View
4
Download
0
Category
Preview:
Citation preview
MAT et Grossesse
CJN MARSEILLE Mars 2010
Yahsou DELMAS
Service de Néphrologie CHU Bordeaux
Définitions
Définition : microangiopathie thrombotique
• Anémie Hémolytique
Mécanique
• Thrombopénie Périphérique
• Défaillance d’organe
Définitions des termes obstétriques
• HTA gravidique (HTG) :
– PAS >140 mm Hg et/ou PAD >90 mm Hg
– après 20 SA et disparaissant avant fin 6ème sem postpartum
• Prééclampsie (PE) = HTG + protéinurie (> 0,3 g/24h)
• PE Sévère = PE +
– HTA sévère (PAS > 160 mm Hg et/ou PAD > 110 mm Hg)
– atteinte rénale : oligurie ou créat > 135µM ou protU >5 g/j
– OAP ou barre épigastrique persistante ou HELLP syndrome
– éclampsie ou atteinte SNC (tb visuels, ROT polycinétiques,céphalées),
– Plq <100 000 /mm3
– Hématome Rétro Placentaire (HRP) ou retentissement foetal.
• PE précoce : survenant avant 32 SA
• HELLP syndrome : hémolyse + cytolyse hépatique + Tp
Et/ouEt/ou
Jan 2009 : Recommandations formalisées d’experts communes SFAR/CNGOF/SFMP/SFNN
MAT et Grossesse = ?
• Prééclampsie 5% des G
• HELLP 5% des PE
• SHAG
• PTT
• SHU
• …….
Données de physiopathologie
Données de physiopathologie
Préeclampsie
Prééclampsie : Anomalie de l’invasion trophoblastique
Karumanchi SA, Kidney Int 2005
1/ Invasion trophoblastiquede la décidua
2/ Vascularisationdu trophoblaste
3/ Remodelage des A spiraléespar le trophoblaste
NORMAL
PREECLAMPSIE
Défaut de différenciation trophoblaste
• Normalement : switch phénotype épithélial → endothélial
• Défaut de coopération ¢ maternelles NK // ¢ trophoblastiquesfœtales (Parham P, J exp med 2004)
• O2– faible (≈ 9 SA): favorise phénotype invasif avec mitoses (prolifération)
du CT
– élevé (10 SA< …): favorise différenciation « vasculaire-endothéliale »du CT
CYTOTROPHOBLASTEINVASIF
PlacentaNormal
PlacentaPrééclampsie
E Cadherine, α6β3 - +++
VE cadherine +++ -
αvβ3 ++ -
Balance anti/pro angiogénique
Soluble fms-like tyrosine kinase-1 : sFlt-1Variant du récepteur membranaire Flt-1 du VEGF et de PlGF
Maynard SE, J Clin Invest 2003
Balance anti/pro angiogénique
Soluble fms-like tyrosine kinase-1 : sFlt-1
• Variant du récepteur membranaire Flt-1 du VEGF
• Libéré par le placenta dans la circulation maternelle
• sFlt-1 surexprimé chez la rate gestante HTA, protéinurie et endothéliose glomérulaire
Maynard SE, J Clin Invest 2003
Balance anti/pro angiogénique
Karumanchi SA, Kidney Int 2005
Dysfonction endothéliale
Levine R, N Engl J Med 2004
Prééclampsie : Dysfonction endothéliale
Soluble endoglin : sEng
• Forme clivée, tronquée d’un co-récepteur de TGF
exprimé par la ¢E et le syncytiotrophoblaste
Dans la prééclampsie 2-3 mois avant les S. cliniques
// Sévérité de la prééclampsie
• Inhibition de l’action de TGF1 sur la ¢E (altération liaison au R)
• (-) activation eNOS
• (-) vasodilatation ( prostacycline)
Venkatesha S, Nat Med 2006
Prééclampsie : valeur prédictive couple sFlt et sEng
Levine K, NEJM 2006
Odds Ratios ajustés pour prééclampsiepréterme (A) ou à terme (B)selon le ratio sFlt1:PlGF et le taux de sEng
Si élevés, risque x 31 !!
