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Modalités pharmacologiques non traditionnelles du traitement de la douleur chronique

Jean-Jacques Kona-Boun, DMV, MSc, Dipl.ACVAA Service d’anesthésiologie Centre Vétérinaire DMV

Mardi 1er avril 2014

INTRODUCTION

Douleur aiguë vs chronique

Douleur chronique sensibilisation centrale due à la plasticité du SNC

Limitation des médicaments antinociceptifs traditionnels

INTRODUCTION

Douleur chronique postopératoire: plus fréquente que l’on pense

INTRODUCTION

Douleur aiguë vs chronique

Douleur chronique sensibilisation centrale due à la plasticité du SNC

Douleur chronique médicaments antinociceptifs traditionnels peu à pas efficaces

Autres limitations des médicaments antinociceptifs traditionnels

Toxicité (ex. AINS)

Administration (orale vs injectable)

Usage abusif (ex. opioïdes)

INTRODUCTION

Médicaments antinociceptifs non traditionnels

INTRODUCTION

Limitations des médicaments antinociceptifs non traditionnels

Médecine fondée sur des preuves (evidence-based medicine, EBM)

INTRODUCTION

Homologation chiens-chats

INTRODUCTION

GABAPENTINE (Neurontin, etc)

Historique

Début des années 90: médicament antiépileptique

Ensuite: traitement de la douleur chronique (en particulier neuropathique)

GABAPENTINE (Neurontin, etc) Mécanisme d’action

Analogue structural du GABA mais ne lie pas les récepteurs GABA

Blocage des canaux Ca2+ (expression lors de douleur chronique)

Activation des voies inhibitrices descendantes? [GABA] cérébral?

Antinociception surtout si sensibilisation neuronale et hyperalgésie / allodynie

GABAPENTINE (Neurontin, etc)

Utilisation clinique

Douleur neuropathique initialement chez l’humain

GABAPENTINE (Neurontin, etc) Utilisation clinique

Douleur non neuropathique chez l’humain

Usage contre la douleur chronique en méd.vét: moins bien décrit

Quelques études et rapports de cas isolés

Très discuté sur le forum de l’IVAPM: excellente ressource

Très discuté sur le forum de l’IVAPM: douleur chronique neuropathique ou non, chirurgicale ou non

Usage périopératoire: résultats mitigés en médecine humaine

Usage périopératoire: résultats mitigés en médecine vétérinaire

Posologie

Quelques données pharmacocinétiques chez le chien et le chat

Posologie

Dose de départ: 5-10 mg/kg PO BID-TID

Idéalement TID car ½ vie courte mais possible de à SID si douleur contrôlée

dose initiale de 25-50% par semaine jusqu’à effet satisfaisant (jusqu’à 50-60 mg/kg PO TID dans les cas les plus sévères)

Délai de plusieurs jours / semaines essayer au moins 4 semaines

Durée de traitement: illimitée, possiblement à vie

Eviter l’arrêt abrupt effet de sevrage, douleur, crises épileptiformes

GABAPENTINE (Neurontin, etc) Formulation

Comprimés ou solution orale

Attention avec solution orale humaine Neurontin: xylitol

Gabapentine solution orale (50 mg/ml)

Fournisseur: Summit Format: 30 ml (minimum) à 1000 ml (maximum) Expiration: 6 mois suivant la date de fabrication

GABAPENTINE (Neurontin, etc) Effets secondaires et toxicité

Sédation, ataxie

Limiter en administrant dose faible initialement et SID

peut efficacité avertir les maîtres, ne pas abandonner trop tôt

Plus rarement: nausée, vomissement, anorexie, oedème périphérique

PRÉGABALINE (Lyrica, etc)

Historique

Successeur de la gabapentine chez l’humain

Traitement de l’épilepsie et douleur neuropathique, début années 2000

Plus grande biodisponibilité chez l'humain, plus grande liposolubilité pour une meilleure diffusion à travers la barrière hématoméningée

Mécanisme d’action

Pas complètement élucidé mais idem gabapentine

Traitement de première ligne chez l'humain pour la douleur neuropathique

Traitement de la douleur chronique diverse chez l’humain

Traitement de la douleur neuropathique / chronique en médecine vétérinaire

Quelques rapports anecdotiques sur le forum de l'IVAPM

Quelques données pharmacocinétiques chez le chien et le chat

Posologie

Quelques données posologiques provenant du domaine de la neurologie

Posologie

Chien: 3-4 mg/kg PO BID-TID (débuter à 2 mg/kg PO BID)

