MEDICAMENTE HIPOLIPEMIANTE - …farmacologie.umfcluj.ro/wp-content/uploads/downloads/2014/06/... ·...

MEDICAMENTE HIPOLIPEMIANTE

Ateroscleroza• Stare fiziopatologică cu evoluție progresivă care poate

produce complicații cum sunt:

• boala coronariană (cardiopatia ischemică)

• arteriopatii obliterante periferice

• Complicațiile ATS - principla cauză de morbiditate și mortalitate în țările dezvoltate

• Debutul – adult tânăr / copilărie

• La nivelul vaselor sanguine – se dezvoltă ateroame care rigidizează vasele și îngustează lumenul vascular.

• Ateroamele se formează din grăsimi (LDL-C), Ca, detritusuri celulare, colagen și fibrină. Celulele spumoase de la acest nivel provin din macrofage si celule musculare modificate prin înglobarea de LDL-C prin endocitoză.

• Cardiopatia ischemică - cauza a 50 % din

mortalitatea totala

• corelată cu creşterea colesterolului plasmatic

şi/sau a lipoproteinelor

Dislipidemii

• hipercolesterolemia şi/sau scăderea concentraţiei

serice a lipoproteinelor HDL

• factori de risc major pentru procesul aterogen

• boli multifactoriale - factorii genetici si factori de

mediu (obezitate, sedentarism, dietă bogată în

grăsimi saturate şi colesterol)

• adultii peste 20 de

ani - determinarea

colesterolului

plasmatic o data la

5 ani - minim

• colesterolul din

organism:

• 25% alimentatie

• 75% sinteza

hepatica

Colesterolul total

• VLDL – precursor pentru

LDL

• HDL

• TG

• Valori normale:

• <200 mg %

• mai scazute la cei cu

factori de risc

Colesterolul “rău”LDL-C-sursa pt aterogeneza<100 mg %

Colesterolul “bun” HDL - Cefect protector fata de ATS> 50 mg% -femei>40 mg % - barbati

• Trigliceridele – TG

• excesul caloric –transformat in TG

• excesul de TG –depozitate în țesutul adipos

• Tg> 150 - risc de sindrom metabolic

• 150-199 - de granita

• >200 – valori crescute

Colesterol “ratio”

• Masoara colesterolul

total / HDL

• Valori normale 4:1

Funcţia endotelială

Faza I: Iniţiere Faza II: Progresie Faza III: Complicaţie

Stary HC et al. Circulation 1995;92:1355-1374.

Dinamica evoluţiei aterosclerozei

~ 10 ani ~ 20 ani ~ 30 ani ~ 40 ani ~ 50 ani

FACTORI

DE RISC

BOALĂ

CV

EVENIM.

MORBIDE

Genetic

HTA

Hchol

Sn. Metab.

Fumat

Disf. Endot.

Ateroscleroza

ICC

IMA

AVC

Moarte sub.

…….

Redefinirea conceptului

de boală cardiovasculară

Factori de risc

(HTA, dislipidemie...)

Disfuncţie

endotelială

Ateroscleroză

Placă de aterom Infact miocardic

Disfuncţie ventriculară

Remodelare

Insuficienţă cardiacă

Mortalitate

Ruptura plăcii

Continuumul cardiovascular

adaptat după Dzau V, Braunwald E. Am Heart J. 1991

Ateroscleroza - o boala unică...ţinte

multiple

Celula endotelialăInflamaţia

Trombocit

Muşchi neted

Macrofage

Colesterol

Lipoproteinele

• sintetizate - mucoasa intestinală şi ficat

• rol important în transportul grăsimilor spre ţesuturi

• formate din:

- nucleu hidrofob (esteri ai colesterolului şi trigliceridelor)

- strat monomolecular de colesterol şi fosfolipide

• la suprafaţă - proteine specifice cu rol de receptor

(apolipoproteine)

• patru clase principale de lipoproteine

• HDL (high density liproteine)

• LDL (low density lipoproteine)

• VLDL (very low density lipoproteins)

• chilomicroni

Metabolismul lipoproteinelor - două căi majore:

- calea lipidelor exogene

- calea endogenă

a)Lipidele exogene

- dietă: 80-100 g TG, 4-6 g fosfolipide şi 0.5 g

colesterol

- absorbţia intestinală (transportorul activ NPC1L1)

localizat in marginea perie a enterocitelor

- esterificare sub acţiunea acilCoA- aciltransferaza

(ACAT)

- înglobare în chilomicroni, impreuna cu TG si ApoB48

Formarea chilomicronilor

CHILOMICRONII

• particule voluminoase (500 nm)

• bogate în trigliceride şi colesterol

• conţin apoproteinele apoB-48, apoE şi

apoCII.