Prééclampsie : Dysfonction endothéliale
Système Rénine-Angiotensine
Grossesse normale :↑ SRA (rénine ovarienne et déciduale)// ↓ densité de R à AgII
↓ réponse vasoconstrictrice à l’AgIIPrééclampsie :
↓ SRA // ↑ sensibilité des R à AgII↑ Hétérodimérisation R à AgII et R à bradykinine (AT1-B2) 1
AC anti AT1 facilitants, implication de R 1 adrénergiques 2
Stimulant la sécrétion de sFlt-13
+ Chez 70% PE, - chez 80% Ctr 4
1_AbdAlla &al, Nat Med 20012_Wallukat &al, J Clin Invest 19993_ Zhou &al, Hypertension 20084_Herse &al, Hypertension 2009
Dysfonction endothéliale : rôle du SRA
Shah DM, Am J Physiol Renal Physiol 2005
Voie COMPT – 2 ME
2 Me oestradiol, ∑ placenta
[2 Me O] pendant la G
Déstabilise les microtubules et inhibe HIF-1α
G chez souris Comt-/- vs Comt +/+• délivrance prématurée,
• perte fœtale >,
• poids placenta/decidua <,
• Nb infarctus placentaire >
• sFlt 1 et HTA, pU
Chez les humains ?
Kanasaki, Nature. 2008 Jun 19;453(7198):1117
Voie COMPT – 2 ME
2 Me oestradiol, ∑ placenta
[2 Me O] pendant la G
Déstabilise les microtubules et inhibe HIF-1α
G chez souris Comt-/- vs Comt +/+• délivrance prématurée,
• perte fœtale >,
• poids placenta/decidua <,
• Nb infarctus placentaire >
• sFlt 1 et HTA, pU
Chez les humains ?
Kanasaki, Nature. 2008 Jun 19;453(7198):1117
Voie COMPT – 2 ME
2 Me oestradiol, ∑ placenta
[2 Me O] pendant la G
Déstabilise les microtubules et inhibe HIF-1α
G chez souris Comt-/- vs Comt +/+• délivrance prématurée,
• perte fœtale >,
• poids placenta/decidua <,
• Nb infarctus placentaire >
• HTA, pU
Chez les humains ?
Kanasaki, Nature. 2008 Jun 19;453(7198):1117
Voie COMPT – 2 ME
2 Me oestradiol, ∑ placenta
[2 Me O] pendant la G
Déstabilise les microtubules et inhibe HIF-1α
G chez souris Comt-/- vs Comt +/+• délivrance prématurée,
• perte fœtale >,
• poids placenta/decidua <,
• Nb infarctus placentaire >
• HTA, pU
Chez les humains ?
Kanasaki, Nature. 2008 Jun 19;453(7198):1117
Adaptation Beaufils et al. d’après Sibai B, Lancet 2005;365:785
Balance anti/pro-angiogénique
IschémiePlacentaireSb des CE vasculaires
au climatanti angiogénique
?
Facteurs favorisants
L’ischémie placentaire apparaît d’autant plus que:
l’utérus est primipare (vascularisation peu développée)
les besoins en O2 sont accrus (grossesse gémellaire)
s’il existe une hypovolémie
les Vx sont pathologiques (athérome, diabète,collagénose,…)
il existe une thrombophilie (Mutation de Leiden,II,SAPL,…
Prééclampsie : Dysfonction endothéliale
CardiovasculaireVol PlasmaRVP et PAPCap pulm ouPVC Contractilité
FoieDépots de fibrineNécrose périportaleEnzymes hépatiquesHémorragie sous capsulaireHELLP
FœtusRCIUMort foetale
ReinsEndothéliose glomérulaireProtéinurieDFGCréatininémieNTA, nécrose corticale
PoumonsOAPSDRA
SNCOedemeIschémie//infarctus//HémorragieVasospasmeTroubles visuelsEncéphalopathie hypertensiveEclampsie
Dysfonction endothélialeActivation // AltérationAgents prostanoïdes, procoagulants,vasoconstricteursExpression de molécules d’adhésion
Données dephysiopathologie…Conséquences
SHAG
L’histoire de Mme F…29 ans
• Pas d’ATCD notable
• G1P0
• H clinique pour métrorragie
• Présente depuis 5j : OMI, ictère
• Pas de notion d’HTA
