NEOPLASIAS MALIGNAS I

Cátedra de Anatomía PatológicaFacultad de Medicina, U.N.T.

Objetivos• Que el alumno sea capaz de:

– Definir Neoplasia Maligna.– Analizar las características biológicas

de las mismas.– Reconocer criterios celulares, tisulares

y clínico-biológicos de malignidad.– A partir de una aproximación al proceso

de oncogénesis, valorar la implicancia de la Anatomía Patológica en el campo de la biología molecular.

Cát. de Anatomía Patológica - Fac. de Medicina - U.N.T.

Definición• Crecimiento patológico,

autónomo e irreversible, celular o tisular del organismo, cuya evolución natural es incompatible con la vida.

Definición

• Crecimiento patológico: escapa al plan del organismo filo - ontogénico (especie y ser).

Definición• Autónomo: no responde a las leyes que

regulan el crecimiento y desarrollo en el organismo y no tiene un fin útil o predeterminado para el mismo.

– Siguen sus propias leyes, pero con autonomía relativa:• Sustancias nutritivas• Acción bacteriana• Hormono - dependencia• Mueren al morir el organismo huésped

Definición

• Irreversible: crecimiento evolutivo e independiente del estímulo que lo originó.

Definición

• Evolución natural: Sin intervención externa (tratamiento, enfermedades intercurrentes), es incompatible con la vida.

Algunos conceptos relacionados a las Neoplasias Malignas

• Tumor : suele utilizarse como sinónimo, solo denota tumefacción, hinchazón, aumento local del volumen.

• Cáncer : (latín: cangrejo). Se aplicó primeramente al cáncer de mama por su semejanza morfológica: invasión de tej. adyacentes mediante prolongaciones similares a pinzas. “Se agarra a cualquier parte con la misma obstinación que un cangrejo”.

• Oncología: (griego: onkos = tumor). Estudio clínico de las neoplasias.

Cáncer de mama

Características Biológicas de las Neoplasias Malignas

Estructura Atípica o heterotípicaCrecimiento Rápido e infiltranteCápsula RaraRecidiva FrecuenteNecrosis-ulceración FrecuenteHemorragia FrecuenteVascularización Diferente

De moderada a abundante

Metástasis Son características

Efectos generales en el huésped

Son la regla

Efectos generales de las Neoplasias Malignas en el huésped

1. Cambios anatómicos2. Obstáculo mecánico

3. Obstrucción funcional por sustitución de tejido

4. Anemia5. Competencia nutritiva6. Secreción de sustancias7. Disminución de la inmunidad8. Trastornos psíquicos9. Metástasis

Obstruir conductosComprimir parénquimasPresionar grandes vasos

Metástasis

Definición: Es la formación de nuevos focos neoplásicos en el organismo como resultado de la propagación desde un foco primario.

Metástasis Si bien tienen las mismas

características morfológicas, químicas y funcionales que el tumor primitivo...

• Menos invasiva, limites más regulares, a veces encapsuladas.

• Mayor o menor diferenciación, aunque por el parecido histológico puede estimarse el tumor primitivo.

Metástasis

La facultad de dar metástasis es carácter que distingue indiscutiblemente a las neoplasias malignas de las benignas

Excepciones: gliomas , carcinoma basocelular de la piel.

Evolución de la metástasis 1. Penetración: como consecuencia

del crecimiento infiltrativo invade vasos, espacios hísticos locales, cavidades serosas.

2. Separación de un grupo de células de la masa primaria.

3. Diseminación y localización en un nuevo sitio.

4. Fijación en una nueva localización.5. Proliferación y crecimiento

ilimitado.Cát. de Anatomía Patológica - Fac. de Medicina - U.N.T.