• hidroliza chilomicronilor

• in muşchi, ţesutul adipos, cord (lipoprotein-

lipaza)

• necesită prezenţa apoproteinei apoC-II

(cofactor absolut - activeaza LPL )

• Lipsa / alterarea funcţiei lipoprotein-lipazei sau a

apoC-II - hipertrigliceridemie severă cu apariţia

pancreatitei în copilărie (sindrom chilomicronemic)

• Concentraţia crescută a chilomicronilor - redusă

prin regim dietetic

• resturile de chilomicroni - captate rapid de ficat

(fixare de receptori specifici care recunosc

apoproteinele E şi B-48)

Colesterolul

• eliberat în hepatocite

• poate fi stocat,

• oxidat în acizi biliari

• excretat în bilă nemodificat.

• intrarea colesterolului în circuitul intern

• Alterările funcţionale ale apoproteinelor –

hiperlipoproteinemia de tip III

CALEA LIPIDELOR ENDOGENE

VLDL – prebetalipoproteine

• produse în ficat

• particule sferice cu dimensiuni mari (40-100

nm)

• conţin predominant trigliceride

• prin hidroliza - rezulta particule mai mici

LDL –betalipoproteine (colesterol esterificat

şi apoproteine B)

• hidrolizate în patul capilar - resturile de

VLDL care rămân - IDL

• IDL - T1/2 scurt, pot evolua în 2 direcţii

• captate de ficat - (receptorii LRP)

• transformate în LDL - (lipoproteinlipaza)

LDL-C• din catabolizarea IDL

• T1/2 plasmatic - 1-2 zile

• sursa de colesterol pt. membrane celulare, steroizi

• preluat de celule prin endocitoză prin intermediul unor receptori pt. apoproteina B-100

• apoproteina B-100

• absenţa sau polimorfismul -(hipercolesterolemia familială)

HDL (high density lipoproteins)

• -lipoproteine de dimensiuni mici

• formate în ficat sau desfăcute din chilomicroni

• colesterol şi apoproteine AI şi AII

• Apoproteina A-I - cel mai fidel indice pentru

riscul apariţiei bolilor coronariene

• rol protector faţă de bolile coronariene

• HDL - transport invers al colesterolului

• antiinflamator, antioxidant, antiagregant

plachetar, anticoagulant şi profibrinolitic.

• Colesterolul HDL poate fi transferat în LDL şi

în VLDL

Transportul invers al colesterolului• Este mediat de HDL si se refera la transportul lipidelor de la

tesuturi catre ficat

• HDL rezulta in tesuturi sub forma unor membrane discoidale care devin sferice dupa ce dobandesc un miez hidrofob format din esteri ai colesterolului

• Transferul colesterolului liber din celule catre HDL este realizat de ABCB1

• 2 proteine au rol central in transportul invers al colesterolului

• lecitin-colesterol-acil-transferaza (LCAT) care raspunde de esterificarea colesterolului liber in HDL si

• colesterol- ester- transfer – protein (CETP) care mediaza transferul bidirectional al esterilor de C si TG intre HDL si apo B

• Inhibitia CETP determina cresterea HDL

• Se formeaza initial HDL3 care pe masura ce se matureaza se transforma in HDL2 si HDL (exprima apoproteine)

• CETP mediaza transferul esterilor de colesterol de la HDL mature catre apoB lipoproteins, VLDL, IDL, LDL, sichilomicroni.

• Colesterolul liber si esterii colesterolului sunt captati de Fprin cateva mecanisme: apoB, captare si internalizare prin HDL, captare prin rec B1 (SRB1)

HIPERLIPIDEMIILEprimare – ereditare, rezultate din defecte

monogenice sau din interacţiunea dintre factorii

genetici şi cei de mediu (boli mulifactoriale)

•secundare - boli metabolice (diabetul zaharat,

alcoolism, hipotiroidism, ciroză biliară primară)

Tip I. HIPERCHILOMICRONEMIA

• hiperchilomicronemie marcată- creştere a

trigliceridelor

• deficienţa lipoproteinlipazei sau apolipoproteinei CII

(rară)

• nu este asociata cu o creştere a morbidităţii prin

boala coronariană

• tratament: - dietă lipolipidică

• nici un medicament disponibil nu este eficient

Tipul II a. HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIALĂ• creşte LDL, VLDL normal - blocarea degradării LDL

• creşterea colesterolului seric, trigliceride normale

• cauzată de scăderea nr. de receptori normali pentru LDL

• apariţia cardiopatiei ischemice - mult accelerată

• tratament:

• dietă cu conţinut redus de colesterol şi grăsimi saturate

• heterozigoţi: colestiramină sau colestipol şi/sau statine

• homozigoţi: cele de mai sus + niacină

Tip II b. HIPERLIPIDEMIA FAMILIALĂ MIXTĂ• similară cu tipul II a

• VLDL - mult crescută, cu creşterea trigliceridelor şi a colesterolului.

