View
215
Download
1
Category
Preview:
Citation preview
Senaste nytt om Alzheimers sjukdom
Henrik ZetterbergProfessor, överläkare
Laboratoriet för neurokemiSU/Mölndal
henrik.zetterberg@gu.se
William Utermohlen
Mål med föreläsningen:
1. Sjukdomsmekanismer
2. Ärftlighet
3. Biokemisk diagnostik
4. Kort om nya läkemedel
Varför uppkommer Alzheimers sjukdom?
Sjukdomsmekanismer vid AD
Inflammation
Oxidativ stress
Synaptiskdysfunktion
Apoptos
Kärlsjuka
Alzheimer såg plack och tangles hos atypisk patient
? ? ?
Alois Alzheimer 1906
http://mirax.zeiss.de/alzheimerslides/show.aspx?slide1
Plack
Axonal degeneration
Tangle
Kunskap om patogenesen vid Alzheimer var begränsad fram till 1985
Startskottet för modern Alzheimerforskning var upptäckten av ββββ-amyloid
från kärl i meningier: 1984 från plack: 1985
Placken består av ββββ-amyloid
amyloid, amyloidos, amylum (”stärkelse”, lat.)
ββββ-Amyloid bildas från APP-genen på kromosom 21
Nature, 19:e februari 1987 Science, 20:e februari 1987
Amyloidkaskadhypotesen
Age
Increased Aββββproduction or failure of Aββββ clearance
Aββββ accumulation +oligomerisation
• Effects of Aββββ oligomers on synapses
• Inflammation
• Widespread neuronal/neuritic dysfunction and cell death
Cognitive disturbances
Other risk factors
Mutations
1. APP kan processas av α-sekretas
Olika saker kan hända med APP….
β-amyloid kan då inte uppstå
2. Alternativt processas APP av β-sekretas:
=> då kan β-amyloid uppstå
Så här!
β-amyloid
Hjärnförändringar vid AD
Orsakssambandet är oklart mellan ββββ-amyloid, senila plack och Alzheimers
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 20 40 60 80 100
→beta-amyloidutfällning seshos alla personer i hög ålder
Utfällning av beta-amyloid och plack vid:
• Downs syndrom i 30-40 års åldern
• Annan mental retardation i 30-40 års åldern
• Dementia pugilistica (boxardemens)
• Akut skallskada
→ beta-amyloidutfällning är ej specifiktför Alzheimer
% m
ed β
-am
yloi
d
Ålder
Tangle
Tangles (neurofibriller) består av tau
Tau i tangles är fosforylerat
S S S S S
TTT T T T
S
T
S
T
S
T T
S S S S S S SS S S
T
SS S S S S
Hyperfosforylerat tau binder sämre till mikrotubulioch aggregerar till tangles
S S S S S
TTT T T T
S
T
S
T
S
T T
S S S S S S SS S S
T
SS S S S S
Hyperfosforylerat tau vid Alzheimer
Minskad mikrotubuli stabilisering
Försämrad axonal transport
Paired helical filaments (PHF) Neurofibrillary tangles (NFT)
Tendens att aggregera till PHF
Bildar neurofibriller
Tau stabiliserar mikrotubuli
10 cm
6300 år med passiv transport
18 timmar med aktiv transport
Vad gör tau i cellen?
Fosfo-tauNormalt tau ger stadga åt cellens transportvägar
Vid Alzheimer är tau fosforylerat
Neurofibriller är ej specifikt för Alzheimer
Neurofibriller ses vid:
•••• Normalt åldrande Tomlinson, 1968
•••• Alzheimers sjukdom Tomlinson, 1970
•••• Vuxna med Downs syndrom Olson, 1969
•••• Vuxna med annan typ av mental retardation Popovitch, 1990
•••• Dementia pugilistika Corsellis, 1973
•••• Subakut skleroserande panencefalit Mandybur, 1977
•••• Postencefalitisk Parkinson Iqbal and Wisniewski, 1983
•••• Guam-Parkinson demens Hirano, 1968
•••• Nieman-Pick typ C Suzuki, 1995
•••• Tuberös skleros Wisniewski, 1979
Är Alzheimers en ärftlig sjukdom?I så fall, hur?
Kunskapen om genetik vid Alzheimers sjukdom var begränsad fram till 80-talet
● Cirka 30% av Alzheimerpatienter har släktanamnes
-minst 1 förstagradssläkting (förälder, syskon) med Alzheimer
● Flera kända släkter med Alzheimer
- autosomalt dominant ärftlighet
Är Alzheimers sjukdom ärftlig?
