Mejoras Farmacotécnicas en formulaciones de antifúngicos147.96.70.122/Web/TFG/TFG/Poster/YAIZA...

El fracaso en los actuales tratamientos antifúngicos se debe a la aparición de resistencias, sutoxicidad, las interacciones medicamentosas y la biodisponibilidad insuficiente (1).En las últimas décadas se han desarrollado nuevos fármacos y nuevas formulaciones deantifúngicos, más eficaces y menos tóxicas (2).Las infecciones fúngicas invasivas se asocian a elevadas tasas de morbilidad y mortalidad. Laprofilaxis antifúngica es clave en la prevención de candidiasis invasiva y aspergilosis invasiva (2).

INTRODUCCIÓN

Mejoras Farmacotécnicas en formulaciones de antifúngicos

RESULTADOS Y DISCUSIÓN

Yaiza Cuerva Gárgoles. Grado en FarmaciaFacultad de Farmacia. Universidad Complutense de Madrid.

Trabajo de fin de Grado. Madrid. Febrero 2017.

MATERIAL Y MÉTODOS

Búsqueda bibliográfica en PubMed, Science Direct y Google académico; palabras claves: amphotericin

B, liposomal amphotericin B, azol antifungal o echinocandins.

Consulta en las páginas webs de diferentes organismos oficiales: EMA y AEMPS(3).

El tratamiento de las IFI es complicado, yaque se trata de terapias costosas queemplean fármacos AF con problemas detoxicidad e interacciones. Los nuevosavances farmacotécnicos han permitido eldesarrollo de nuevos compuestos con mayorespectro de acción, efectividad y menortoxicidad, pudiendo establecer terapiascoste-efectivas y mejorar las tasas desupervivencia. Además, el paso de forma iva oral, permite un adecuado tratamientopost-hospitalario reduciendo las estanciashospitalarias

OBJETIVOS

Describir las opciones terapéuticas para el tratamiento deinfecciones fúngicas.Conocer los recursos tecnológicos empleados en formulacionesde antifúngicos y las mejoras en su eficacia y toxicidad.

Aspergillus (40-90%)

Candida (20-44%)

ITZ

1950 1960 1970

AMBFlucitosina

KTZ

1980 1990

FCZ

2000

Formulaciones lipídicas de AMB

VCZ

Caspofungina

2010 2020

PSZ

MicafunginaAnidulafungina

ICZ

Fig 1. Evolución histórica de los antifúngicos

RECURSOS FARMACOTÉCNICOS PARA MEJORAR LA SOLUBILIDAD ACUOSA

RECURSO DESCRIPCIÓN FÁRMACO

Surfactantes

Fácil y económico.

Desarrollo de genéricos.

↑Toxicidad en aniónicos.

Aniónicos Desoxicolato sódico: Dispersión molecular. AMB Anfotericina B (Fungizona®)(6)

Lauril sulfato sódico: Mejora la 𝑉𝑉 don Fluconazol (FCZ)(7)

No iónicos Polisorbato 80: Mejora la 𝑉𝑉 de disolución. Posaconazol (PSZ)(7)

Fosfolípidos y complejos

fosfolipídicos

Retención del fármaco

↓Fármaco libre ↓Toxicidad.

Dosificación intermitente.

Elevado coste.

No existen genéricos.

Complejos

fosfolipídicos

1-α-dimiristoil fosfatililcolina 1-α-dimiristoil

fosfatidilglicerol, (sales Na y NH4).

Anfotericina B(6) (Abelcet®)

Sulfato sódico de colesterilo y trometamol. Anfotericina B(6) (Amphocil®)

Liposomas Fosfatidilcolina + fosfatidil glicerol + colesterol. Anfotericina B(6) (Ambisome®)

Ciclodextrinas (CD)

Protegen Fco hidrofóbico.

Desarrollo de genéricos.

Ajuste de dosis en IR.

Elevado coste.

Almidones modificados enzimáticamente formados por unidades de glucopiranosa.

Hidroxipropil-β-CD Revocado en 2016. Itraconazol, Voriconazol (VCZ)(7)

Hidroxipropil-γ-CD Sustituye Hidroxipropil-β-CD Itraconazol (ITZ)(7)

Sulfobutil-éter-β-CD Voriconazol, Posaconazol(PSZ)(7)

(Noxafil®)

Estado amorfo en “pellets”

↑ Se, 𝑉𝑉 disolución y BD.

Más económico que CD.

Proceso complejo

Precipitación a su estado amorfo sobre esferas de azúcar

inerte o “pellets” mediante esferización o “pelletización”

Itraconazol(7)

Profármacos

Hidrosoluble

iv/oral intercambiables

Sal de triazonio unida al fármaco (sulfato de Isavuconazol)Isavuconazol (IVZ) (8)

(Cresemba®)

CONCLUSIÓN

AZOLESCompuestos

sintéticos

EQUINOCANDINASsemisíntesisA.nidulans,

ColeophomaempetriGlarea lozoyensis

POLIENOSAnfotericina B síntesis naturalStreptomyces

nodosusFig 4. Estructura química de IsavuconazonioFig 2. Río Orinoco en Venezuela

Fig 3. Cultivo Streptomyces spp.Fig 5. Glarea lozoyensis

Figura 7. β-ciclodextrina

Figura 6. Estructura de las formulaciones de AMB

1. Cuenca Estrella M. Antifúngicos en el tratamiento de las infecciones sistémicas: importancia del mecanismo de acción, espectro de actividad y resistencias. Rev Esp Quimioterap. 2010;23(4):169-176. 2. Pemán, J., Salavert M. Epidemiología y prevención de las infecciones nosocomiales causadas por especies de hongos filamentosos y levaduras. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2013;31(5):328-341.3. CIMA: Centro de Información online de Medicamentos de la AEMPS. [Internet]. España: AEMPS [citado 03 Ene 2017]. Disponible en: https://www.aemps.gob.es/cima/fichasTecnicas.do?metodo=buscar4. J. Allevato, M. A., Negroni R. y Galimberti R. Antifúngicos. Ayer, hoy y mañana. Act Terap Dermatol. 2007;30:8. 5. Ramasamy T., Khandasamy U. Hinabindhu R., Kona K. Nanocochleate - A New Drug Delivery System, Fabad. J Pharm Sci. 2009;34(2):91-101. 6. J. Hamill R. Amphotericin B Formulations: A Comparative Review of Efficacy and Toxicity. Drugs. 2013; 73(9): 919-934. 7. Azanza J. R., García-Quetglas E., Sádaba B. Farmacología de los azoles. Rev Iberoam Micol. 2007;24(3):223-227. 8. Murrell D., Bossaer J. B., Carico R., Harirforoosh S., Cluck D. Isavuconazonium sulfate: a triazole prodrug for invasive fungal infections. Int J Pharm Pract. 2016.

BIBLIOGRAFÍA

FÁRMACOS EN DESARROLLO

1. Mycrograb®: Efungumab. Ac monoclonal contra Hps90fúngica(4).

2. Congéneres de AMB: SPK-843 soluble, menos tóxica.3. Icofungipen: Derivado sintético de cispentacina por vía oral(4).4. Aminocandina: Hidrosoluble5. Triazoles: TAK-456 (candidato a profármaco), Syn-2869 (menos

tóxico) o R126638 (altamente selectivo).6. AMB cocleatos: Formulación oral de Anfotericina B. Más

estables que los liposomas permiten la liberación lenta delfármaco y son estables durante largos periodos de tiempo(5).