesterol, fosfolípidos y mayoría de apoproteínas son intercambiables entres las diferentes lipoproteínas
En la parte interna se encuentran los ésteres de colesterol y los triglicéridos
Estos solo pueden ser intercambiables entre las lipoproteínas a través de la CETP (Proteína transferidora de ésteres de colesterol)
Tipos de lipoproteínasQuilomicrones
Son las lipoproteínas de mayor tamaño y más ricas en triglicéridos.
Son producidos en el intestino, la mayoría de sus lípidos son de origen exógeno pues provienen de la dieta.
Son los que dan el color turbio al plasma después de la ingesta de grasas.
QuilomicronesPrincipales apoproteínas:
apoB-48, apoCIIapoE
La apoCII es la encargada de activar la LPL que se encuentra en el endotelio de los capilaresLa LPL hidroliza los TG de los quilomicronesliberando ácidos grasos al tejido
Quilomicrón residual
Es el quilomicrón parcialmente hidrolizadoMantiene sus apoB-48 y apoESon endocitados por hígado que lo reconoce mediante receptores de apoE.
En condiciones de ayunas no deben existir ni quilomicrones ni quilomicrones residuales circulantes
Lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL)
Las VLDL son partículas de gran tamaño ricas en triglicéridos
En este caso la mayoría de lípidos son de origen endógeno pues se producen a nivel de hígado y en altas concentraciones confiere aspecto lechoso al plasma.
Apo B100, Apo CII, Apo E.
VLDL
Las VLDL también sufren el ataque de la LPL, perdiendo ácidos grasos. La lipólisis va a dar lugar a partículas más pequeñas y más ricas en ésteres de colesterol. VLDL residuales.La mitad de las VLDL residuales van a ser endocitadas por el hígado por reconocimiento de su apo E
Lipoproteínas de densidad intermedia (IDL)
Son resultado de la lipólisis de las VLDL residualesA nivel de sinusoides hepáticos son transformados en LDL por medio de la lipasa hepáticaSon muy escasas por lo tanto contribuyen muy poco a la masa de triglicéridos y colesterol circulantes
Lipoproteínas de baja densidad (LDL)
Las LDL son lipoproteínas ricas en colesterol producto de la lipólisis de las IDL. Aproximadamente el 60% de las LDL son endocitadas por el hígado por receptores de la Apo B100El 40 % son transportadas a tejidoextrahepático
Lipoproteínas de baja densidad (LDL)
El 90% de su contenido proteico corresponde a la apoproteína B100.
Constituyen aproximadamente el 70% del colesterol plasmático.
Las LDL son captadas a nivel periférico, por medio del receptor de LDL (de Apo B100) que poseen muchas células, entre estas las endoteliales.
Esto es lo que le da el poder aterogénico a nivel vascular. Las cifras elevadas de LDL-colesterol constituyen factores de riesgo elevado de aterosclerosis.
Lipoproteínas de alta densidad (HDL)
Son las más pequeñas y densas.Existen al menos 5 tipos de los cuales
van a diferenciarse según su tamaño y su contenido de apoproteínas.
La apoproteína que se encuentre en mayor concentración es la Apo A1.
Debido al papel que juegan en el transporte inverso del colesterol, los niveles elevados de HDL son factores de predicción de disminución de riesgo de aterosclerosis.
Pueden ser producidas a partir del catabolismo de lipoproteínas ricas en triglicéridos o sobre todo HDL nuevas producidas en hígado e intestino.
Las HDL nuevas al principio tienen forma discoidal que son convertidas rápidamente en esféricas.
El colesterol almacenado en las HDL por medio de la LCAT, será entregado al hepatocito y la HDL será reciclada. Este mecanismo a nivel hepático es poco conocido.
Reacción de la Lecitina-colesterol aciltransferasa (LCAT).
En esta reacción un ácido graso en posición sn-2 de la fosfatidilcolina es transferido directamente al colesterol.
• Los substratos se encuentran en las lipoproteínas de alta densidad y la reacción se lleva a cabo en las HDL.
• La esterificación en este caso tiene como objetivo transportar el colesterol, atrapándolo en la lipoproteína impidiéndole que pase al tejido por transferencia de superficie.