Mecanismos de diseminación de las Neoplasias Malignas

1. Vía linfática: es la más frecuente y la preferida por los carcinomas.

2. Vía sanguínea: preferida por los sarcomas a través de vasos venosos

arteriales: poco frecuentes3. Vía nerviosa: a lo largo de las paredes de los

nervios.4. Siembra en cavidades corporales:

5. Transplante directo: transporte por instrumentos quirúrgicos o manos enguantadas.

6. Otros: Líquido cefalorraquídeo, bronquios, uréter y tejidos en aposición: poco frecuentes.

PeritoneoPericardioPleura

Venas sistémicasHígado

Pulmones y MOPorta

Diseminación vascular linfática

Diseminación vascular hemática

Infiltración perineural

Compromiso pleural

Infiltración pleural

Carcinomatosis Peritoneal

Metástasis pulmonar

Metástasis Hepática

Metástasis Cerebral

Tumor de Kruckemberg

Criterios de Malignidad

1. Celulares

2. Tisulares

3. Clínico-Biológicos

1.Criterios Celulares de Malignidad

1. Nucleares

2. Citoplasmáticos

3. Relación núcleo-citoplasma

Criterios Celulares de Malignidad1- NUCLEARES1. Hipercromasia o Basofilia: pigmentación excesiva

por aumento de la cromatina.2. Macrocariosis: aumento del tamaño del núcleo.3. Anisocariosis: desigualdad en el tamaño de los

núcleos entre sí.4. Poiquilocariosis: desigualdad de la forma de los

núcleos entre sí.5. Marginación cromática: en formaciones toscas

destacando el contorno nuclear.6. Nucleolos: grandes, a veces múltiples.7. Número: existen células gigantes multinucleadas.8. Mitosis: abundantes, indican rápido crecimiento.

Anormales: bipolares, tripolares, multipolares,etc.9. Cariolisis: disolución y destrucción del núcleo.

Criterios Nucleares de Malignidad

Mitosis atípicas

Criterios Nucleares de Malignidadcélulas multinucleadas

Criterios Celulares de Malignidad2- CITOPLASMATICOS

1. Escaso.2. Abundante.3. Depósitos anormales: melanina,

queratina, mucina, etc.4. Vacuolización: formación de

espacios. ópticamente negativos.5. Citolisis: disolución y destrucción

enzimática de las células.

Criterios Citoplasmáticos de Malignidad

Criterios Celulares de Malignidad3- RELACION NUCLEO-CITOPLASMA

El núcleo suele ocupar la mayor parte de la célula y el cociente es de 1:1 o 2:1 en lugar del normal 1:4.

2. Criterios Tisulares de Malignidad

1. Organización:

2. Infiltración: invasión, destrucción y penetración de tejidos, se extiende por planos de menor resistencia, más allá de límites anatómicos.

3. Desmoplasia: capacidad de producir excesivamente su propio estroma (Ca. mama, Ca. próstata) dureza caract.

4. Estroma reacción: manifestación tisular de los mecanismos de defensa del organismo . Ej. Infiltrado inflamatorio.

5. Necrosis: por riego sanguíneo insuficiente.6. Hemorragia: frecuente en las formas ulceradas.

Pérdida de la estratificación normalPérdida de la polaridadTúbulos y acinos irregulares, mal delimitadosAcumulación de productos de secreción

Criterios Tisulares de Malignidad

7. Relación de las células entre sí:

8. Invasión vascular: a través de vasos linfáticos y sanguíneos, con preferencia a las venas que tienen paredes más delgadas que las arterias.

9. Macroscopía: gran contraste con el tejido que lo rodea, fijos a ellos, consistencia aumentada y mal delimitados. Al corte presentan generalmente superficie homogénea, blanquecina y con tendencia a la necrosis y hemorragia.

Disminución de la adhesividadPérdida de la inhibición por contactoAumento de la motilidadAumento de la orientación por contactoSíntesis de sustancias que dañan a las células normales

Criterios Tisulares de Malignidad: Arquitectura irregular

Criterios Tisulares de Malignidad: Desmoplasia

Criterios Tisulares de Malignidad: Estroma reacción

Criterios Tisulares de Malignidad:Necrosis y hemorragia

Criterios Tisulares de Malignidad:Macroscopía

Criterios Clínicos Biológicos de Malignidad

1. Sindromes cutáneos.2. Manifestaciones cardiovasculares.3. Sindromes metabólicos.4. Sindromes endócrinos.5. Manifestaciones óseas y reumáticas.6. Sindromes neuromusculares.7. Sindromes hemáticos.8. Sindromes humorales.