• cauzată de superproducţia de VLDL de către ficat

• relativ frecventă

• Tratament:

• restricţie de colesterol, grăsimi saturate şi alcool.

• terapia medicamentoasă similară cu tipul II a

• heterozigoţii - niacină

Tipul III. DISBETALIPOPROTEINEMIA FAMILIALA• concentraţii serice IDL crescute cu creşterea

trigliceridelor şi colesterolului

• cauza: hiperproducţie IDL, utilizare insuficientă a acestora (apolipoproteina E mutanta)

• xantoame, cardiopatie ischemică şi boli vasculare periferice la vârstă medie

• Tratament:

• scădere în greutate, dietă cu restricţie de colesterol, alcool

• medicaţie: niacină + gemfibrozil sau clofibrat sau statine

Tip IV. HIPERTRIGLICERIDEMIA FAMILIALĂ

• VLDL crescut, LDL sunt normale sau scăzute

• colesterol normal sau crescut şi trigliceride marcat crescute

• Cauza: superproducţie şi/sau scăderea eliminării VLDL serice

• Boală relativ comună cu puţine manifestări clinice: cardiopatie ischemică cu evoluţie accelerată, obezitate, diabet, hiperuricemie.

• apare la bolnavii sub terapie estrogenică, alcoolici sau în sarcină trim. III

Tip IV. HIPERTRIGLICERIDEMIA FAMILIALĂ

• Tratament:

• scădere în greutate, dietă cu restricţie

calorică şi lipidică, scăderea consumului

de alcool

• medicaţie: niacină şi/sau gemfibrozil sau

statine

-Tip V HIPERTRIGLICERIDEMIA FAMILIALĂ MIXTĂ

• VLDL seric crescut, chilomicroni crescuţi,

LDL normale/scăzute

• creşterea colesterolului seric şi trigliceride

foarte crescute

• Cauza: producţie crescută sau clearance

scăzut al VLDL şi chilomicroni (genetic)

• frecvent la adulţii obezi şi/sau diabetici

Tip V HIPERTRIGLICERIDEMIA FAMILIALĂ MIXTĂ

• Tratament:

• scăderea în greutate – importantă

• dietă cu proteine, grăsimi scăzute,

carbohidraţi sub control,

• fără alcool

• medicaţie: niacină, clofibrat şi/sau

gemfibrozil sau statine

Principalele cauze de hiperlipidemii secundare

Boala

1. Diabet zaharat

2. Sindrom nefrotic

3. Alcoolism

4. Anticoncepţionale orale

4. Hipotiroidism

6. Glucocorticoizi în exces

7. Ciroza biliară, boli

hepatice obstructive

Dislipidemia

1. ↑TG > Colesterol: HDL-C ↓

2. TC > Colesterol

3. TG > Colesterol

4. TG >Colesterol

5. Colesterol > TG

6. TG > Colesterol

7. Colesterol > TG

Medicamente care pot produce hiperlipidemie

• doze mari de tiazide sau clortalidona

• doze mari de beta blocante (nu cele cu actiune

simpatica intrinseca)

• estrogeni oral

• contraceptive orale cu continut crescut de estrogeni

• Tamoxifen

• glucocorticoizi

• isotretinoin

• terapia anti retrovirala

• antipsihoticele atipice

HIPERLIPIDEMIILE ŞI ATEROSCLEROZA

Principalii factori de risc pentru cardiopatia ischemică

•LDL-C crescut

•HDL-C scăzut

•Fumatul

•Sedentarismul

•Hipertensiunea arterială

•Diabetul zaharat de tip II

•Vârsta peste 65 ani

•Sexul masculin

•AHC de evenimente cardio-vasculare majore la vârstă

tânără (femei <65 ani, bărbaţi <55 ani)

..........

