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Miguel Nasser HissaMiguel Nasser HissaCentro de Pesquisas em Diabetes e Doenças Endócrino-metabólicasCentro de Pesquisas em Diabetes e Doenças Endócrino-metabólicas
Universidade Federal do CearáUniversidade Federal do Ceará
Avanços no Tratamento do Avanços no Tratamento do
Diabetes Tipo 2Diabetes Tipo 2
Visão GeralVisão Geral
Fisiopatologia do diabetes mellitus tipo 2Fisiopatologia do diabetes mellitus tipo 2
Informações básicas sobre incretinasInformações básicas sobre incretinas
Dados clínicos da exenatide e inibidores Dados clínicos da exenatide e inibidores
do DPP-IVdo DPP-IV
Diabetes Mellitus Tipo 2:FisiopatologiaDiabetes Mellitus Tipo 2:Fisiopatologia
Perda da fase inicial
de secreção da insulina
Picos Picos Hiperglicêmicos Hiperglicêmicos Pós-PrandiaisPós-Prandiais
Resistênciaà insulina
Aumento na Aumento na Glicemia de Glicemia de
JejumJejum
Redução na captação de
glicose mediada pela insulina
Aumento da produção hepática
de glicose
Adaptado de Mitrakou A. et al. N Engl J Med, 1992;326:22
Histórico do Tratamento do DM2Histórico do Tratamento do DM2 Histórico do Tratamento do DM2Histórico do Tratamento do DM2
Sulfonilureas
Inibidores da α-glucosidaseBiguanidas
GlitazonasMeglitinidas
Insulina
1920 20001900 1950
Dieta
>2000
Conceito do GlucagonConceito do Glucagon
Unger RH em 1Unger RH em 1971 (NEJM) descreveu: 971 (NEJM) descreveu: “…o “…o
glucagon, assim como a insulina, é extremglucagon, assim como a insulina, é extremamente amente
importante na homeostase da glicoseimportante na homeostase da glicose. Uma célula . Uma célula
alfaalfa pancreática que funcione adequadamente pancreática que funcione adequadamente
parece ser essencial para a glico-regulação normal, parece ser essencial para a glico-regulação normal,
qualquer anormalidade da função da célula alfa qualquer anormalidade da função da célula alfa
pancreática pode causar, contribuir ou resultar em pancreática pode causar, contribuir ou resultar em
uma varidade de desordens metabólicas, sendo a uma varidade de desordens metabólicas, sendo a
mais comum o mais comum o diabetes mellitus.”diabetes mellitus.”
Adaptado de Muller WA – NEJM 1970; 283:109
Glu
cag
on
(p
g/m
L)
Glu
cag
on
(p
g/m
L)
Secreção de Glucagon no Diabetes Tipo 2 após uma Refeição Rica em Carboidratos
Secreção de Glucagon no Diabetes Tipo 2 após uma Refeição Rica em Carboidratos
GlucagonGlucagonGlucagonGlucagon
8080
100100
120120
140140
160160
–60–60 00 6060 120120 180180 240240Tempo (min)
NormaisNormaisNormaisNormais
DM2DM2DM2DM2
RefeiçãoRefeiçãoRefeiçãoRefeição
Aumento dos níveis de glucagonAumento dos níveis de glucagon em em jejum ejejum e pós-prandial em pessoas com pós-prandial em pessoas com Intol. à Glicose e com DM2Intol. à Glicose e com DM2
Toft-Nielsen MB y cols. J Clin Endocrinol Metab 86:3717, 2001
0
2
4
6
8
10
12
14
TNG IG Diabetestipo 2
p < 0,001
Pós-prandial
Glu
cagon p
ós-
pra
ndia
l a
24
0 m
in (
pm
ol/l)
p < 0,001
Jejum
Glu
cagon e
m jeju
m
(pm
ol/l)
0
2
4
6
8
10
12
14
TNG IG Diabetestipo 2
Glucagon é responsável por 75% da Glucagon é responsável por 75% da produção hepática de glicoseprodução hepática de glicose
Liljenquist JE, et al. J Clin Invest. 1977;39:369-374.