Chat: 1-2 mg/kg PO BID

Délai de plusieurs jours / semaines essayer au moins 4 semaines

Durée de traitement: illimitée, possiblement à vie

Eviter l’arrêt abrupt effet de sevrage, douleur, crises épileptiformes

Formulation

Capsules ou solution orale

Prégabaline 50 mg

Fournisseur: McKesson Canada Format: bouteille de 60 capsules Code :852004

Prégabaline 25 mg

Fournisseur: McKesson Canada Format: bouteille de 60 capsules Code : 851956

Sédation, ataxie

Effets secondaires et toxicité

Plus rarement: oedème périphérique

TRAMADOL (Ultram, etc)

Historique

Opioïde atypique, analogue synthétique de la codéine

En méd. humaine depuis 1977 (Allemagne), 1994 (Royaume Uni), 1995 (USA)

Traitement de la douleur modérée à modérément sévère chez l’humain

TRAMADOL (Ultram, etc) Mécanisme d’action

Multiple mais principalement opioïde (µ) et IRSN

Sérotonine et noradrénaline = neurotransmetteurs des voies inhib. descend.

Métabolite principal actif = O-desméthyltramadol (M1)

O-desméthyltramadol effets opioïdes µ

O-desméthyltramadol et tramadol effets IRSN

Métabolite principal actif = O-desméthyltramadol (M1)

Chien produit peu de M1, contrairement au chat

effets opioïdes faibles chez chien, inverse chez chat

TRAMADOL (Ultram, etc) Utilisation clinique

Peu / pas d'études dans contexte de douleur chronique chien et chat: surtout en contexte périopératoire et douleur aiguë

TRAMADOL (Ultram, etc)

Peu / pas d'études dans contexte de douleur chronique chien et chat: surtout en contexte périopératoire et douleur aiguë

Très discuté sur le forum de l’IVAPM: excellente ressource

Puissance ≈ 10% morphine douleur légère à modérée

Traitement de la douleur chronique (ex. OA), ± AINS ou autres antinociceptifs

Posologie

Chien: 4-10 mg/kg PO TID (courte ½ vie)

Chat: 3-5 mg/kg PO BID (½ vie > chien)

TRAMADOL (Ultram, etc) Formulation

Comprimés ou solution orale

Existe aussi une forme injectable

Tramadol solution orale (50 mg/ml)

Fournisseur: Summit Format: 30 ml (minimum) à 1000 ml (maximum) Expiration: 6 mois suivant la date de fabrication

TRAMADOL (Ultram, etc) Effets secondaires et toxicité

Sédation: attention avec les médicaments aux effets similaires

Effets respiratoires, cardiovasculaires et gastrointestinaux peu marqués

Parfois anorexie et, plus rarement observé, dysphorie et agressivité

Effets opioïdes µ chat > chien (O-desméthyltramadol)

Syndrome sérotoninergique

Dû à concentration synaptique de sérotonine dans le SNC et le SNP

Possible avec surdose mais surtout avec la polypharmacie

Plusieurs rapports de cas en m.h et quelques-uns en m.v

Triade classique

Altérations mentales

Anomalies neuromusculaires

Instabilité autonome

Fatalité parfois observée

TAPENTADOL (Nucynta, etc)

Historique

Approuvé FDA 2008: traitement de la douleur modérée / sévère chez l'humain

TAPENTADOL (Nucynta, etc) Mécanisme d’action

Agoniste opioïde (µ) et inhibition de la recapture de la noradrénaline

TAPENTADOL (Nucynta, etc) Mécanisme d’action

Agoniste opioïde (µ) et inhibition de la recapture de la noradrénaline

Effet opioïde dû à la molécule d’origine et non à un métabolite

possiblement intéressant chez le chien vs tramadol?