Paraneoplastic syndromes

Syndrome Mechanism Example

Cushing's Syndrome ACTH-like substance Lung (oat cell) carcinoma

Hypercalcemia Parathormone-like substance Lung (squamous cell) carcinoma

Hyponatremia Inappropriate ADH secretion Lung (oat cell) carcinoma

Polycythemia Erythropoietin-like substance Renal cell carcinoma

Trousseau's Syndrome Hypercoagulable state Various carcinomas

Hypoglycemia Insulin-like substance Various carcinomas and sarcomas

Carcinoid Syndrome 5-hydroxy-indoleacetic acid (5-HIAA)

Metastatic malignant carcinoid tumors

Biología molecular

•Cáncer : enfermedad genética, adquirida, caracterizada por la acumulación de mutaciones en el ácido nucleico de la célula tumoral.

Biología molecular

•Mutación: Cambios de la secuencia normal del ácido nucleico que se traduce en una alteración celular.

Alteracionescaracterísticasdelfenotipo tumoral

Ciclo celular normal

Autosuficiencia en las señales

de crecimiento• Toda célula requiere para la

transición hacia la fase G1 del ciclo celular de factores de crecimiento.

• Las células tumorales , en general, son independientes de la provisión exógena de estos factores, hecho que sugiere que pueden generar sus propias señales para el crecimiento.

de crecimiento•Pasos que sigue la proliferación celular en condiciones fisiológicas:

– Unión de un factor de crecimiento a su receptor específico localizado en la membrana cel.

– Activación transitoria y limitada del receptor con activación consecuente de proteínas transductoras de señal.

– Transmisión de la señal transducida a través del citosol al núcleo vía segundos mensajeros o moléculas que activan directamente la transcripción.

– Inducción y activación de factores reguladores nucleares que inician la transcripción de ADN.

– Entrada y progresión de la célula en el ciclo celular dando lugar a la división celular.

Autosuficiencia en las señales de crecimiento

de crecimientoMecanismos utilizados:

• Producción autócrina de la señal • Sobreexpresión o modificación de

receptores• Alteraciones en las vías

transductorasCát. de Anatomía Patológica - Fac. de Medicina - U.N.T.

de crecimiento: oncogenes• Protoncogenes: reguladores

fisiológicos de la proliferación y diferenciación tisular.

• Oncogenes: genes que facilitan el crecimiento celular autónomo en las células cancerosas (protoncogenes mutados).

de crecimiento• Oncogenes:

– Se caract. por facilitar el crecimiento en ausencia de señales mitógenas normales.

– Sus productos se denominan oncoproteínas, similares a los productos normales de los protoncogenes, pero están desprovistas de elementos reguladores.

Tabla 7-8

Category Protooncogene Mode of Activation Associated Human Tumor

Growth Factors

PDGF-βchain SIS Overexpression AstrocytomaOsteosarcoma

Fibroblast growth factors HST-1INT-2

OverexpressionAmplification

Stomach cancerBladder cancerBreast cancerMelanoma

TGFα TGFα Overexpression AstrocytomasHepatocellular carcinomas

HGF HGF Overexpression Thyroid cancer

Growth Factor Receptors

EGF-receptor family ERB-B1 (ECFR)ERB-B2

OverexpressionAmplification

Squamous cell carcinomas of lung, gliomasBreast and ovarian cancers

CSF-1 receptor FMS Point mutation Leukemia

Receptor for neurotrophic factors RET Point mutation Multiple endocrine neoplasia 2A and B, familial medullary thyroid carcinomas

PDGF receptor PDGF-R Overexpression Gliomas

Receptor for stem cell (steel) factor

KIT Point mutation Gastrointestinal stromal tumors and other soft tissue tumors

Proteins Involved in Signal Transduction

GTP-binding K-RASH-RASN-RAS

Point mutationPoint mutationPoint mutation

Colon, lung, and pancreatic tumorsBladder and kidney tumorsMelanomas, hematologic malignancies

Nonreceptor tyrosine kinase ABL Translocation Chronic myeloid leukemiaAcute lymphoblastic leukemia

RAS signal transduction BRAF Point mutation Melanomas

WNT signal transduction β-catenin Point mutation Overexpression Hepatoblastomas, hepatocellular carcinoma

Nuclear Regulatory Proteins

Transcriptional activators C-MYCN-MYCL-MYC

TranslocationAmplificationAmplification

Burkitt lymphomaNeuroblastoma, small cell carcinoma of lungSmall cell carcinoma of lung