Supressão seletiva de glucagon através da infusão de somatostatina e insulina
150
100
50
Pro
duçã
o H
epát
ica
de G
licos
e (m
g/m
in)
Tempo (min)–30 0 30 60 90 120
<.01 < .01 < .01 < .01< .01< .01 < .01 < .01
75% no débito hepático de glicose
vs. basal
(n= 8)
“Incretinas aumentam a secreção de insulina”…
(então são um novo tipo de sulfoniluréias?)
“Incretinas são enterohormonios
liberados no intestino….” (Qual é a relação com
níveis de glicose?)
Que são incretinas?
IncretinasIncretinas
As IncretinasAs Incretinas
Y GT
FI
S D YS I A M D K I H
QQDFV
NW
LLAQKGKK
NDWK
H N QT
I
GIP: Glucose-dependent insulinotropic polypeptideA
E
GLP-1: Glucagon-like peptide-1A
EH TF
TS
DV
SS
YL E G Q
AA
EFIWLVKGRG
G
A K
90% do Efeito das Incretinas
Local de Síntese do GLP-1 Local de Síntese do GLP-1
GLP-1
Regulação e Ações do GLP-1Regulação e Ações do GLP-1
Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.
Efeitos crônicosdemonstrados em animais:
• Aumenta a massa de cel-β e mantém a função da cel β
GLP-1 é secretadopelas cels. L
no íleo
Após a ingestão de alimentos…This in turn…
•Estimula secreção de insulina dependente de glicose
•Inibe a secreção de glucagon
•Reduz o esvaziamento gástrico
•Reduz a ingestão de alimentos
Aumenta a captação de glicose nos tecidos
Reduz a produção hepática de glicose
Reduz a glicose pprandial
O GLP-1 Aumentou a Proliferação e Inibiu a Apoptose de Células Beta em Ratos
Zucker Diabéticos
Estudo em ratos Zucker diabéticos que receberam durante dois dias infusões de GLP-1 ou de solução salina, seguidas de um teste de tolerância à glicose. Foram retirados fragmentos de pâncreas para medir massa de ilhotas, proliferação de células βe apoptose.Adapteado de Farilla L et al Endocrinology 2002;143:4397–4408.
Apoptose de células
beta
0
5
10
Controle Tratamentocom GLP-1
Célu
las b
eta
ap
op
tóti
cas
(%)
30
25
20
15
0
0.5
1.0
Controle Tratamentocom GLP-1
Célu
las b
eta
pro
life
rati
vas
(%)
2.5
2.0
1.5
Proliferação de células
beta
Aumento de 1.4 vezes (p<0.05)
Diminuição de 3.6 vezes
(p<0.001)
Diabetes e GLP-1Diabetes e GLP-1
Secreção de insulinaSecreção de insulina Secreção de glucagonSecreção de glucagon Qt células BetaQt células Beta Ingesta de alimentosIngesta de alimentos Esvaziamento gástricoEsvaziamento gástrico Efeito da insulinaEfeito da insulina Ação da insulinaAção da insulina
ou ou ExcessivoExcessivo
ou ou
((in vitro)in vitro)
00
00
Defeitos Efeitos no DM2 do GLP1
00
22
44
66
88
1010
1212
1414
1616
00:0000:00 04:0004:00 08:0008:00 12:0012:00 16:0016:00
LancheLancheAlmoçoAlmoçoDesjejumDesjejum
Diabético - salinaDiabético - salina
Não-diabéticoNão-diabético
Glic
ose
Glic
ose
(mm
ol/L)
(mm
ol/L)
horário horário Rachman J et al., Rachman J et al., DiabetologiaDiabetologia 1997;40:205-2111997;40:205-211
Prova da hipótese: A tolerância à Glicose Prova da hipótese: A tolerância à Glicose pode ser restaurada pela infusão de GLP-1 pode ser restaurada pela infusão de GLP-1
no DM2no DM2
Diabético - GLP-1Diabético - GLP-1 (1.2 pmol/kg/min)(1.2 pmol/kg/min)
Redefinindo a Fisiopatologia do DM 2Redefinindo a Fisiopatologia do DM 2
ResistênciaResistênciaInsulínicaInsulínica
ResistênciaResistênciaInsulínicaInsulínica Deficiência Deficiência
Relativa Relativa InsulinaInsulina
Deficiência Deficiência Relativa Relativa InsulinaInsulina
SecreçãoSecreçãoAumentadaAumentada
