View
23
Download
6
Category
Preview:
Citation preview
Terjemahan
Pengobatan enam bulan pada cedera kepala
traumatik ringan hingga sedang :
peran dari APOE–e4 alel
Oleh :
Janet Chandra 070111020
Linna Minggu 080111006
Corazona Mirino 0901115350
Pembimbing:
dr. Diana Lalenoh, M.Kes, SpAn, KNA
BAGIAN ANASTESI
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS SAM RATULANGI
MANADO
2013
Pengobatan enam bulan pada cedera kepala
traumatik ringan hingga sedang : peran dari
APOE–e4 alel
Laury Chamelian,1,2 Marciano Reis1,3 and Anthony Feinstein1,2
1University of Toronto, 2Department of
Psychiatry, Traumatic Brain Injury
Clinic, Sunnybrook and Women’s
College Health Sciences Centre and 3Department of Clinical Pathology,
Sunnybrook and Women’s College
Health Sciences Centre, Toronto, ON,
Canada
Correspondence to: Dr Anthony
Feinstein, Department of Psychiatry,
FG08, Sunnybrook and Women’s
College Health Sciences Centre, 2075
Bayview Avenue, Toronto, ON M4N
3M5, Canada
E-mail: loricham@yahoo.com,
antfeinstein@aol.com
Kesimpulan
Adanya minimal satu APOE-e4 alel dapat berhubungan dengan hasil akhir yang jelek
pada pasien dengan didominasi cedera kepala traumatik berat ( Traumatic Brain
Injury / TBI). Pada TBI sedang, diperkirakan terjadi pada 85% dari semua kasus,
peran dari APOE-e4 alel kurang jelas. Beberapa studi, sampai saat ini telah
mengandalkan pada penilaian kognitif singkat atau pengukuran kasar dari fungsi
global, yang mana membatasi kesimpulan mereka. Penelitian kami meneliti pengaruh
dari APOE-e4 alel pada 90 sampel dewasa dengan TBI ringan hingga sedang
diantaranya memiliki hasil neuropsikiatri 6 bulan setelah cedera yaitu : (i) energi
neuropsikologi yang rinci, (ii) indeks emosional distress kuisioner kesehatan umum);
(iii) diagnosis dari depresi berat (wawancara klinis terstruktur untuk DSM-IV); (iv)
pengukuran fungsi global (Glasgow Outcome Scale); (v) hasil akhir indeks
psikososial (kuisioner follow-up cedera kepala Rivermead). Tidak ditemukan adanya
hubungan antara adanya APOE-e4 alel dengan hasil akhir yang jelek lewat berbagai
pengukuran. Mengingat sifat homogen dari sampel kami (keparahan cedera ringan
sampai berat), periode follow up yang seragam (6 bulan), dan penanda komprehensif
dari pemulihan yang digunakan, data kami menunjukkan bahwa APOE-e4 alel tidak
merugikan hasil akhir pada kelompok pasien dengan TBI.
Kata kunci: APOE-e4 alel; uji kognitif; mood / suasana hati; hasil akhir psikososial;
cedera kepala.
Singkatan: GCS = Glasgow Coma Scale; GOS = Glasgow Outcome Scale; LOC =
loss of consciousness; MANOVA = multivariate analysis of variance; PTA = post-
traumatic amnesia; SRT = Simple Reaction Time; TBI = traumatic brain injury.
Diterima 27 April 2004. Direvisi 5 July 2004. Disetujui 28 July 2004. Dipublikasi 20
October 2004
Pendahuluan
Telah disarankan (Sorbi et al, 1995;. Jordan et al, 1997;. Teasdale et al, 1997;.
Friedman et al, 1999;. Kerr et al, 1999;.. Crawford et al, 2002; Chiang et al , 2003)
bahwa hasil akhir setelah TBI dipengaruhi oleh polimorfisme dari gen apolipoprotein
E (APOE), yang terdapat pada kromosom 19. Dari tiga alel umum (e2, e3, e4), APOE
e4-alel telah menjadi salah satu yang berhubungan dengan kognitif yang jelek
(Friedman et al, 1999;.. Crawford et al, 2002) dan fungsional pemulihan (Teasdale et
al. , 1997; Lichtman et al, 2000;. Chiang et al, 2003), deposisi dari b-amyloid setelah
cedera kepala (Roberts et al, 1994;... Nicoll et al, 1995), koma post trauma
berkepanjangan (Sorbi et al, 1995;. Friedman et al, 1999), lemahnya aliran darah otak
pada 24 jam pertama setelah cedera (Kerr et al, 1999) dan defisit neurologis yang
hebat pada petinju dengan riwayat 12 atau lebih pertarungan profesional (Jordan et al..
, 1997). Hal ini juga telah terlihat secara sinergis (Mayeux et al, 1995;.. Tang et al,
1996) dan sebagai tambahan (Katzman et al, 1996) yang berhubungan dengan adanya
TBI sebagai faktor resiko untuk penyakit Alzheimer, walaupun studi sebelumnya
telah gagal untuk mendukung penemuan ini (O'Meara et al, 1997;. Weiner et al,
1999;. Guo et al, 2000;. Plassman et al, 2000;. Jellinger et al, 2001).