SCORE – evaluarea riscului CV

Reducerea evenimentelor CV este scopul final al terapiei hipolipemiante

European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/ehr169

Risc foarte ridicat

• Pacienţi cu BCV documentată prin metode invazive sau noninvazive (angiografie coronariană, imagisticănucleară, ecocardiografie de stres, placi aterosclerotice carotidiene documentate ultrasonografic), IMA in antecedente, SCA, revascularizare coronariana (PCI, CABG) si alte proceduri de revascularizare arteriala, AVC ischemic, BAP

• Pacienţi cu DZ II, DZ I cu afectare de organe ţintă(microalbuminurie)

• Pacienţi cu boală renală cronică moderată spre severă(GFR< 60 mL/min/1,73 m2).

• Risc SCORE calculat ≥ 10 %

Risc ridicat

• Pacienţi cu un singur factor de risc exacerbat cum ar fi dislipidemia familiala sau HTA severă

• Risc SCORE calculat ≥ 5% si <10 %

• Subiecţii sunt consideraţi a avea un risc moderat, daca Risc SCORE calculat ≥ 1 % si < 5%. La acesta categorie de risc sunt prezenti in general istoricul familial de BCV prematura, obezitate abdominala, un patern de activitate fizica, HDL-C, TG, PCR-hs, Lp(a), fibrinogen, homocisteina, apo B sau clasa sociala.

Risc moderat

Risc scazut• Subiectii sunt considerati a avea un risc scazut, daca Riscul SCORE

calculat < 1 %

studiile clinice - arată că un nivel redus al

colesterolului total (<160 mg/100 ml) scade

riscul apariţiei bolii coronariene, chiar dacă

sunt prezenţi mai mulţi factori de risc.

Recomandarile pentru tinta

de LDL-C

Recomandarea Clasa Nivelul de

evidenta

La pacientii cu risc CV

FOARTE RIDICAT(BC, DZ tip

II, DZ tip I cu afectare de

organe tinta, BRC sau

SCORE≥10%) tinta de LDL-C

trebuie sa fie <70mg/dl si/sau

o reducere de 50% a LDL-C

cand tintele nu pot fi atinse

I A

MEDICAMENTELE HIPOLIPEMIANTE

• MECANISME:

• scăderea producţiei de lipoproteine care

leagă colesterolul şi

• trigliceridele în ţesuturi

• creşterea metabolizării lipoproteinelor în

plasmă

• creşterea eliminării colesterolului din

organism

MEDICAMENTELE HIPOLIPEMIANTE

• în monoterapie sau terapie asociată

• se însoţesc obligatoriu de regim dietetic

(hipocaloric, sărac în colesterol şi grăsimi

saturate)

• limitare a extinderii plăcii ateromatoase

coronariene si o

• posibilă regresie a leziunilor preexistente

INHIBITORI DE HMG-COA REDUCTAZĂ. STATINELE• cele mai eficiente şi mai bine tolerate

• izolate dintr-o ciupercă, Penicillum citrinum

• Prima statină utilizată terapeutic a fost lovastatina

• Mecanism de acţiune

• scad sinteza colesterolului prin inhibarea hidroximetil glutaril

• Co A reductazei

• Inhibiţia sintezei hepatice de novo a colesterolului

• scăderea rezervelor intracelulare de colesterol

• În final - scăderea colesterolului plasmatic

EFECTELE STATINELOR ASUPRA PARAMETRILOR LIPIDICI

• Asupra LDL-C:

• scad cu 25% - 45%, în funcţie de statina

folosită şi de doză

• Efectul maxim după 10 zile

• Efectul favorabil - la toţi pacienţii cu LDL-C

mărit

• exc. pacienţii cu hipercolesterolemie

familială forma homozigotă

Atorvastatina (Sortis) - Eficacitate hipolipemiantăN

aw

rocki JW

et

al. A

rte

rio

scle

r T

hro

mb

Va

sc B

iol. 1

99

5;1

5:6

78-6

82.

10

-70

-60

-50

-40

-30

-20

-10

0

%

7.6

4144

50

61

Placebo 10 mg 20 mg 40 mg 80 mg

**

*

*

*P<0.05 vs placebo

Reducerea medie procentuală a LDL-C la 6 săptămâni de la iniţierea tratamentului

b) Asupra trigliceridelor

• peste 250 mg% - reduse eficient de statine (35-

45%).

• sub 250 mg% - reducere de 20-25%, in funcţie

de doza folosită şi de statină

c) Asupra HDL-C

• HDL-C în limite normale - creşte HDL-C cu 5-

10%.

• HDL-C scăzut - creşterea mai redusă.