de Glucagonde Glucagon
SecreçãoSecreçãoAumentadaAumentada
de Glucagonde Glucagon
Intolerância à glicoseIntolerância à glicoseDiabetes tipo 2Diabetes tipo 2
ReduçãoReduçãoDa secreção Da secreção
de GLP-1de GLP-1
ReduçãoReduçãoDa secreção Da secreção
de GLP-1de GLP-1
Estratégias para Aumentar a Estratégias para Aumentar a Ação de Incretinas no Diabetes Ação de Incretinas no Diabetes
Análogos do Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1)Análogos do Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1)Exenatide (Byetta)Exenatide (Byetta)
LiraglutideLiraglutide
AlbiglutideAlbiglutide Inibidores da dipeptidil peptidase-IV (DPP-IV)
Vildagliptina
Sitagliptina
Saxagliptina
O Potencial Terapêutico do GLP-1 é Limitado O Potencial Terapêutico do GLP-1 é Limitado Pela Sua Rápida InativaçãoPela Sua Rápida Inativação
Tempo Após Bolus SC (h)
Re
gis
tro
Mé
dio
(S
E)
GL
P-1
Pa
sm
áti
co
(p
M)
0 1 2 3 4 5 610
10
100
1000
10000
100000
Dipeptidil peptidase - IV (DPP-IV) cliva o GLP-1
Mean ± SEM;N = 4-7 (rats); P <.05.Adapted from Parkes D, et al. Drug Dev Res. 2001;53:260-267.; Eng J, et al. J Biol Chem. 1992;267:7402-7405.Reimpresso com permissão da John Wiley and Sons Inc.
50 nmol5 nmol0.5 nmol
H A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A K E F I A W L V K G R – NH2GLP-1Humano
Exenatide (Exendin-4)• Versão sintética de proteina da
saliva do monstro Gila• Aproximadamente 50% idêntico ao
GLP-1 humano Liga-se aos receptores de GLP-1
humano nas células in vitro Resistente a inativação pelo
DPP-IV
Desenvolvimento da Exenatide: Desenvolvimento da Exenatide: Um incretino-miméticoUm incretino-mimético
Adaptado de: Nielsen LL, et al. Regulatory Peptides. 2004;117:77-88.; Fineman MS, et al. Diabetes Care. 2003;26:2370-2377. Reprinted from Regulatory Peptides, 117, Nielsen LL, et al, Pharmacology of exenatide (synthetic exendin-4): a potential therapeutic for improved glycaemic control of type 2 diabetes, 77-88, 2004, with permission from Elsevier for English use only.
Local de inativação pelo DPP-IV
H G E G T F T S D L S K Q M E E E A V R L F I E W L K N G G P S S G A P P P S – NH2
H A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A K E F I A W L V K G R – NH2
Exenatide
GLP-1Humano
Atributos de GLP-1 versus ExenatidaAtributos de GLP-1 versus Exenatida
Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.; Fineman MS, et al. Diabetes Care. 2003;26:2370-2377.; Zander M, et al. Lancet 2002;359:824-830.
GLP-1 Exenatide
Melhora a secreção de insulina dependente de Melhora a secreção de insulina dependente de glicemiaglicemia
Inibe secreção de glucagon inapropriadamente Inibe secreção de glucagon inapropriadamente altaalta
Diminui o ritmo do esvaziamento gástricoDiminui o ritmo do esvaziamento gástrico Diminui a ingestão de alimento e inibe o ganho Diminui a ingestão de alimento e inibe o ganho de pesode peso
Estimula a neogênese e a proliferação de Estimula a neogênese e a proliferação de células produtoras de insulina em animaiscélulas produtoras de insulina em animais
Resistente à degradação do DPP-IVResistente à degradação do DPP-IV Meia-vida plasmática após uma injeção SCMeia-vida plasmática após uma injeção SC <2 min 2,5 h
Média (EP); N = 25.Fehse F, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005 Nov;90(11):5991-7. Copyright 2005, The Endocrine Society.