Inhibe la recapture de la noradrénaline seulement, pas de la sérotonine

possiblement plus sûr que le tramadol (syndrome sérotoninergique)

TAPENTADOL (Nucynta, etc) Utilisation clinique

Pas d'étude dans le contexte de douleur chronique chien et chat

Quelques mentions seulement sur le forum de l’IVAPM

Pharmacocinétique décrite chez le chien et le chat

Peu d’information chez les animaux, surtout contexte expérimental / labo

TAPENTADOL (Nucynta, etc) Formulation

Comprimés de 50, 75, 100, 150, 200 et 250 mg chez McKesson

TAPENTADOL (Nucynta, etc) Effets secondaires et toxicité

Dépression respiratoire, crise épileptiforme

Pas de syndrome sérotoninergique, contrairement au tramadol

AMANTADINE (Symmetrel, etc)

Historique

Approuvée comme antiviral, FDA 1966: grippe asiatique puis Influenza A

Plus tard: efficacité démontrée contre la maladie de Parkinson

Principalement antagonisme des récepteurs NMDA (N-méthyl-D-aspartate)

Glu sur récepteurs NMDA

modifications fonctionnelles

modifications structurales

= plasticité du SNC

hyperalgésie, allodynie

= douleur pathologique

Principalement antagonisme des récepteurs NMDA (N-méthyl-D-aspartate)

blocage des récep. NMDA

antag. non compétitif du Glu

sensibilisation centrale

Traitement de la douleur chronique chez l’humain

Pas antinociceptif comme tel, plus antihyperalgésique adjuvant

Une seule étude clinique chez le chien pour la douleur chronique (OA)

Quelques rapports anecdotiques et expériences personnelles: IVAPM

Posologie

3-5 mg/kg PO SID (possiblement BID à cause de la courte demi-vie)

Formulation

Comprimés, capsules et solution orale

Amantadine 100 mg

Fournisseur: McKesson Canada Format: bouteille de 100 capsules Code : 372193 ou 625277

Amantadine solution orale (10 mg/ml)

Fournisseur: McKesson Canada Format: bouteille de 500 ml Code : 29371

Effets psychotomimétiques peu/pas observés avec l’amantadine

Agitation, diarrhée, durant les premiers jours de traitement: rare

Syndrome sérotoninergique rapporté

Patients humains épileptiques rapportés comme étant plus à risque

ANTIDÉPRESSEURS (Elavil, Cymbalta, Effexor, etc)

Historique

ATC et IRSN initialement développés comme antidépresseurs

Puis démontrés efficaces contre certaines douleurs neuropathiques

Sérotonine et noradrénaline = neurotransmetteurs des voies inhib. descend.

Surtout inhibition de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline

tyrosine

l-dopa

dopamine

noradrénaline

noradrénaline +

Traitement de la douleur chronique chez l’humain, (duloxétine approuvée FDA pour lombalgie et ostéoarthrose chroniques)

1ère ligne de traitement de douleur neuropathique (fin années 50 pour ATC)

Aucune étude clinique sur douleur chronique chez le chien et le chat

Principalement des études expérimentales sur des animaux de laboratoire

Aucune étude clinique sur douleur chronique chez le chien et le chat

Principalement des études expérimentales sur des animaux de laboratoire

Un rapport de cas chez le chien, rien chez le chat

Quelques mentions de littérature / usages cliniques anecdotiques chien/chat

Posologie

Amitriptyline: idem thérapie comportementale

chien 1-2 mg/kg PO SID-BID

chat 2.5-12.5 mg total (aussi 0.5-2 mg/kg) PO SID

Délai d’action 10-14 jours mais essayer au moins 4 semaines

Durée de traitement illimitée, possiblement à vie

Duloxétine et venlafaxine: pas de PK-PD chat, pas de PD chat et chien

Posologie

Eviter l'arrêt abrupt du traitement (syndrome de sevrage)

sur au moins 2 semaines à plusieurs mois

Délai d’attente lors de changement pour un autre médicament similaire

plusieurs semaines

Formulation

Amitriptyline 50 mg

Fournisseur: McKesson Canada Format: bouteille de 100 ou 1000 co Code : 45987 et 45970

Amitriptyline 10 mg

Fournisseur: McKesson Canada Format: bouteille de 100 ou 1000 co Code : 45979 ou 45982

Amitriptyline 25 mg

Fournisseur: McKesson Canada Format: bouteille de 100 ou 1000 co Code : 45983 et 45984

Formulation

Duloxétine: capsules de 30 et 60 mg chez McKesson

IRSN plus chers que les ATC mais associés à moins d'effets secondaires

ATC: xérostomie, tachycardie, sédation, hypotension

IRSN: pas décrits à des doses cliniques (vs toxicologiques) chez les animaux

Syndrome sérotoninergique: idem tramadol

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