Transferencia de superficie:
El colesterol no esterificado o libre se encuentra en las membranas celulares o en la capa externa de las lipoproteínas.Si no es esterificado ya sea por la LCAT o por la ACAT, no se podría transportar ni almacenar y estaría pasando libremente de membranas a lipoproteína o viceversa
Otras funciones de la HDL:Transfiere apoCII y apoE a Qm y a VLDLIntercambia TG y EC con VLDL
Tamaño y densidad de la lipoproteínas
Transporte del colesterol
Transporte exógenoTransporte endógenoTransporte inverso
Transporte exógeno de lípidos
Colesteroly
triglicéridos
DIETA INTESTINO DELGADO
LINFA
Quilomicrón
LPL
Ácidos grasoslibres
CIRCULACIÓN SANGUÍNEA
Quilomicrón residual
HÍGADO
VLDL
HÍGADO
Ácidos grasoslibres a tejidos
Residuos de VLDLIDL
Ácidos grasoslibres a tejidos
LDL
Tejido periférico
Transporte endógeno de lípidos
Colesterol libreen membrana
celular
HDL discoidal
LCAT
HÍGADO
Transporte inverso del colesterol
HDLBilis: Ácidos
biliares, colesterollibre
Dislipoproteinemias
Trastornos primarios de las lipoproteínas (Dislipoproteinemias)
Las dislipoproteinemias son defectos hereditarios que se reflejan en algún defecto ya sea en la formación, transporte o catabolismo de las lipoproteínas.
Conllevan a un aumento del colesterol sanguíneo, de TG sanguíneo o ambos.
Algunas enfermedades como la diabetes mellitus, el hipotiroidismo, muestran patrones secundarios anormales de lipoproteínas muy semejantes a algunas condiciones hereditarias primarias.
Hiperlipoproteinemia tipo I o deficiencia familiar de la lipoproteína lipasa
Se debe a una deficiencia o una producción anormal del LPL.
También se reporta ausencia de apo C-II, la cual es la apoproteína encargada de activar a la LPL. Se da una depuración muy lenta de los quilomicrones y de las VLDL.
Las LDL y HDL se mantienen en niveles disminuidos, mientras que la VLDL y por lo tanto los triglicéridos, se encuentran elevados.
No presenta riesgo elevado de enfermedad coronaria.
Hiperlipoproteinemia tipo II.
La tipo IIa se debe a producción de receptores defectuosos para la LDL o a mutaciones en la apoB-100 que hace que la LDL no sea reconocida por su receptor. Se da una depuración muy lenta de las LDL, llevando a niveles elevados de LDL e hipercolesterolemia total, resultando en formación de aterosclerosis. La tipo IIb la tendencia es al aumento de VLDL.
Hiperlipoproteinemia tipo III o disbetalipoproteinemia familiar.
Se debe a un defecto del hígado en depurar los VLDL y quilomicrones residuales, asícomo la LDL.
Conlleva a hipercolesterolemia y niveles de triglicéridos elevados, produce aterosclerosis.
Hiperlipoproteinemia tipo IV o hipertrigliceridemia familiar.
Lo que existe en este caso es una sobreproducción de VLDL, mientras que las LDL y HDL se encuentran en niveles bajos. Está muy relacionada con la diabetes mellitus
tipo 2, obesidad y alcoholismo.
Hiperlipoproteinemia tipo V.
Existe una elevación de los niveles de quilomicrones y VLDL sin causa conocida.
Los niveles de HDL y LDL se encuentran disminuidos mientras los que se da es una hipertrigliceridemia.
Aterogénesis
Anatomía normal de la pared arterial
La primera capa es la monocapa de células endoteliales que contiene proteoglucanso con heparán-sulfato
Bajo el endotelio existen otros tipos de proteoglucanos y tejido elástico intercalado con músculo liso
El tono de dicho músculo es regulado por diferentes sustancias vasodilatadoras y vasoconstrictoras producidas por el endotelio
Pueden encontrarse macrófagos
Las lipoproteínas entran continuamente en la pared arterial
Las que más fácil penetran son las HDL y las que más difícil entran son las VLDL y los quilomicrones
Las LPL actúan sobre las lipoproteínas
Existen además los diferentes receptores de lipoproteínas
Mecanismo de formación del ateroma
Se debe principalmente al aumento de la concentración de lipoproteínas en la pared arterial debido a:
Aumento a permeabilidad endotelialAumento de los niveles plasmáticos de lípidosDisminución del catabolismo de las
lipoproteínas en la arteria
La formación del ateroma se ha divido en dos fases.