Exenatida Restaura a Primeira Fase da Resposta Exenatida Restaura a Primeira Fase da Resposta da Insulina nos Pacientes com Diabetes Tipo 2da Insulina nos Pacientes com Diabetes Tipo 2
Diabetes Tipo 2, Placebo
Diabetes Tipo 2, Exenatida
Indivíduos Saudáveis, Placebo
Exenatida vs SaudáveisExenatida vs Placebo
P = 0,0002 P = 0,0002
P = 0,0029
Tempo (min)
Se
cre
çã
o d
e I
ns
uli
na
(p
mo
l•k
g-1•m
in-1)
SFU
Exenatide: Redução na A1C em 30 Exenatide: Redução na A1C em 30 semanassemanas
MET + SFUMET
Var
iaçã
o n
a A
1C (
%)
Placebo 2x Exenatide 5 µg 2x Exenatide 10 µg 2x
*
0.2
-0.6*
-0.8
ITT population; Mean (SE); MET (N = 336), SFU (N = 377), MET + SFU (N = 733); *p<0.005 vs placebo.Mean baseline A1C ranged from 8.2% to 8.7% across all trial arms.DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2005;28:1092-1100. Buse JB, et al. Diabetes Care. 2004;27:2628-2635. Kendall DM, et al. Diabetes Care. 2005;28:1083-1091.
*
0.1
-0.5*
-0.9
-0.4*
-0.8*
-1
-0.5
0
0.5
0.1
Exenatide: Redução na glicemia de jejum Exenatide: Redução na glicemia de jejum em 30 semanasem 30 semanas
ITT population; Mean (SE); MET (N = 336), SFU (N = 377), MET + SFU (N = 733); *p<0.05 vs placebo.Mean baseline FPG ranged from 9.3 mmol/L to 10.8 mmol/L across all trial arms.DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2005;28:1092-1100. Buse JB, et al. Diabetes Care. 2004;27:2628-2635.Kendall DM, et al. Diabetes Care. 2005;28:1083-1091.
Var
iaçã
o n
a G
J (m
mo
l/L)
-1.00 *
-.50
0
.50
1.25
1.00
.75
.25
-.25
-.75*
+0.8
-0.4-0.6
-1.00
-.50
0
.5
1.25
1.00
.75
.25
-.25
-.75
* *
+0.8
-0.5 -0.6
*
+0.4
-0.3
-0.6-1.00
-.50
-.25
0
.75
.50
.25
-.75
1.25
1.00
SU MET + SUMET
Placebo 2x Exenatide 5 µg 2x Exenatide 10 µg 2x
MET
Var
iaçã
o n
o p
eso
(kg
)
MET + SFU
Semanas
SFU
ITT population; Mean (SE); MET (N = 336), SFU (N = 377), MET + SFU (N = 733); *p<0.05 vs placebo; **p<0.001 vs placebo.Mean baseline weight ranged from 95 kg to 101 kg across all trial arms.DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2005;28:1092-1100. Buse JB, et al. Diabetes Care. 2004;27:2628-2635.Kendall DM, et al. Diabetes Care. 2005;28:1083-1091. Reprinted with permission from the American Diabetes Association.
Semanas Semanas
0 10 20 30
*
0 10 20 30
*
*
*
** *
0 10 20
-3.0
-2.5
-2.0
-1.5
-1.0
-0.5
030
**
**
**
**
** **-3.5
*
Placebo 2xExenatide 5 µg 2xExenatide 10 µg 2x
Exenatide: Redução no peso em 30 Exenatide: Redução no peso em 30 semanassemanas
Extensão Aberta: A Exenatida Reduziu Extensão Aberta: A Exenatida Reduziu Progressivamente o Peso Corporal ao Longo de Progressivamente o Peso Corporal ao Longo de 82 Semanas 82 Semanas
Alt
era
çã
o M
éd
ia n
o P
es
o
Co
rpo
ral
de
sd
e a
Vis
ita
Ba
sa
l (k
g ±
SE
M)
Tempo (semana)
Estudos Controlados por Placebo
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90-5
-4
-3
-2
-1
0
Extensão Aberta(Todos os indivíduos 10 μg BID)
Placebo 10 µg de Exenatida BID5 µg BID 10 µg de Exenatida BID10 µg BID 10 µg de Exenatida BID
Riddle MC et al. Diabetes Metab Res Rev, Jun 2006Média (EP); N = 393; População de completadores; dados de 82 semanas; A alteração do peso foi um desfecho secundário. Peso basal: placebo = 98 kg, 5 µg = 98 kg, 10 µg = 100 kg.