Eficacitatea hipolipemiantă la pacienţii cu hiertrigliceridemie

*P<0.05 vs placebo

-50

-40

-30

-20

-10

0

10

20

TG LDL-C HDL-C

%

*

*

9

32

*

4

13 12

46*

*

1

33

41

Placebo

Atorvastatina 20 mg

Atorvastatina 80 mg

Ba

kke

r-A

rke

ma R

G e

t a

l. J

AM

A. 1

99

6;2

75:1

28

-13

3.

Reducerea medie procentuală la 6 săptămâni de la iniţierea tratamentului

*

d) Alte efecte ale statinelor

• Creşterea sintezei de oxid nitric a celulelor

endoteliale şi ameliorarea disfuncţiei endoteliale

• Efect antiinflamator: scad concentraţia plasmatică

de proteină C reactivă

• Efect antioxidant: reduc susceptibilitatea

lipoproteinelor la oxidare

• Inhibă agregarea plachetară

Efectele vasculo-protective ale statinelor asupra endoteliului vascular

NO

=n

itric o

xid

e; M

MP

s=

ma

trix

me

tallo

pro

tein

ases.

Wassm

ann

S,

Nic

ke

nig

G.

En

do

theliu

m.2

00

3;1

0:2

3-3

3.

Funcţie endotelială

NO bioactivitate

Endotelina

Celule endoteliale progenitoare

Macrofage

Inflamaţia

Imunomodulare

Leziuni imune

Coagularea

Activare

plachetară

Trombogenicitate

Proliferarea

LDL-C

HDL-C

Trigliceride (TG)

Progresia plăcii

MMP

Colagen

Stabilitatea plăcii

AT1 receptor

Efecte anti-oxidante

Radicali liberi

Calea metebolică blocată de statineP

P =

pyro

ph

osp

hate

.

Re

pro

duced

fro

m R

ay a

nd

Ca

nn

on. C

urr

Op

inL

ipid

ol. 2

00

4;1

5:6

37

, w

ith

pe

rmis

sio

n.

Ray a

nd

Can

no

n. A

m J

Card

iol. 2

00

5;9

6(s

up

pl):5

4F.

Statine

Prenilare

Translocare

Beneficii lente

↓ LDL hepatic

blocare

Acetyl-CoA + Acetoacetyl-CoA

HMG-CoA

Mevalonate

Isopentanyl PP

Geranyl PP

Geranyl Geranyl PPFarnesyl PP

Squalene

Colesterol

Beneficii precoce si lente

(efect pleiotropic)

Important in

raspunsul vascular

Rho

FARMACOCINETICĂ

• biodisponibilitatea - variabilă 5-30%

• metabolizare extensiva la prima trecere prin

ficat

• Lovastatina şi simvastatina -

promedicamente activate după primul pasaj

hepatic

• metabolizare hepatica, unele dând naştere la

metaboliţi activi

• legare în proporţie mare de albumine

• T1/2 - 1-4 ore, mai lung la atorvastatină (20h).

• eliminare preponderenta prin scaun

• interacţionează cu medicamentele inhibitoare

enzimatice

Farmacocinetica comparativă

a statinelor

Mason RP et al. Am J Cardiol. 2005;96(suppl):11F

15 - 30

1.3 - 2.8Metaboliţi inactiviPravastatina

0.5 - 2.3Metaboliţi inactiviFluvastatina

Metabolit major

70% ActivAtorvastatina

T1/2 (h)

% activ

metabolitStatina

20,8

Rosuvastatina2-320.88

Simvastatina

Metaboliti minori

Metaboliţi minori 2-3

INDICAŢII

• Toate tipurile de hiperlipidemii cu hipercolesterolemie,

mai puţin în hipercolesterolemia familială

• Alegerea statinei - în funcţie de raportul

cost/eficacitate.

• Tratamentul trebuie continuat toată viaţa.

Monitorizarea tratamentului:

• transaminazele ASAT şi ALAT o dată la 3-6

luni

• Pravastatina - şi la copiii peste 8 ani cu

hipercolesterolemie familială heterozigotă

• Nu se cunosc efectele administrării statinelor

la gravide

REACŢII ADVERSE

1. Hepatotoxicitate:

• creştere a transaminazelor serice de 1-3 ori;

• rară (1-3%), Insuficienţa hepatică severă –

foarte rară

REACŢII ADVERSE

2. Miopatie:

• apare rar (0,17% din pacienţi).

• dureri musculare intense, sindrom pseudogripal,

slăbiciune musculară, oboseală, cu evoluţie

progresivă.

• Apare mioglobinurie, insuficienţă renală şi chiar

deces.

