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Cátedra de Fisiopatología Universidad Central de Venezuela Facultad de Farmacia Escuela de Farmacia

Dr. Ángel Rafael Villasmil C.

Neoplasias

Neoplasias • Conceptos

– Aplasia , Hiperplasia – Atrofia, Hipertrofia – Metaplasia, Displasia – Neoplasias

– Neoplasias Benignas y Malignas y Metástasis – Nomenclatura de Neoplasias

• Factores etiológicos: – Físicos – Químicos – Biológicos (genéticos, cromosómicos) Proto-oncogenes/oncogenes, Genes supresores y Reparadores)

• Fenotipo tumoral y Relación Neoplasia Huésped • Diagnóstico • Tratamiento

• Aplasia. (a, “no”; plasia, “formación”) : ausencia o falta del desarrollo celular.

• Atrofia. (trofos, “ crecimiento”) : disminución del tamaño célular y del órgano del que forma parte.

• Metaplasia. (meta, “ mas allá”) : cambio de tipo celular por otro mas resistente.

• Hiperplasia. (plasia, “formación”): incremento en el numero de las células.

• Hipertrofia. (Hiper, “ aumento”) : incremento en el tamaño de las células sin aumento en número.

• Displasia (dis, “malo”; plasia, “formación”) : maduración anormal de células con variación en tamaño y forma.

Conceptos Generales

• Neoplasias. (neo, “nuevo”; plasia, “crecimiento”): proliferación anormal de células sin control.

Concepto

Proliferación excesiva de células.

• Sin objetivo útil

• Sin mecanismos de control que regulen el crecimiento y diferenciación celulares.

Clasificación:

1. Neoplasias benignos.

2. Neoplasias malignas.

Neoplasias

• Pérdida de control de la replicación celular

• Conservan capacidad de diferenciación celular Grado I diferenciación celular

• Crecen con lentitud

• Son localizados

• Desplazan tejidos normales circundantes

• No infiltran tejidos vecinos

• No se diseminan por vasos sanguíneos o conductos linfáticos.

Neoplasias Benignas

• Pérdida de control sobre la replicación celular

• Carecen de factores para entrar a fase

G0 del ciclo celular

• Inestabilidad genómica (cariotipos anormales)

• Perdida de capacidad de diferenciación

celular Grado V ‘’Anaplasia’’ marcada

• Pérdida de vías enzimáticas y metabólicas

‘’Simplificación celular’’

Neoplasias Malignas

10 horas a 1 año

10-20 horas

2-10 horas

0,5-1 hora

*CDK Cinasas dependientes de Ciclinas

Ciclinas / CDK*

• Alteración de inhibición por contacto

• Perdida de adherencia

• Infiltran tejidos circundantes

• Máximo Crecimiento tumoral sin vascularización 1-2 mm

• Microambiente altamente inhóspito

• ‘’Darwinismo celular’’

Neoplasias Malignas

• Desarrollo de Angiogénesis (VEGF)

• Alcanzan vasos linfáticos y sanguíneos.

• Fragmentos de tumor llegar a ganglios linfáticos

• Pueden diseminarse a a sitios distantes del organismo (metástasis)

Neoplasias Malignas

Metástasis (meta, “más allá”; stasis, “permanencia”)

Diferencias Entre Neoplasias Benignas y Malignas

Nomenclatura de las Neoplasias

La mayoría de los tumores benignos:

• Se añade el sufijo –oma al prefijo que designa la célula que le dio origen.

• Ej. Adenoma

Fibroma

Lipoma

Angioma

Mioma

Nomenclatura de las Neoplasias Neoplasias Malignas

• Reciben su nombre y clasifican en base a las células y tejidos a partir se originan

• Ciertas generalizaciones, pero no es uniforme por completo

• Variaciones:

– Linfomas en Tumores de tejidos linfoides

– Blastomas en Tumores de células primitivas

Nomenclatura de las Neoplasias

Factores Etiológicos

En el organismo miles de millones de células se dividen al mismo tiempo

• Agentes Químicos

– Acción Directa

– Acción Indirecta

Generación de Especies Reactivas de Oxigeno (ROS)

Unión al ADN, ARN y proteínas nucleares.