-1.1% -1.1%
-1.5
-1.0
-0.5
0.0
Var
iaçã
o n
a A
1C (
%)
A1C <7% A1C <6.5%
46% 48%
32%
25%
0
10
20
30
40
50
60
% P
ac
ien
tes
qu
e
alc
an
ça
ram
A
1C
≤ 7
%
ITT population; Mean ± SE shown.Heine RJ, et al. Ann Intern Med. 2005;143:559-569.
ExenatideInsulina Glargina
Exenatide x Insulina Glargina: Exenatide x Insulina Glargina: Equivalência da A1CEquivalência da A1C
*
*
**
*
*
SEMANAS
0 2 4 8 12 18 26-3
-2
-1
0
1
2
3
ExenatideInsulin Glargine
ITT population; Mean ± SE shown; *p <0.0001, exenatide vs insulin glargine at same time point.Heine RJ, et al. Ann Intern Med. 2005;143:559-569. Reprinted with permission from The American College of Physicians..
Var
iaçã
o n
o P
eso
(kg
)
Exenatide x Insulina Glargina: Exenatide Exenatide x Insulina Glargina: Exenatide Promoveu Redução Progressiva de PesoPromoveu Redução Progressiva de Peso
Efeitos da Exenatida sobre os Fatores de Efeitos da Exenatida sobre os Fatores de Risco Cardiovasculares após 82 SemanasRisco Cardiovasculares após 82 Semanas
ParâmetroValor Basal
±SEAlteração Média do
Valor Basal ±SE
95% Intervalo de Confiança (CI)
Colesterol Total (TC) (mg/dl) 185,9 2,4 -2,5 2,0 -6,4 to +1,4
HDL (mg/dl) 38,0 0,6 +4,5 0,4 +3,6 to +5,3
LDL (mg/dl) 115,1 2,2 -1,4 1,8 -5,0 to +2,2
Apo B (mg/dl) 91,6 1,5 -1,3 1,3 -3,8 to +1,2
Triglicerídeos (mg/dl) 239 11 -37 10 -56 to -18
Pressão Sistólica (mmHg)
Pressão Diastólica (mmHg)
128,6 0,8
78,7 0,5
-1,5 1,0
-3,2 0,6
-3,5 to +0,5
-4,4 to -2,1
n=265
Blonde L, Klein EJ, Han J et al. Diabetes Obes Metab 2006; 8:436-47
10 µg Exenatide 10 µg Exenatide (N = 483)(N = 483)
5 µg Exenatide 5 µg Exenatide (N = 480)(N = 480)
PlaceboPlacebo(N = 483)(N = 483)
Resultados combinados de 30 semanas
25%25%15%15%8%8%HipoglicemiaHipoglicemia48%48%39%39%18%18%NáuseaNáusea
7%7%10%10%6%6%CefaléiaCefaléia13%13%13%13%4%4%VômitosVômitos15%15%11%11%6%6%DiarréiaDiarréia
Data on file, Amylin Pharmaceuticals, Inc.
Estudos Clínicos: fase III Estudos Clínicos: fase III Eventos adversosEventos adversos
ITT 30-week data; N = 1446.Data on file, Amylin Pharmaceuticals, Inc.