Cell-Cycle Regulators

Cyclins CYCLIN DCYCLIN E

TranslocationAmplificationOverexpression

Mantle cell lymphomaBreast and esophageal cancersBreast cancer

Cyclin-dependent kinase CDK4 Amplification or point mutation Glioblastoma, melanoma, sarcoma

de crecimiento• Sobreexpresión o modificación de receptores EGF: con actividad tirosina kinasa codificado por el gen c-erbB/HER2neu sobreexpresión: respuestas a concentraciones

más bajas del ligando o

independientes de la presencia del mismomutación puntual: activo espontáneamente

de crecimiento• El gen ERB2/HER2neu, miembro de la

familia del receptor EGF, está amplificado en aprox. el 25% de los cánceres de mama y otros adenocarcinomas.

• Como la alteración es específica de las cél. tumorales, se han desarrollado nuevos agentes terapéuticos con anticuerpos monoclonales contra ERB B2, actualmente en uso clínico terapia dirigida a una diana.

de crecimiento• Otro ej. de terapia dirigida es el

bloqueo de la actividad del receptor de c-Kit en tumores del estroma gastrointestinal.

• El gen c-Kit codifica el receptor de la célula madre, una mutación en el mismo activa el receptor independientemente de la fijación del ligando.

de crecimiento• La presencia de estas alteraciones

son detectadas por técnicas de inmunohistoquímica, por lo tanto es competencia de la Anatomía Patológica informar la presencia o ausencia de las mismas, de manera tal de poder determinar la terapéutica a seguir.

Insensibildad a las señales inhibidoras de crecimiento: genes de supresión tumoral

• El crecimiento de las células tiene que estar controlado por señales externas para mantener un estado estable (homeostasis).

• La falla en la inhibición del crecimiento es una de las alteraciones fundamentales en el proceso de la carcinogénesis.

• Las proteínas que frenan la proliferación celular son productos de los genes supresores tumorales (regulan el crecimiento, no evitan la formación del tumores)

Insensibilidad a las señales inhibidoras de crecimiento: genes de supresión tumoral

Subcellular Location Gene FunctionTumors Associated with

Somatic MutationsTumors Associated with

Inherited Mutations

Cell surface TGF-βreceptorE-cadherin

Growth inhibitionCell adhesion

Carcinomas of colonCarcinoma of stomach

UnknownFamilial gastric cancer

Inner aspect of plasma membrane

NF-1 Inhibition of RAS signal transduction and of p21 cell-cycle inhibitor

Neuroblastomas Neurofibromatosis type 1 and sarcomas

Cytoskeleton NF-2 Cytoskeletal stability Schwannomas and meningiomas

Neurofibromatosis type 2, acoustic schwannomas and meningiomas

Cytosol APC/ β-catenin Inhibition of signal transduction

Carcinomas of stomach, colon, pancreas; melanoma

Familial adenomatous polyposis coli/colon cancer

PTEN PI-3 kinase signal transduction

Endometrial and prostate cancers

Unknown

SMAD 2 and SMAD 4 TGF-βsignal transduction Colon, pancreas tumors Unknown

Nucleus RB Regulation of cell cycle Retinoblastoma; osteosarcoma carcinomas of breast, colon, lung

Retinoblastomas, osteosarcoma

p53 Cell-cycle arrest and apoptosis in response to DNA damage

Most human cancers Li-Fraumeni syndrome; multiple carcinomas and sarcomas

WT-1 p16 (INK4a) Nuclear transcription Regulation of cell cycle by inhibition of cyclin-dependent kinases

Wilms tumor Pancreatic, breast, and esophageal cancers

Wilms tumor Malignant melanoma

BRCA-1 and BRCA-2 DNA repair Unknown Carcinomas of female breast and ovary; carcinomas of male breast

KLF6 Transcription factor Prostate Unknown

• Gen p53– Blanco más habitual de la alteración

genética en los tumores humanos.

– Funciones más imp.: detención del ciclo celular e iniciación de la apoptosis en respuesta al daño de ADN (irradiación, luz UV, agentes químicos mutágenos, hipoxia, senescencia).

• Implicancias terapéuticas del Gen p53

– La RT y la QT median sus efectos induciendo el daño en el ADN y la apoptosis subsiguiente.

– Los tumores que retienen p53 normal tienen más probabilidad de responder a tal terapia. Ej: neoplasias testiculares y leucemias linfoblásticas de la infancia.