Det finns två typer av Alzheimers sjukdom
1. Familjär Alzheimers sjukdom (<1%)autosomalt dominant ärftligorsakas av mutationer i APP eller presenilin (γ-sekretas)30-65 års ålder
2. Sporadisk Alzheimers sjukdom (>99%)multifaktoriell - genetiska komponenteroftast >60 års ålder
Familjär Alzheimers sjukdom: Kända APP-mutationer som leder till Alzheimers sjukdom
ββββ-sekretas
Lys
Met
Asn
Leu
SwedishAPP 670/671
a-sekretas
g -sekretas
1
16
40
42
Plasma membranECV ICV
•••
N
•
•C
•
Val
London APP 717
Ile
HisArgAPP 677
Asp
AsnAPP 678 Ala GluGly
Gln
Flemish APP 692
Dutch APP 693
Arctic APP 693
Asn
IowaAPP 694
Asp
Gly
LysItalian APP 693 Leu
Val
Ile
Thr
Phe
Val
FloridaAPP 716
IleAPP 714Austrian
Iranian
APP 715Frensch
German Ala
AustralianAPP 723
GlyLeu
Pro
Ala
Met
Presenilin-2Presenilin-1
10 mutationer200 mutationer
Familjär Alzheimers sjukdom: Kända presenilin-mutationer som leder till Alzheimers sjukdom
Sporadisk Alzheimers sjukdom: det finns en känd sårbarhetsgen
• Olika alleler (genvarianter) ses i hög frekvens (>1%) i befolkningen
• Exempel: betydelselösa (?)hårfärg, längdblodgruppkopplat till ökad risk för en sjukdom
• En allel kan öka risken för sjukdom (sårbarhetsgen)
• Riskökningen kan orsakas av allelen i kombination med andra gener och miljöfaktorer
• Sårbarhetsgen vid Alzheimers sjukdom: APOE
Apolipoprotein E är ett viktigt protein för lipidtransport
ApoE i hjärnan
• Hög produktion av ApoE i hjärnan, näst efter levern
• ApoE har betydelse för utväxt och reparation av
nervceller och nervcellsutskott i hjärnan
• ApoE genen finns på kromosom 19
• ApoE transporterar lipider (fetter) i kroppen
• ApoE binder till LDL och and LRP receptorn
⇒⇒⇒⇒ upptag av lipoproteinpartiklar
ApoE - generellt
Förutom ββββ-amyloid finns andra proteiner i plack,
ett av dem är ApoE
Det finns tre viktiga APOE alleler och ApoE isoformer
G A TC G G C G C G C G CG C
Asp Val Arg Gly Arg
GA TC G G C G G CC
Gln Lys Arg Leu Ala
A A C A
C
3’G A TC G G C G C G C G CG C
Asp Val Arg Gly Arg
GA TC G G C G G CC
Gln Lys Arg Leu Ala
A A C A
112 158
Apo E4
G A TC G G T G C G C G CG C
Asp Val Cys Gly Arg
GA TC G G C G G CC
Gln Lys Arg Leu Ala
A A C A
C
3’G A TC G G T G C G C G CG C
Asp Val Cys Gly Arg
GA TC G G C G G CC
Gln Lys Arg Leu Ala
A A C A
112 158
Apo E3
G A TC G G T G C G C G CG C
Asp Val Cys Gly Arg
GA TC G G C G G CC
Gln Lys Cys Leu Ala
A A T A
C
3’G A TC G G T G C G C G CG C
Asp Val Cys Gly Arg
GA TC G G C G G CC
Gln Lys Cys Leu Ala
A A T AApo E2
112 158
60% homozygota för ApoE3
25% heterozygota för ApoE4
2% homozygota för ApoE4
ApoE
APOE är en sårbarhetsgen för Alzheimer
Science 1993
Saknas 20 % 1.0 84 år
En 47 % 2.8 75 år
Två 91% 8.1 68 år
234 personer mellan 60 - 94 år:
APOE εεεε4 Andel med Risk Debutålder Alzheimer
65-74 75-84 > 85 år år år
Ibadan, Nigeria
Indianapolis, USA
Prevalens (förekomst) av Alzheimerbland svarta i USA och Nigeria
0
5
10
15
20
25
30
Pro
cen
t m
ed A
lzh
eim
erDet är möjligt att betydelsen av APOE varierar med miljöfaktorer
Nigeria USA
Hypertoni 19 % 61 %
Diabetes 2 % 24 %
BMI 21 29
Kolesterol 4.3 5.7
ApoE4 AD 19.1 34.2 % Kont 19.8 21.8
Hur kan likvoranalyser användas vid diagnostik av demenssjukdomar?