• Factorii favorizanţi: vârsta înaintată, insuficienţă

hepatică şi renală, boli sistemice mai ales

diabetul zaharat, hipotiroidismul, greutatea mică

• în cazul terapiei combinate cu fibraţi,

statinele - administrate în doză mică, 25%

din doza uzuală în administrarea unică!

• lipsa răspunsului sau rezistenţa la

tratamentul cu statine - în (8-10%) din cazuri

• Contraindicaţii

• sarcină (se întrerup cu 6 luni înainte de

sarcină)

Interacţiuni medicamentoase

• fibraţii mai ales gemfibrozilul (38%),

ciclosporina, digoxina,

• warfarina, macrolidele, metronidazolul - pot

interfera cu metabolismul statinelor, creşte

riscul apariţiei miopatiei

LOVASTATINA (Mevacor®, Medostatin®)

• cpr. 20, 40 mg

• promedicament

• doza iniţială - 20 mg, se creşte la 3-6 săptămâni până la 80 mg/zi

• eficacitatea - mai bună daca se împarte în 2 prize de 40 mg

SIMVASTATINA (Mivastin®, Zocor®, Vasilip®)

• compr. filmate de 5, 10, 20 şi 40 mg

• asemănătoare lovastatinei

• doza initiala - 20 mg/zi seara la culcare, dacă

LDL-C nu este prea crescut

• când se începe cu 40 mg se creşţe până la

maxim 80 mg/zi.

• la pacienţii care iau şi niacină sau fibraţi nu se

depăşesc 20 mg/zi

• PRAVASTATINA (Lipostat®) cpr. 10, 20 şi

40 mg

• Se începe cu 20 mg/zi, maxim 80 mg/zi

seara.

• FLUVASTATIN (Lescol®) caps. 20 şi 40

mg, cpr. retard. 80 mg

• 20 mg iniţial, maxim 80 mg/zi seara

ATORVASTATINA (Sortis®)

• cpr. filmate 10, 20, 40 şi 80 mg

• T1/2 lung - se poate administra în orice

moment al zilei

• Initial - 10 mg/zi, maxim 80 mg/zi

• eficacitatea cea mai mare în scăderea LDL-

C, reduce cel mai mult TG.

ROSUVASTATIN (Crestor®)

• cpr. film. 10, 20 şi 40 mg

• T1/2 lung - se poate administra în orice

moment al zilei

• 5 -10 mg/zi.

• Necesită prudenţă

Tratamentul cu statine înjumătăţeşte nivelul plasmatic de LDL-C

Tratamentul combinat

• Statine + fibraţi

• foarte eficientă mai ales la pacienţii cu

concentraţii mari de LDL-C şi

hipertrigliceridemie

• Creşte riscul apariţiei miopatiei

• fibraţii - în doza maximă, iar statina în 25% din

doza maximă.

• Cel mai folosit fibrat în combinaţie cu statinele

este fenofibratul

Tratamentul combinat

• 2. Statinele + răşinile schimbătoare de

ioni

• Cresc cu 20-30% efectul maxim de reducere

a LDL-C

• 3. Statinele + Niacina

• Creşte efectul de reducere al nivelului LDL-

C, dar şi incidenţa miopatiei.

ACIDUL NICOTINIC (NIACINA)

• vitamină hidrosolubilă din complexul B,

forma activă – nicotinamida-adenin-

dinucleotid

• produce scăderea tuturor lipidelor serice

• Efectul hipolipemiant - la doze mai mari

decât cele necesare pentru validarea

efectului vitaminic.

• Lipoproteinele LDL - reducere cu 20-30%, efect

max. dupa 3-6 săptămâni

• TG - scad cu 35-45%

• HDL colesterolul – creste cu 30-40%

• ameliora disfuncţia endoteliului vascular asociată

cu hipercolesterolemia şi ateroscleroza.

• utilizare clinică limitată datorită efectelor

secundare

MECANISM DE ACŢIUNE

• la doze mari (g) inhibă puternic lipoliza în

ţesutul adipos

• scad trigliceridele şi colesterolul (LDL, VLDL)

FARMACOCINETICA

• absorbită complet din tubul digestiv

• T1/2 este de 1 oră - 3 doze zilnice

• Se transformă în nicotinamidă care se

încorporează în cofactorul (NAD+) –

nicotinamidă- adenil- dinucleotid.

• Eliminarea - renal sub formă de acid

nicotinuric, sau sub formă neschimbată la

doze mari

INDICAŢII

• Tratamentul hiperlipidemiilor de tip IIb şi IV

(creşte LDL

• şi VLDL)

• Hipercolesterolemiile severe în combinaţie

cu alte

• hipolipemiante

• Creşterea HDL plasmatic.