Estudos clínicos: fase III (Combinados) Estudos clínicos: fase III (Combinados) Náusea reduziu com o tempo Náusea reduziu com o tempo
Semanas
Inci
dên
cia
de
náu
seas
(%
)
>12-16 >24-28
100
0-4 >16-20 >20-24 >28 >4-8 >8-12 0
15
30
45
60
75 Placebo5 µg Exenatide 2x10 µg Exenatide 2xDose aumentou de 5 µg para 10 µg na semana 4
SumárioSumário Nos estudos de fase III-IV controlado por Nos estudos de fase III-IV controlado por
placebo, a exenatide:placebo, a exenatide:Reduziu A1C ≈ 1,5-2%Reduziu A1C ≈ 1,5-2%Reduziu o peso ≈ 4,6 kgsReduziu o peso ≈ 4,6 kgsEfeitos mantidos por um período de 2 Efeitos mantidos por um período de 2
anosanos Quando comparado à insulina, exenatide Quando comparado à insulina, exenatide
promove efeito similar na redução da A1C, promove efeito similar na redução da A1C, com uma vantagem potencial de levar a um com uma vantagem potencial de levar a um melhor controle com perda de pesomelhor controle com perda de peso
SumárioSumário EA mais comum: Náuseas de média a moderada EA mais comum: Náuseas de média a moderada
intensidadeintensidade Em geral no início ou no período da titulação da Em geral no início ou no período da titulação da
dosedose Reduz com a continação do tratamentoReduz com a continação do tratamento
Baixo índice de hipoglicemia Baixo índice de hipoglicemia Qd associado à MET não aumenta o risco de Qd associado à MET não aumenta o risco de
hipoglicemiahipoglicemia Qd associado a SU, aumenta o risco de hipo Qd associado a SU, aumenta o risco de hipo
quando comparado ao uso isolado de SUquando comparado ao uso isolado de SUFacilmente controlado pela redução da dose Facilmente controlado pela redução da dose
de SUde SU
Estratégias para Aumentar a Estratégias para Aumentar a Ação de Incretinas no Diabetes Ação de Incretinas no Diabetes
Análogos do Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1)Análogos do Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1)Exenatide (Byetta)Exenatide (Byetta)
LiraglutideLiraglutide
AlbiglutideAlbiglutide Inibidores da dipeptidil peptidase-IV (DPP-IV)
Vildagliptina
Sitagliptina
Saxagliptina
GLP-1: Glucagon-like peptide-1
Inativação do GLP-1 Inativação do GLP-1
AEH T
FT
SD
VS
SY
LE
GQ
AA
EFIWLVKGRG
G
A K
Local de inativação pelo DPP-IV
Inativação do GLP-1 pelo DPP-IVInativação do GLP-1 pelo DPP-IV
Excretado pelos Rins
AlimentaçãoMista
Liberação Intestinal de GLP-1
Deacon CF et al. Diabetes. 1995;44:1128
Rápida inativação(>80%)
Ações do GLP-1Ações do GLP-1
GLP-1GLP-1AtivoAtivo
DPP-IVDPP-IV
GLP-1GLP-1InativoInativo
Inativação do GLP-1 pelo DPP-IVInativação do GLP-1 pelo DPP-IV
Excretado pelos Rins
AlimentaçãoMista
Liberação Intestinal de GLP-1
Deacon CF et al. Diabetes. 1995;44:1128
Plasma
GLP-1GLP-1InativoInativo
GLP-1GLP-1AtivoAtivo
DPP--IV
Ações do GLP-1Ações do GLP-1
Eficácia : associação com metforminaEficácia : associação com metforminaA
ltera
ção
da H
bA1c
(%)
Adaptado de Garber A. Apresentado no ADA 2006; 121-OR LAF237A2303
≥ 65 anos< 65 anos
HbA1c inicial 8.4% 8.4% 8.3% 8.4%
-1,26
-0,85
0,31
-0,16
Placebo + metforminaVildagliptina 100 mg + metformina
Eficácia: associação com sulfoniluréiasEficácia: associação com sulfoniluréias
Data on file, Novartis Pharmaceuticals, LAF237A2305
HA1c inicial 8.7 8.6 8.2 8.5
Placebo + glimepirida 4 mg/d
Vildagliptina100 mg/d + glimepirida 4 mg/d