• Constat MFIU, accouchement par voie bassecar début de W spontané
L’histoire de Mme F…29 ans
• Hémorragie de la délivrance
• Tableau de CIVD avec persistance hémorragie
– Hb 5.6g/dl
– Plq 42000
– TP 27%
– Fg 0.7g/L
• Transfert CHU pour embolisation utérineaprès 3CGR, 3PFC, 2.5L de remplissage
L’histoire de Mme F…29 ans
• A J2 transfert néphrologie en raison oliguriecréatinine > 400µM, diagnostic HELLP
• Hb 9.9g/dl, PNN 15500, Plq 64000, LDH 1110,Hpt <0.3g/L, protéinurie 1.5g/L (hématurie++)
• Schizocytes 2-1%
• ASAT 3N, ALAT 2N, GGT 4N, PAL 2N
• Bili totale 240µM dont 139µM conjuguée
• TP 39%, FV 48%, fg 1.4g/L (N2-5)
L’histoire de Mme F…29 ans
• Interrogatoire : symptômes avant H– Polyuro-polydispsie normo à hypoglycémique
– Vomissements+++
• Avant l’accouchement et l’hémorragie– Hb 16g/dl, Plq 155000, TP 43%, fg 1.2g/L
– ASAT 4N, ALAT 7N, PAL 5N
– Créatinine 300µM, hyperuricémie 600µM
• Tableau typique de Stéatose Hépatique AigueGravidique ou « SHAG »
SHAG : des chiffres approximatifs
• 1/10000 accouchement ? Sous estimé ?
• Parfois associé HTAG (50%), HELLP (20%)
• Grossesses multiples, nulliparité
• 3ème Trimestre
• Symptômes évocateurs : à rechercher+++ : outre la polyuro-polydipsie normoG
Vigil-De Gracia P,Int J Obst Gyn, 2001
Nécrose périportale,dépôts de fibrine(HELLP)Microvésiculeslipidiques (SHAG)
SHAG et anomalie de la bétaoxydation des acides gras
• SHAG dans 31 à 79% des grossessesdont le fœtus déficitaire en enzymeLCHAD.
• oxydation des AG = au niveaumitochondrial, source ATP CŒUR,MUSCLE, glucogénèse au niveau dufoie.
SHAG et anomalie de la bétaoxydation des acides gras
• JEUN, hypercatabolisme→ voie de secoursavec oxydation des AG → acetyl CoA →source Energie
• Déficit HomoZ fœtus, HétéroZ mère :accumulation systémique AG + TG + dérivéstoxiques
• → surcharge lipidique diffuse (foie, rein, …)
• → dysfonction endothéliale
SHAG et anomalie de la bétaoxydation des acides gras
• Déficit chez l’enfant, avec période néonatale ouqques mois // FD = jeun +++
• Risque métabolique chez l’enfant :– Hypoglycémie sans cétose
– Stéatose à encéphalopathie hépatique
– Cardiomyopathie dilatée ou hypertrophique
– Rhabdomyolyse…
– Convulsions
– Rétinopathie pigmentaire
– Mort subite
SHAG et anomalie de la bétaoxydation des acides gras
« En cas de HELLP syndrome sévère et surtout encas de SHAG, il est possible de discuter undépistage néonatal du déficit en LCHAD. Adéfaut, il est conseillé une surveillance attentivedu nourrisson et la réalisation d’un profil desacides gras à chaîne longue »*
• Maman =– Vigilance 2ème trimestre :créatinine, ac urique, AT III– Alerte si anorexie, vomissements, fièvre
• Bébé=– Profil acyl carnitine +/- rech m1528 G>C LCHAD
*Jan 2009 : Recommandations formalisées d’experts communes SFAR/CNGOF/SFMP/SFNN
Données de physiopathologie
HELLP // ADAMTS 13, cpt// SHUa
La dysfonction endothéliale: ↑° ratio propeptide/mature vWF
↑° vWF actif dans circulation générale +↓° activité ADAMTS 13
Hulstein & al, J Thromb Haemost 2006
HELLP, facteur Von Willebrand
Fakhouri & al,Blood. 2008;112:4542-4545)
HELLP et régulation de la voie alternedu complément?
Et complément-SHUa-grossesse ?