• Doze: 2-6 g/zi în 3 prize

PREPARATE

• Acid nicotinic cpr. 100 mg

• Acipimoxul (Olbetam®) caps. 250 mg

• Derivat de acid nicotinic, 500-700 mg/zi în 2-

3 prize la mese.

REACŢII ADVERSE

• Flushing intens cu prurit, mediat prostaglandinic,

amplificat de consumul de alcool sau băuturi calde

• Greţuri, vărsături, dureri abdominale - administrare

după mese

• Inhibă secreţia tubulară de acid uric - hiperuricemie

şi gută

• Alterarea toleranţei la glucoză

• Hepatotoxicitate

• CONTRAINDICAŢII - Ulcer gastric sau duodenal

FIBRAŢII

• Derivaţi de acid fibric cu mecanism de acţiune similar

• MECANISM DE ACŢIUNE

• stimularea lipoproteinlipazei - creşţerea hidrolizei TG şi a catabolismului VLDL scad colesterolul plasmatic

• creşte şi excreţia colesterolului în fecale

• inhiba sinteza hepatică şi favorizeaza oxidarea acizilor graşi

• HDL creşte moderat

• proprietăţi antitrombogene şi antiagregant plachetare

INDICAŢII

• De elecţie în hiperlipidemiile de tip III (disbetalipoproteinemii)

• Hipertrigliceridemii severe (TG> 1000 mg%) -risc de pancreatită

• Hipirlipidemie familială combinată (VLDL crescute, HDL-C scăzut).

• se monitorizează LDL

• Unii clinicieni încep tratamentul acestor cazuri cu o statină la care adaugă 600 mg gemfibrozil (atenţie la apariţia miozitei!)

• Hiperlipidemii tip IV (cresc VLDL) şi V (cresc VLDL şi chilomicronii)

FARMACOCINETICA

• biodisponibilitate bună după administrarea

orală (90%)

• se leagă extensiv de albumine

• T1/2 variabil

• metabolizare hepatica prin

glucuronoconjugare

• eliminare renala - tendinţa de cumulare în

insuficienţa renala

INTERACŢIUNI MEDICAMENTOASE

• anticoagulantele orale - competiţie pentru

locurile de legare pe albumine

• înaintea începerii tratamentului se opreşte

consumul de alcool

REACŢII ADVERSE

• Gastrointestinale: greaţă, vărsături

• Litiază biliară (creşte eliminarea biliară a

colesterolului)

• Clofibratul – efect procancerigen.

• Miozită mai ales la pacienţii cu insuficienţă renală.

• Miopatie şi rabdomioliză (la asocierea gemfibrozilului

cu statinele).

• CONTRAINDICAŢII - gravide, alăptare, insuficienţă

renală, diskinezii biliare

• CLOFIBRATUL

• Primul fibrat introdus în terapie în 1967

• asociat cu creşterea mortalităţii postcolecistectomie– rar folosit

• FENOFIBRATUL (Lipanthyl®)

• mai activ şi mai bine suportat decât clofibratul

• efect uricozuric benefic la pacienţii cu hiperuricemie

• bine suportat, produce tulburări dispeptice, miozită, scade libidoul

• Contraindicaţii - Insuficienţă hepatică, Insuficienţă renală, sarcină, prudenţă la asocierea cu anticoagulante cumarinice

• BEZAFIBRAT (Bezalip®, Regadrin®, Verbital®) cpr.

200, 400 mg

• Asemănător cu clofibratul fiind mai activ decât acesta

• Scade trigliceridele cu 30%, colesterolul cu 5 – 15%

• Scade VLDL şi LDL; cresc HDL în tratamentul

prelungit

• GEMFIBROZIL (Innogem®, Ipolipid®) caps. 300 mg

• Scade trigliceridele cu 50%, colesterolul total cu 15%.