– Los tumores que portan mutaciones de p53 son relativamente resistentes a la QT y RT. Ej: carcinomas de pulmón y colorrectales.

– Se están investigando estrategias terapéuticas dirigidas al aumento de la actividad del p53 normal en cel. que retienen este tipo de actividad o la muerte selectiva de cel. defectuosas para esta función.

• La detección de p53 mutado por técnicas de inmunohistoquímica comportaría un valor pronóstico de evolución de la enfermedad y predictor de la terapéutica a implementar.

Evasión de la apoptosis• Al igual que el crecimiento celular

está regulado por genes promotores e inhibidores del crecimiento, la supervivencia de las células está condicionada por genes que facilitan e inhiben la apoptosis.

• Por lo tanto, la acumulación de células neoplásicas puede ocurrir también por mutaciones de genes que regulan la apoptosis.

Evasión de la apoptosis• BCL-2

– Gen prototípico de esta categoría– Traslocación característica T(14;18)

observada en el 85% de los linfomas de linfocitos B de tipo folicular.

– La eliminación de la función normal da lugar a una sobreexpresión de la proteína BCL-2, la cual protege a las células frente a la apoptosis por la vía mitocondrial.

– Los linfomas que surgen, en gran parte , de la muerte celular disminuida, más que de la proliferación explosiva, tienden a ser indolentes (de crecimiento lento) en comparación con muchos otros linfomas.

Potencial replicativo ilimitado• Tras un número fijo de divisiones, las

células normales se detienen en un estado terminal sin división: senescencia replicativa.

• Con cada división hay un acortamiento de estructuras especializadas: telómeros.

• Una vez que los telómeros se han acortado hasta cierto punto, se produce la detención de la proliferación o la apoptosis.

• El acortamiento de los telómeros es realizado por una enzima: telomerasa.

• Las células cancerosas, mediante la reactivación de la actividad de la telomerasa, evitan el acortameinto del telómero, manteniendo así el potencial replicativo.Cát. de Anatomía Patológica - Fac. de Medicina - U.N.T.

Desarrollo de la angiogénesis sostenida • Los tumores estimulan el crecimiento de los

vasos sanguíneos del huésped, un proceso denominado angiogénesis, que es escencial para suministrar nutrientes al tumor.

• Los vasos sanguíneos del tumor difieren de la vasculatura normal porque son tortuosos y de forma irregular y porque son permeables.

• Los factores angiogénicos asociados con el tumor están producidos por células tumorales o pueden derivarse de células inflamatorias que infiltran los tumores.

• Los más conocidos son VEGF Y el factor de crecimiento fobroblástico (FGF).

Desarrollo de la angiogénesis sostenida

• Dado que la angiogénesis es crítica para el crecimiento y la diseminación de tumores, se está investigando el uso de inhibidores de la angiogénesis como adyuvantes a otras formas de terapia.

Invasión y metástasis

• Son los signos biológicos distintivos de las neoplasias malignas.

• La cascada metastásica se divide en dos: 1- invasión de la matriz extracelular

2- diseminación tumoral y alojamiento de células tumoralesAmbos procesos son objeto de arduas investigaciones que tienen como finalidad optimizar la terapéutica antineoplásica.Cát. de Anatomía Patológica - Fac. de Medicina - U.N.T.

Conclusiones:

• Hemos definido y analizado el concepto Neoplasia Maligna: – crecimiento patológico– autónomo – evolución natural: incompatible con

la vida

Conclusiones:

• Hemos estudiado las características biológicas de las Neoplasias Malignas, haciendo hincapié en lo propio de ellas:– Estructura atípica– Crecimiento infiltrativo– Metástasis

Conclusiones:

•Hemos evaluado los criterios de malignidad:– Celulares– Tisulares– Clínico-biológicos

Conclusiones:• Finalmente nos aproximamos al

campo de la biología molecular:– Definiendo al cáncer como

enfermedad genética y valorando las alteraciones moleculares que determinan el comportamiento tumoral maligno.

– Valorando la importancia que cobra la Anatomía Patológica en la determinación del pronóstico de la evolución de la enfermedad y la predicción de su tratamiento. Cát. de Anatomía Patológica - Fac. de Medicina - U.N.T.

Muchas gracias

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