• Agentes Físicos (UV, Rx)

Radiaciones ionizantes

– Capaces de ionizar los átomos

– Ruptura de enlaces químicos.

Agentes Químicos y Físicos

Agentes Virales

Virus Oncogénicos Tumores Malignos

Virus Linfotrófico de Linfocitos T humano (HTLV-1)

Leucemia y linfomas células T

Herpesvirus humano 8 (HHV-8)

Sarcoma de Kaposi

Virus del Papiloma (HPV) 16, 18,33,39 (HPV) 5,8,17

Carcinomas Cérvico-Uterino Cutáneo

Hepatitis viral B y C (HVB /HVC)

Carcinoma Hepatocelular

Virus Epstein-Barr (VEB)

Carcinomas Nasofaríngeos y Linfoma Buritt Enf. de Hodgkin

Oncogenes Virales y Oncogenes Tumorales

Oncogén Virus Oncogén Tumoral

Tipo de tumor humano Mecanismo

abl Virus Leucemia de Abelson abl Leucemia mieloide crónica Translocación

akt Virus AKT8 akt Ca de Mama, ovario, páncreas Amplificación

erbB Eritroblastosis aviar ES4 erbB erbB erbB2

Gliomas y varios carcinomas Ca Pulmón Ca Mama

Amplificación Mutación puntual Amplificación

myc Mieloma Aviar c-myc c-myc L-myc N-myc

Linfoma de Burkitt Ca mama, Pulmón Ca Pulmón Neuroblastoma. Ca Pulmón

Translocación Amplificación Amplificación Amplificación

raf Sarcoma murino 3611 B-raf Melanoma, Ca Colon Mutación puntual

ras-H ras K

Sarcoma de Harvey Sarcoma de Kirsten

ras H ras K ras N

Ca. Tiroideo Ca. Colon, Pulmón, Páncreas Leucemias mieloide y Linfoide, Ca. Tiroideo

Mutación puntual Mutación puntual Mutación puntual

El proceso común a todas las neoplasias es alteración de genes.

• Cambio en alguna secuencia de bases (Mutación puntual)

• Cambio en la posición del gen en cromosomas (Translocación)

• Duplicaciones de secuencia del gen (Amplificaciones)

• Perdida de secuencias del gen (Delecciones)

Anomalías Genéticas y Cromosómicas

Proto-oncogenes/Oncogenes

Proto-oncogenes

• Regulan algunas funciones en la célula.

Favorecen crecimiento

Diferenciación celulares

Actividad mitótica.

• Pueden sufrir mutación amplificación o translocación a otro cromosoma

Oncogenes

Oncogén

• Consecuencia de: Mutación, Amplificación ,Delección y/o Translocación genética de un Proto-oncogén.

• Relacionados con genes transportados por virus oncogénicos

Oncogenes Identificados en Tumores

*

*

*

*

*

Oncogenes

Oncogén

• Gen de funcionamiento anormal que causa crecimiento celular irrestricto

• Conduce a la formación de un tumor.

El crecimiento y diferenciación celular son normales el proto- oncogén y su los genes vecinos funcionan ordenadamente.

Genes Supresores

Genes supresores de tumores

Son grupos diferentes de genes

Funcionan suprimiendo la proliferación celular.

Existen en pares en locus correspondiente en cromosomas homólogos

• La pérdida del gen actúa por mutación u otro evento.

•

Genes Supresores Identificados en Tumores Humanos

Inactivación del Gen Supresor Rb en Tumores Humanos

Mutación en un cromosoma

Mutación en cromosoma funcional Mutación en cromosoma funcional

Genes Supresores

Genes Supresores de Tumores

• Determinan cuanto se dividirse la célula antes de involución y muerte

(Límite de Hayflick)

La pérdida conduce a crecimiento celular irrestricto.