• 21 SHUa associé à une G dont 18 aN cpt +– 79% poussée post-partum (data sur 19 ptes)– Termes des poussées per-G 4, 28 29 et 36 SA– 14% précédé de PE– 81% Hémodialyse et 62% IRT
• Pour les mutations du H : moins centrées sur SCR 19-20
• Risque max de poussée SHU parmi mutation cptau cours 2ème G
• Sur 103 G chez 44 patientes aN cpt : 4,7% perteBB, 7,7% preeclampsie, 17,4% poussée SHU
Fakhouri et al., JASN 9 mars 2010 !!
En pratique….?
En pratique….?
Vigilance sur les maladies raresOù il existe des conduites préventive ou
thérapeutique SPECIFIQUE≠ délivrance placenta
Par exemple le PTT…
ATCD
IVG en 1999
Césarienne à 24 SA en 2002 tableau deHELLP syndrome (?), pas de signes neuros,perte du BB à J3. Résolution spontanée…
Pas d’anomalie du bilan (?) au décours…
2003 hospitalisation à 17 SA d’une troisièmegrossesse pour…
Melle D, 23 ans
Céphalée, asthénie, ecchymoses cutanées, TA130/90, pas d’oedeme
Anémie (8,2 g/dl), hémolytique (LDH > 3000, Hpt < 0,01),
COOMBS -, Schizocytes + (dans un 2nd temps)
Thrombopénie 20 000/mm3, TCA, TP, Fg N
Uricémie 200 µM, ASAT , ALAT N
Urée 3,7 mM, Créatininémie 59 µM
Protéinurie : +++, hématurie : -, leucocyturie : -
Plasmaphérèse quotidienne au PFC
Corticothérapie orale 1 mg/kg/ j
RCIU majeur et ITG décidée, enfant décédé inutéro la veille à 24 SA.
Normalisation de tous les paramètresbiologiques sous plasmaphérèse et aprèsl’accouchement, sevrage rapide
Bilan auto-immun –
Pas d’ATCD d’ictère néonatal non lié àune incompatibilité rhésus
Aucun ATCD familial de thrombopénie
POURTANT…Bilan à 2 mois de la dernière
plasmaphérèse :
Activité protéase du VWF effondrée < 5%
Absence d’inhibiteur
Sœur jumelle homozygote, idem
Parents profil hétérozygote, père et mère
respectivement à 45% et 32% d’activité
(N 50-150%)
Classiquement , dans le PTT :
ATCD personnel
Ictère néonatal sévère
thrombopénie, diagnostic PTI…
Période de survenue
Premiers symptômes 55% 2ème TRI
(Martin et al. AJOG 2008)
Pas de correction à la délivrance
CONTRE-EXEMPLE
Mlle B, 24 ans• ATCD
– Tabagisme modéré, poursuivi 5 cig/j pdtgrossesse
Première grossesse,
Hospitalisation à 30 SA pour prééclampsie
= HTA (170 TAS) + albuminurie….,
Céphalées, myodesopsies, oedeme du visage
Douleurs épigastriques et basi-thoraciques se projetantentre les omoplates
• Césarienne en urgence = J0
– Petit garçon de 1320g
• Maman :
– ASAT max 94, ALAT max 162 UI/L, J-2, J-1
– Hb min>9g/dl, plq min 25 000 J2, schizocytes : ND
– Haptoglobine 0,45 J-1, <0,08 J0 puis ??
– LDH 348 J-1 à max 848 J+4 puis ??
– Créat max 70 µM
• Résolutif SPONTANEMENT sans plasma
– Traitement par Loxen + HBPM 1 mois post partum
• Enfant décédé à 6 semaines de vied’hémorragie digestive en rapport avec laprématurité…
• Autopsie = entérocolite hémorragique
– ….
• Placenta 230g pour 300g attendu. Infarctusmultiples.
3 mois post-partum
• Normalité de la TA
• Normalité du bilan NFS, LDH, Hpt, Protéinurie
• Bilan de thrombophilie négatif
• ACAN négatifs
• ADAMTS 13 fait sur 25000 plq, contexted’hémolyse à minima…
5%, sans inhibiteur
• Activité père 22%, mère 52%
PERSPECTIVES thérapeutiques pour PTT
congénital
Restitution de l’activité protéase du VWF
Infusion de 10 à 15 ml/kg de PFC pour un
ADAMTS 13 à 15% ?