La fase inicial la cual comprende las etapas de la I a IV.
Esta fase que se caracteriza por el acúmulode lípidos en el endotelio y es clínicamente silenciosa, ya que no produce estenosis pues no hay una obstrucción significativa del vaso sanguíneo. La fase tardía que comprende las etapas V y VI, se caracteriza por un compromiso de la íntima y ser obstructiva.
Etapa I. Formación de células espumosas.
La acumulación de las LDL cerca de las células endoteliales lleva a que esta se oxiden.Exceso de “oxidantes” en nuestro organismo colaboran a la oxidación de las LDL.Las LDL oxidadas atraen a los macrófagos y además son citotóxicas para las células endoteliales.
Los macrófagos engloban a las LDL, las cuales son degradadas en los lisosomas y su colesterol esterificado por la ACAT.
Los macrófagos “pierden” su capacidad de migrar
El macrófago continuará atacando las liproteínas mientras estas existan
Cuando un macrófago está lleno de gotitas de ésteres de colesterol se les llama células espumosas.
Etapa II. Formación de la estría grasa.
Un grupo de células espumosas localizadas recibe el nombre estría grasa.
Los macrófagos liberan proteasas y citoquinasque aumentan la inflamación.
La estría grasa es visible a simple vista y es reversible.
Etapa III. Intermedia.
Con la acumulación excesiva de células espumosas se forma un endotelio débil que se puede romper y se vuelve más permeable.
Hay liberación de diferentes factores de coagulación y factores de crecimiento.
Etapa IV. Ateroma.
Las células espumosas mueren y sus gotas de ésteres de colesterol coalescen y forman una masa oleosa o núcleos oleosos muy densos. La placa se caracteriza por colecciones oleosas extracelulares de colesterol.
Monocitos siguen siendo atraídos y el proceso inflamatorio continúa.
El ateroma es estructuralmente débil y puede sufrir fisuras
Etapa V. Fibroateroma.
Si el ateroma no se fisura, comenzará la proliferación de fibras de colágeno, de músculo liso y tejido conectivo originario de la íntima.
El factor de crecimiento derivado de plaquetas estimula el crecimiento de células musculares lisas.
La proliferación de células musculares lisas forma la placa fibrosa llevando fibrosis y rigidez vascular.
El endotelio fibroso se torna más permeable y procoagulante.
Disminución substancial del lumen vascular. Las placas fibrosas puedenllegar a calcificar.
Etapa VI. Hematoma, hemorragia y formación de trombos.
La rotura de una de estas placas tipo IV o V, puede ocluir el lumen vascular, causando trombosis que produce los diferentes síndromes agudos coronarios.
Determinación de lípidos séricos
Determinación de lípidos séricos
La medición de solamente el colesterol sérico total tiene valor limitado.
La medición del colestrol asociado a las diferentes lipoproteínas sobre todo las LDL y las HDL ofrece un panorama más amplio sobre la probabilidad de producción de ateroma y por lo tanto de riesgo de coronariopatías.
Los niveles normales séricos de colesterol varían con la población y suelen aumentar con la edad.
Dichos niveles a diferencia de los niveles normales de otros metabolitos séricos carecen de relevancia.
Estos indican los rangos medios en los que se encuentra una población, sin decirnos si esos niveles son de riesgo o no de formación de ateroma.
Por lo tanto en lípidos mejor usar los niveles recomendables, ya que estos sínos indican riesgo de formación de ateroma.
Colesterol total (mg/dl)Niveles normales Hombre: 124-270
Mujeres: 122-242
Niveles según riesgo de coronariopatías
Nivel deseable < 200 Límite alto 200-239Alto ≥ 240
LDL-Colesterol (mg/dl)Niveles normales
Hombres: 66 – 210 Mujeres: 57-224
Niveles según riesgo de coronariopatíasEn general lo deseable es menos de 130 pero depende de factores de riesgo.