• Indicat în dislipidemii cu creşterea trigliceridelor - 600

mg de 2 x/zi

• CIPROFIBRAT (Lipanor®) caps. 100 mg

COLESTIRAMINA ŞI COLESTIPOLUL

• răşină schimbătoare de ioni

• MECANISM DE ACŢIUNE

• leagă acizii biliari şi sărurile biliare în intestinul

subţire - complexul răşină - acizi biliari se elimină

prin fecale

• scade concentraţia acizilor biliari şi creşte

conversia colesterolului în acizi biliari la nivelul

hepatocitului

• HDL creşte uşor

• În final - scădere a colesterolului plasmatic total

INDICAŢII

• Medicamente de elecţie în hiperlipidemiile de tip

IIa şi IIb

• Pruritul pacienţilor cu obstrucţie biliară

• CHOLESTIRAMIN® pulbere 500 g

• FARMACOCINETICĂ

• insolubile în apă

• nu se absorb şi nu se metabolizează

• eliminare neschimbată prin fecale

REACŢII ADVERSE

• Tulburări gastrointestinale: constipaţie, greaţă,

flatulenţă

• Tulburări în absorbţia vitaminelor liposolubile A,

D, E, K şi a acidului folic

INTERACŢIUNI

• Interferează cu absorbţia intestinală a

tetraciclinei şi a digoxinei

• Aspirină, diuretice tiazidice, warfarina -nu se

administrează simultan, reducându-le absorbţia

PROBUCOLUL

• Scade LDL, dar scade marcat şi HDL

• Are şi proprietăţi antioxidante.

• Mecanismul de acţiune nu este lămurit.

• Nu afectează concentraţia trigliceridelor.

• Indicaţii - hiperlipidemiile de tip II A, II B

hipercolesterolemie

Reacţii adverse

• Tulburări gastrointestinale tranzitorii

• Prelungirea intervalului QT (CI la pacienţii cu

QT lung)

• Precauţii: bolnavi aflaţi sub tratament

digitalic, cu chinidină, sotalol, astemizol,

terfenadină

• Se întrerupe tratamentul cu 6 luni înainte de

sarcină

INHIBITORII CAPTĂRII COLESTEROLULUI. EZETIMIB

• inhibiţia absorbţiei intestinale a colesterolului de

către enterocite

• Scade nivelele serice de LDL-C cu aproximativ

18% dacă se asociază statinelor

• monoterapie - în curs de evaluare

• Reacţii adverse: cefalee, diaree, astenie, mialgii

• Nu se administrează împreună cu colestiramina

(împiedică absorbţia ezetimibului).

• Preparate: Ezetrol® cpr. 10 mg - Doza 10 mg/zi

PACIENŢII LA CARE SE RECOMANDĂ ÎNCEPEREA TERAPIEI CU HIPOLIPEMIANTE

• HIPERLIPIDEMIE LA

• femei în postmenopauză

• vârsta peste 45 la bărbaţi şi peste 55 ani la

femei

• pacienţi cu boli vasculare cerebrale

• boli vasculare periferice

• hipertensiune arterială

• fumători

• diabet zaharat de tip 2

Strategia terapeutica in functie de

LDL-C si nivelul de risc Risc CV global

(SCORE)

%

Nivel LDL-C<70 mg/dl 70-100 mg/dl 100-155 mg/dl 155-190 mg/dl >190 mg/dl

<1Nu necesita

interventie

hipolipeminata

Nu necesita

interventie

hipolipeminata

Modificare stilului

de viata

Modificare stilului

de viata

Modificare stilului

de viata, de

considert tratament

hipolipemiant in

lipsa control

Clasa/Nivel de

recomandare I/C I/C I/C I/C IIa/A

≥1 si <5Modificare stilului

de viata

Modificare stilului

de viata

Modificare stilului

de viata, de

considert tratament

hipolipemiant in

lipsa control

Modificare stilului

de viata, de

considert tratament

hipolipemiant in

lipsa control

Modificare stilului

de viata, de

considert tratament

hipolipemiant in

lipsa control

Clasa/Nivel de

recomandare I/C I/C IIa/A IIa/A I/A

>5 si <10

sau risc

ridicat

Modificare stilului

de viata, de

considert tratament

hipolipemiant

Modificare stilului

de viata, de

considert tratament

hipolipemiant

Modificare stilului

de viata, tratament

hipolipemiant

imediat

Modificare stilului

de viata, tratament

hipolipemiant

imediat

Modificare stilului

de viata, tratament

hipolipemiant

imediat

Clasa/Nivel de

recomandare IIa/A IIa/A IIa/A I/A I/A

≥10 sau risc

foarte

ridicat

Modificare stilului

de viata, de

considert tratament

hipolipemiant

Modificare stilului

de viata, tratament

hipolipemiant

imediat

Modificare stilului

de viata, tratament

hipolipemiant

imediat

Modificare stilului

de viata, tratament

hipolipemiant

imediat

Modificare stilului

de viata, tratament

hipolipemiant

imediat

Clasa/Nivel de

recomandare IIa/A IIa/A I/A I/A I/A