0,06
-0,54
-0,81
0,13
Alt
eraç
ão d
a H
bA
1c (%
)
≥ 65 anos< 65 anos
Eficácia: associação com glitazonasEficácia: associação com glitazonasA
lter
ação
Hb
A1c
(%
)
Pioglitazona 30 mg/ d
Vildagliptina 100 mg/d + Pioglitazona 30 mg/d
Vildagliptina 100 mg/d
≥ 65 anos< 65 anos
= 8.8 8.7 8.7 8.5 8.0 8.4
-1,9
-2,3
-1,0-1,3
-1,4-1,2
HbAHbA1c1c inicial inicial
ITT population (intention-to-treat) Baron MA e cols. Diabetologia 2006 (suppl 13): 485-486LAF237A2355
Eficácia: associação com insulinaEficácia: associação com insulina
Fonseca V et al. Diabetologia 2007; 50 (6): 1148-1155
Toda CoorteN = 125 131
≥65 anosN = 42 41
Alteração HbA1c (%)
†
0.0
*
-0.7
-0.24
-0.51
Adição ao tratamento com insulina
Placebo + insulina (n=131)
Vildagliptina 100mg/d + insulina (n=125)
††p = 0.022p = 0.022
* p < 0.001* p < 0.001
Perfil lipídicoPerfil lipídico
Vildagliptina: Perfil lipídicoVildagliptina: Perfil lipídico
Adaptado de Matikainen N. Diabetologia 2006; Epub
*
Va
riaç
ão
Méd
ia (
%)
-15.0
-10.0
-5.0
0.0
5.0
10.0
15.0
Triglicérides Colesteroltotal
LDLcolesterol
HDLcolesterol
Não HDLcolesterol
Vildagliptina 100 mg/ dia Placebo
*p = 0.03*p = 0.03
Sumário – Inibidores do DPP-4Sumário – Inibidores do DPP-4
O Tratamento com inibidores da DPP-4 O Tratamento com inibidores da DPP-4 constituem uma nova alternativa terapêutica constituem uma nova alternativa terapêutica que corrige algúns dos efeitos que corrige algúns dos efeitos fisiopatológicos iniciais associados ao DM2fisiopatológicos iniciais associados ao DM2
O Tratamento inibidores da DPP-4 podem O Tratamento inibidores da DPP-4 podem modificar o curso desfavorável associado modificar o curso desfavorável associado com a progressão natural do diabetes tipo 2com a progressão natural do diabetes tipo 2
Resumo: GliptinaResumo: GliptinaConveniência posológica: terapia oralMecanismo fisiológico: aumento do GLP-1
em resposta à refeição.Mecanismo de ação múltiplo:
• Aumenta a secreção de insulina glicose dependente;
• Controla a hipersecreção de glucagon; • Diminui a neoglicogênese hepática; • Discreta redução na resistência à insulina.
Não aumenta peso
Histórico do Tratamento do DM2Histórico do Tratamento do DM2 Histórico do Tratamento do DM2Histórico do Tratamento do DM2
INCRETINAS
Análogos do GLP-1
Inibidores da DPP4
Sulfonilureas
Inibidores da α-glucosidaseBiguanidas
GlitazonasMeglitinidas
Insulina
1920 20001900 1950
Dieta
>2000
Algoritmo do consenso ADA/EASD paraAlgoritmo do consenso ADA/EASD paraDiabetes Mellitus tipo 2 Diabetes Mellitus tipo 2 (2008)(2008)
Nathan D, et al. Diabetologia 2006;49:1711−21.
HbA1c 7%
Diagnóstico
Alteração de estilo de vida e metformina
Não Sima
Adicionar insulina basalc − mais efetivo
Adicionar sulfoniluréia − mais barato
Adicionar glitazona − Sem hipoglicemia
a Checar HbA1c cada 3 meses até que HbA1c esteja <7%, e depois ao menos a cada 6 meses. b Embora 3 agentes orais possam ser utilizados,a iniciação ou intensificação da insulinoterapia
é preferível, baseada em eficácia e custo. c Ver Nathan et al para iniciação e ajuste da insulina.
Análogo do GLP-1
Inibidor DPP IV
miguelnh@secrel.com.br
UFC
Faculdade de Medicina
Faculdade de Medicina
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Diabetes e Doencas E
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