Une très faible activité protéase suffit
Périodicité à définir : toutes les 2 à 4 sem ?
Ou + souvent car production de multimères ++
pendant la grossesse…
PFC1200 ml/2sem
SUIVI Melle B. pour deuxième grossesse
1200 ml/semPFC1200 ml/2sem
SUIVI Melle B. pour deuxième grossesse
1200 ml/sem1200 ml/2sem
SUIVI Melle B. pour deuxième grossesse
SUIVI Melle B. pour deuxième grossesse
ADAMTS 13 et grossesse N
Activité protéase et G normaleMannucci et al., Blood 2001
94% 64% 64%
•Baisse progressive
à partir fin 1er Tri-début 2e
(moy 52%, range 22-89%)
•Nullipares 65%
< multipares 83%(Sanchez-Luceros A, Thromb Haemost
2004; 92:1320)
•En parallèle, augmentationdu facteur VonWillebrand…
PTT et grossesse
• Grossesse = mode de présentation du PTTdans 10-25% des cas (Ezra Am J Hematol 1996, McCrae Semin
Hematol 1997)
• 60-90% de risque de récidive pdt G(Vesely SK, Transfusion 2004; 44:1149)
• Premiers symptômes
55% 2ème TRI, 12% 1ier TRI, 33% 3ème TRI(Martin JN, AJOG 2008; 2008;199(2):98)
• RCIU et infarctus placentaires(Wurzei JM, N Engl J Med 1979; 301:503)
Cas rapportés PTT et G
Egerman Am J Obstet Gynecol 1996 Oct;175(4 Pt 1):950-6
Etude 1988-1996,TennesseeMortalité Maternelle 2/11Perte Fœtale 3/10
Cas rapportés PTT et G
• 2006 : Scully, Blood Coagul Fibrinolysis, 17:459–463
– 5 patientes, diagnostic préalable ou pendant lagrossesse de PTT (centre de référence Londres)
– Sous aspirine au long cours, ajout HBPM audiagnostic de G si pas déjà TTT (patiente 3), sauf 1patiente (HBPM post-p), patiente 5.
Patiente,âge
PTT ATCD ATCD G Début TTT TTT parPFC
Evolution BB
Patiente 1,31 a
1 épisodeG+
MF 21 SA 14 SA – 6 Spost p
EP 1/2sem Césa 37SA OK 2720g
Patiente 2,33 a
1 épisodeG+
MF 25 SAFCS 10 SA
14 SA EP 1 /2S30 SA :1/S
AVB 37SAdéclenchéHTA, PU
OK 2150g
Patiente 3,27a
5 épisodesSNC , embpulmAC +
- 8 SA EP 8-14 SAEP//perf14-30SAEP 30-
AVB 40SAdéclenché
OK 2800g
Patiente 4,21a
-
AC - !!
Diag PTT à18 SASNC
18 SA EP 3-7/SRitux /S29SA-S+12EP/j péripartum
Césa 32SASuite crisecomitiale
OK 1045g
Patiente 5,29a
1 épisodeHémato- 6 ans. AC?
- - - Césa 41SAPour arrêtdu travail
OK 3480g
2006 : Scully, Blood Coagul Fibrinolysis, 17:459
Patiente,âge
Avant G 1er TRI 2e TRI 3e TRI6 S post-partum
Patiente 1,31 a <5 ND ND 49 ND
Patiente 2,33 a <5 5 16 30 <5
Patiente 3,27a (AC+) <5 <5 66 78 85
Patiente 4,21a
NA <5 47 41 7
Patiente 5,29a
89 90 78 93 91
2006 : Scully, Blood Coagul Fibrinolysis, 17:459
Dosage activité ADAMTS13 %
PTT ou PTT + PE ??
• Etude rétrospective 166 G avec PTT
• Ratio LDH / AST
13 /1 vs 29 / 1
Dans
PTT + PE vs PTT seul
Valeur prédictive = ??