Perfil del paciente Nivel LDL-col objetivo
Ausencia de enfermedad coronaria y menos de Máximo 160 mg/dl2 factores de riesgo
Ausencia de enfermedad coronaria y más de Máximo 130 mg/dl2 factores de riesgo
Presencia de enfermedad coronaria Máximo 100 mg/dl
Factores de riesgo de enfermedad coronaria
Factores positivos1. Edad:- Hombre ≥ 45 años- Mujer ≥ 55 años o menopáusica sin tratamiento de reemplazo hormonal2. Fumador3. Diabetes mellitus4. Historia familiar de enfermedad coronaria5. Hipertensión > 140/90 o tratamiento con anti-hipertensivos6. HDL-colesterol < 40 mg/dl
HDL-Colesterol (mg/dl)
Niveles según riesgo de coronariopatías
Alto < 45 (M) < 40 (H)Nivel deseable > 45 (M) > 40 (H)Mínimo > 60
Riesgo de enfermedad coronaria asociado con el HDL-Colesterol
Concentración-HDL-col Riesgo coronario(mg/dl)
< 25 Nivel peligroso25-34 Riesgo elevado35-44 Riesgo moderado45-54 Riesgo promedio55-74 Riesgo bajo> 75 Longevidad
Relación Colesterol total/HDL
Otro dato muy útil para analizar en conjunto los valores obtenidos es la relación colesterol total/HDL-col, conocido como índice de Castelli o índice aterogénicoEstá relación nos muestra, si los niveles de HDL-col son suficientes para “manejar” la carga total de colesterol y directamente nos señala la concentración de LDL y VLDLEsto es útil cuando el HDL-col parece ser el adecuado pero el total está muy alto
Las mujeres manejan niveles de HDL-col mayores que el hombre pero con el mismo riesgo.
A la hora de valorar a las mujeres sus nivelesde HDL deseables deben ser mayores a 45 mg/dl, por eso la relación colesterol total/HDL colesterol deseable para mujeres es menor
Riesgo de enfermedad coronaria asociado con el índice de Castelli
Hombre Mujer Riesgo coronario< 3,5 < 3,4 Mitad del promedio3,5 - 5,0 3,4 – 4,5 Promedio5,1 – 9,6 4,5 – 7,1 Dos veces el
promedio9,7 – 24 7,2 – 11 Tres veces el
promedio
Triglicéridos
No se ha encontrado relación directa como causa de producción de ateroma, pero muchas veces hipertrigliceridemias están acompañadas de hipercolesterolemias. Valores elevados de triglicéridos (>400) enmascaran en diferentes grados los valores de los demás lípidos Por lo general se recomienda tratar la hipertrigliceridemia y cuando se baje a niveles normales verificar los valores de colesterol.
También se puede recomendar en pacientes de alto riesgo tratar al paciente como hipercolesterolémico, pues la mayoría de dislipidemias manejan tanto valores elevados de triglicéridos y de colesterol.
Además valores muy elevados de triglicéridos pueden producir trastornos serios como una pancreatitis aguda.
Triglicéridos
Niveles recomendados
Normal < 150 mg/dlLímite alto 150-400Alto 400 – 1 000Muy alto > 1 000
Fórmula de Friedewald
ColT = HDL-col + LDL-col + VLDL-col
LDL-col = Col. Total – (HDL-col + TG/5)
* Siempre y cuando los TG sean menos que 400 mg/dl
Síndrome metabólico
Diagnóstico Síndrome metabólicoCriterios ATP III
Tratamiento de dislipidemias
Tratamiento de dislipidemias
Inhibidores farmacológicos de la HMGCoA reductasa
Los medicamentos conocidos como estatinas actúan reduciendo la actividad HMGCoA reductasa.
Esto disminuye la producción de colesterol y aumenta la producción de receptores de LDL, lo que conlleva a una reducción de los niveles séricos de colesterol.
Tratamiento de dislipidemias
Prevención de aterosclerosis
Dieta y estilos de vida sana
Control médico periódico
Dieta
Sana: que colabore en el mantenimiento o disminución de los niveles de colesterol sanguíneo
Sana: que evite la obesidad
Sana: Rica en antioxidantes para disminuir los niveles de LDL-oxidadas
Vida sanaEjercicio:
Aumenta HDLReduce probalidades de obesidad
No fumadoEl fumado aumenta los triglicéridos y disminuyen el HDL-col. Inhibe LCAT.En una aspirada de humo se van a encontrar aproximadamente 1x105 radicales libre, además de óxido nítrico en concentraciones tóxicas Las LDL de fumadores es más susceptible a la oxidaciónLas LDL modificadas por el fumado son más fácilmente absorbidas por los macrófagos
Control médico periódico
Análisis del perfil de lípidos sanguíneoGlicemiaMedición de presión sanguíneaTerapia para dejar el fumado
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