Varför LP vid demensutredning?
• Utesluta differentialdiagnoser där bot finns!
• Få en säkrare diagnos och prognos
• Utveckling av läkemedel
Kunskapen om neurokemi vid Alzheimer kan användas för diagnostik
Neurofibriller(hyperfosforylerat tau)
Senila plack(ββββ-amyloid)
NervcellsDegeneration
(tau)
TEKNIK VID LUMBALPUNKTION (LP)
Procedur Kommentar
• Ögonbottenundersökning och/eller CT/MRT Utesluta staspapiller och expansiv process.utförs före LP.
• LP utförs på morgonen / förmiddagen. Standardiserad tidpunkt för provtagning.
• Patienten liggande på sidan eller sittande, Kroppsläge eller insticksnivå påverkar ej analysresultaten.instick i interstitium L4/L5 eller L3/L4.
• Lokal huddesinfektion utförs före LP. Undvika infektion.Handskar används.
• Ev. lokalbedövning. LP utförs ofta utan lokalbedövning, men kan ges till oroliga patienter.
• Liten nåldiameter (0.7 mm) används. Mindre hål i duran ger lägre risk för postpunktionshuvudvärk.
• Nålen förs in med den slipade ytan Hålet i duran sluts lättare om fibrerna ej är avskurna,parallellt med fiberriktningen i duran. vilket minskar risken för postpunktionshuvudvärk.
• Vid stickblödning kastas den första portionen Undvika interferens av blod (fr.a. vid IgM analys).likvor, vilket noteras på remissen.
•Icke-adsorberande provrör (polypropen) används. Undvika adsorption av proteiner (t.ex. β-amyloid) till provröret,vilket ger falskt låga nivåer.
• En standardiserad volym (12 mL) likvor tappas Undvika koncentrationsgradienter.
•Patienten får vila ½-1 timme Sängläge påverkar ej risken för postpunktionshuvudvärk.
Diagnos i tidigt skede?
T-tau > 350 pg/mL +Aβ42 / P-tau ratio < 6.5
Sens MCI-AD 95%Spec stable MCI/MCI-other 87%
Hansson et al, Lancet Neurol 2006
Hazard ratio : 25.5 (7.7–84.9)
Mattsson N et al. JAMA 2009
Diagnos i tidigt skede?
Combination of Aββββ42/P-tau and T-
tau
T-tau > 350 pg/mL
Aβ42 / P-tau ratio < 6.5
Sens. for MCI-AD 88%
Spec. non MCI-AD 94%
PPV 94%
NPV 89%
På 10-års sikt…
Buchhave et al., 2012
Amyloid föregår tau
Buchhave et al., 2012
Buchhave et al., 2012
Amyloid föregår tau
Buchhave et al., 2012
Amyloid föregår tau
Amyloid börjar bygga upp sig i hjärnan kanske redan 30 år innan de första symptomen
Amyloid föregår tau
Date of download: 5/19/2016Copyright © 2016 American Medical Association. All
rights reserved.
From: Prevalence of Cerebral Amyloid Pathology in Persons Without Dementia: A Meta-analysis
JAMA. 2015;313(19):1924-1938. doi:10.1001/jama.2015.4668
Association of Age With Prevalence Estimates of Amyloid Positivity According to Cognitive StatusThe prevalence estimates were generated from generalized estimating equations. The model included age and cognitive status as predictors. Shading indicates 95% CIs; SCI, subjective cognitive impairment; MCI, mild cognitive impairment.
Figure Legend:
Nu kan man se tau och beta-amyloid hos levande människor
Tau PET imaging
Amyloid PET imaging
Tillstånd Totalt tau Fosforylerat tau ββββ-amyloid (Aββββ42)
LIKVORMARKÖRER KAN DIFFA MELLAN OLIKA KOGNITIVA SJUKDOMAR
Normalt åldrande
Alzheimers sjukdom
Depression
Frontallobsdemens
Lewy kropps-demens
Parkinsons sjukdom
Alkoholdemens
Creutzfeld-Jakobs sjukdom
Infarkt
Vaskulär demens
Neuroborrelios
?
Mikroglia – en nygammal spelare i Alzheimerpatogenesen
Mutation i TREM2-genen
� överreaktion på beta-amyloid (Jonsson et al., NEJM, 2013)
Likvorkoncentrationen av TREM2 är ökad vid Alzheimers sjukdom
Läkemedelskandidater mot Alzheimers sjukdom
Tack för uppmärksamheten!!
henrik.zetterberg@gu.se
Recommended