Martin et al., AJOG 2008
Grossesse et Upshaw Schulman
Fujimura, Br J Haematol. 2008 Nov 26
• 9 femmes / 6 familles diagnostic PTT à leurpremière G• 6/9 ATCD Tp dans l’enfance : étiqueté PTI
• Tp durant 2ème trimestre pour leurs 15 G
• 16 BB (1 GG)– 8 morts nés ou décès néonatal
– 7 prématurés sauf 1 ↔suivi prospectif en plasmathérapie dès 8SG
Diagnostic de présomption de purpura thrombotique
thrombocytopénique ou SHU devant :
1. Hémato : Thrombopénie sévère et anémie
hémolytique mécanique s’aggravant à > J3 post-
partum. Coagulation normale et CIVD résolutive
2. Neuro : Altération sévère des fonctions
supérieures, anomalies focales (aphasie, déficit
moteur), crises convulsives hors contexte HTA
sévère ou à > J3 post-partum
3. Néphro : IRA oligurique
4. Systémique : HTA résolutive,
5.5. LDH augmentent //LDH augmentent // correctioncorrection transaminases.transaminases.
En cours à Bordeaux, travail surPTT et Grossesse
• Rétrospectif sur requête informatique desNFS en provenance des maternités en 2008
– Thrombopénies < 75 000 + signes atypiques ou degravité de la MAT
– Thrombopénies < 50 000
– Hors contexte pathologique déjà connu (PTI,HPN..).
– 4300 acouchements, 17 dosages / 44 ptes à faire:3 déficits sur 7 dosages réalisés (5%, 7%, 11%)
Diagnostics différentiels : signes discriminants
MAT PE HELLP PTT SHU SHAG
S Cliniques +/- OMI
70%Chaussier40%NauséesVomissements30%Céphalées
SNCT°
AsthénieVomissementsPolyuro-dipsieIctère
HTA ++ +/- +/- + +/-
I rénale aigue - +/- +/- +++ +
Plq - +++ ++++ ++ ++
IHC - +/- - - +++
ATIII N Parfois N N
Diagnostics différentiels : signes discriminants
MAT PE HELLP PTT SHUa SHAG
1er
TRIMESTRE12%
2ème
TRIMESTRE 55%
3ème
TRIMESTRE80% antepartumMédiane 32 SA
33%
Post Partum 20%
Dosage ADAMTS 13 fait oui/non ?
Polyuro-polydipsie normoglycémique, ictère, vomissements*
ASAT, ALAT, GGT, PAL, Bili*
Glycémie, fibrinogène, TP, facteur V, PNN*
*Si cytolyse hépatique + signes clin ou insuff. hépatocellulaire : SHAG ?: recherche mutation LCHAD
Indication doppler des A rénales sera posée par le néphrologue à M3
Anomalie des protéines régulatrices du complément : modalités de dépistage à définir
Conclusion : vigilance sur pathologiesd’aspect similaires
1. Déficit en ADAMTS 13 : chez qui le rechercher ?2. Bétaoxydation des ac gras, dans SHAG3. Penser aux dysrégulation du complément si
« HELLP » avec atteinte rénale non résolutive oudu post-partum….
4. Coopération multidisciplinaire– Cliniciens (Obstétriciens, Néphrologues, Internistes,
Pédiatres,….)– Hémato-immuno biologistes– Anatomopathologistes
Conclusion
Aujourd’hui dans la PE, Délivrance…aprèsnormalisation TA et PU….correction FDRcardio-vasculaires, aspirine pour G futures
Demain : Portée future des découvertesphysiopath récentes…?
Discrimination →→→
Plasmathérapie, ADAMTS 13 recombinant
Traitement Me Oestradiol, antagonistes sFlt,peptide bloqueur AT1-AA…
Merci de votre attention
Fakhouri et al., JASN 9 mars 2010 !!
Quelles sont les propositions vraies ?
. Le SHU atypique avec mutation du complément survient classiquement au cours dupremier trimestre de la grossesse
. Une poussée de PTT chez une déficiente congénitale en ADAMTS 13 peut régresserspontanément
. L’insuffisance rénale aiguë est exceptionnelle dans la stéatose aiguë gravidique
. Une anomalie génétique chez l’enfant peut entraîner un HELLP syndrome chez lamère
. Le PTT est la microangiopathie où le taux de plaquettes est souvent le plus haut
Recommended