• La pérdida de función correlación con la formación de tumores

Genes Supresores

El gen Rb existe activo en la transición G1/S del ciclo celular

Punto de control extremadamente importante en el reloj del ciclo celular.

Genes Supresores

Relación Oncogenes/Genes Supresores

Relación Oncogenes/Genes Supresores

F.I. Kucharzewska y Belting M. Journal of Extracellular Vesicles, 2: 20304. 2013

Fenotipo Malignas de las Neoplasias

DESMOPLASIC

Neoplasias Malignas y Respuesta Inmune

Neoplasias Malignas y Respuesta Inmune

COEXPRESIÓN TISULAR P-gp, CYP3A4, GLUTATION TRANSFERASA

* Xu C, Li CY, and Kong AN. Arch Pharm Res 28:249–268. 2005.

EXPRESIÓN DE P-gp PROGNOSIS EN CÁNCER

• Rol fundamental MDR en tumores

sólidos y hematológicos (1-3) • Reducida expectativa de vida en Ca: Hepático Riñón Mama Páncreas Colon Neuroblastoma Leucemia

1. Steinbach D y Legrand O. Leukemia . 21. 1172-1176. 2007

2. Sekine, I. Int. J. Clin. Oncol. 14 (2), 112-119O. 2009

3. Shaffer y col. Drug Resist Updat. 15: 62-69. 2012

Efectos Sistémicos Directos de las Neoplasias

Efectos Sistémicos Indirectos de las Neoplasias

Efectos Sistémicos Indirectos de las Neoplasias

Efectos Sistémicos Indirectos de las Neoplasias

Incidencia de Neoplasias Malignas ‘’Cáncer’’

Cáncer Statistics 2003. USA. F.I. Luis G. Capote Negrín Coordinador del Registro de Cáncer del Programa de Oncología MPPPS

del Ministerio del Poder Popular para la Salud.

56%

Incidencia de Neoplasias Malignas ‘’Cáncer’’

Cáncer Statistics 2003. USA. F.I. Luis G. Capote Negrín Coordinador del Registro de Cáncer del Programa de Oncología MPPPS

del Ministerio del Poder Popular para la Salud.

57%

Supervivencia en Cáncer a 5 años

Diagnóstico de Tumores

• Signos y síntomas

• Citología (Papanicolaou)

• Citológico por aspiración con aguja fina

• Biopsia y diagnóstico histológico.

• Antígenos y Marcadores tumorales – Antígeno Carcinoembrionario (CEA)

– Alfa-fetoproteína, CA15-3, PSA

– Gonadotropina coriónica humana (HGC)

• Imágenes

Tratamiento de los Tumores

• Cirugía. • Radioterapia. • Fármacos Quimioterapia

– Agentes Alquilantes – Anti Metabolitos – Derivados Fúngicos y de

Antibióticos – Hormonoterapia

• Quimioterapia adyuvante • Inmunoterapia inespecífica

– Interferón. – Interleucina-2. – Levamizol

• Inmunoterapia específica – Anticuerpos monoclonales

Bibliografía Básicos

• Stephen Mc Pheee, Fisiopatología de la Enfermedad. Mc Graw Hill 6ta ed. 91-113pp.

• Porth, Fisiopatología, Panamericana. 7ed. 155-184 pp.

Opcionales:

• Cooper G. La Celula. ED Marban, 5ta ed. Cap. 18. Cancer. 725-772 pp.

• Roitt I,. Inmunología. Elsevier. 7ed. Cap. 22. Inmunidad Frente al Cancer. 401-419 pp.

Anexos

Hormonas

Hormonas • Algunas hormonas promueven

la proliferación celular – Estrógenos – Andrógenos – Insulina

• Responsables en la proliferación de Tumores

• 35% en Hombres • 40% en Mujeres

• En tumores secretores, son

Responsables de los síndromes para-neoplásicos

Andrógenos