Sementara, secara informatif, penelitian ini lebih difokuskan pada subjek
dengan cedera kepala berat (Roberts et al, 1994;. Nicoll et al, 1995;. Sorbi et al,
1995;. Friedman et al, 1999;. Kerr et al, 1999.; Lichtman et al, 2000;. Crawford et al,
2002). Dengan memperhatikan pasien-pasien dengan cedera kepala sedang, yang
terhitung hampir 85% dari kasus-kasus TBI, peranan dari APOE e4-alel kurang jelas.
Sebagai tambahan, hasil akhir pengukuran sering terbatas, bergantung pada penilaian
kognitif singkat (Jordan et al, 1997;.. Crawford et al, 2002) atau berdasarkan skala
disabilitas (Jordan et al, 1997;.. Crawford et al, 2002) (seperti Glasgow Outcome
Scale) (Jennett dan Bond, 1975) yang tidak memiliki detail detail penting dalam
memberikan gambaran menyeluruh dari berbagai aspek pada penyembuhan cedera
kepala. Walupun pada studi terbaru (Liberman dkk., 2002) dengan predominan pasien
TBI sedang tercatat tidak ada hubungan yang signifikan antara status APOE e4-alel
dengan sejumlah tugas kognitif 6 minggu setelah cedera kepala, hal ini tidak menilai
fungsi psikososial. Studi kami meneliti pengaruh dari APOE e4-alel pada berbagai
pengukuran dari pemulihan neuropsikiatri pada TBI ringan hingga sedang pada
periode follow-up hingga 6 bulan setelah cedera.
Metode
Subjek dikumpulkan secara prospektif dari klinik TBI pada rumah sakit perawatan
tersier. Semua pasien yang telah menderita TBI dan terlihat di ruang gawat darurat
rumah sakit secara rutin diberikan follow up klinis selama beberapa minggu dari
cedera dan dilanjutkan minimal 6 bulan. Sampel diambil secara berurutan dari 90
klinik peserta yang terdaftar dalam studi kami saat penilaian klinik pertama. Subjek
yang diambil antara usia 18 hingga 60 tahun dan telah menderita non-penetrasi ringan
(Esselman dan Uomoto, 1995) [Glasgow Coma Scale (GCS) = 13-15, kehilangan
kesadaran (LOC) <20 menit, post-traumatic amnesia (PTA) <24 jam] atau menderita
TBI sedang [GCS = 9-12, PTA> 24 jam tetapi kurang dari 1 minggu]. Semua peserta
menjalani evaluasi neuropsikiatri menyeluruh, termasuk tes kognitif rinci 6 bulan
setelah cedera kepala, dimana saat itu diambil buccal smear untuk menentukan
genotip APOE. Sampel studi / penelitian dibagi menjadi kelompok dengan (n=19) dan
tanpa (n=71) APOE e4-alel. Kedua kelompok ini dibandingkan berdasarkan
pengukuran neuropsikiatrik seperti yang diuraikan di bawah ini, yang dilakukan tanpa
mengetahui status APOE pasien.
Latar belakang informasi
Data demografi dan data yang berhbungan dengan TBI termasuk usia, jenis kelamin,
ras, perkawinan, status pekerjaan sebelum cedera, tingkat pendidikan, riwayat
penggunaan alkohol, riwayat psikiatri, cedera kepala sebelumnya, riwayat psikiatri
keluarga atau demensia/ penyakit Alzheimer, mekanisme cedera, indeks keparahan
cedera kepala, seperti GCS yang tercatat di ruang gawat darurat (Levin et al., 1987),
LOC, PTA (Russell dan Smith, 1961), hasil CT Scan otak. Sebagai tambahan, semua
subjek penelitian diperiksa/dinilai dengan Abbreviated Injury Severity Score (AISS)
(Civil and Schwab, 1988) yang menyediakan pengukuran tingkat keparahan pada
berbagai regio tubuh, termasuk kepala. Adanya nyeri fisik dan penggunaan obat juga
dicatat.
Genotip APOE
DNA diambil dari sel epitel buccal mengguanakan Qiagen Mini Kit, dan diperkuat
dengan PCR dengan spesifik primer untuk alel APOE e2, e3, dan e4: 5’-TCC AAG
GAG CTG CAG GCG GCG CA-3’ dan 5’-ACA GAA TTC GCC CCG GCC TGG
TAC ACT GCC A-30. Kondisi siklus adalah sebagai berikut : 94C untuk 4 menit, 35
siklus dari 94C untuk 30 detik, 66C untuk 30 detik, dan 70C untuk 1 menit 30
detik, dengan perpanjangan final hingga 70C untuk 10 menit. Amplimer dicerna
dengan restriksi endonuklease Hhal selama 2 jam dan kemudian di elektroforesis pada
4 gel agarose resolusi tinggi.
Evaluasi Neuropsikiatri
Glasgow Outcome Scale (GOS) (Jennett dan Bond, 1975)
Ini digunakan klinisi secara luas menggunakan skala penilaian global yang terdiri dari
lima poin yang disesuaikan dengan aktivitas sehari-hari dan hasil akhir umum. Satu
dari lima skor menunjukkan kembali ke level premorbid yang berfungsi dimana skor
yang rendah menunjukkan hasil akhir yang jelek.
Kuisioner Follow-up Cedera Kepala Rivermead (Rivermead Head Injury Follow-up
Questionnaire / RHFUQ) (Crawford et al, 1996.)
Ini adalah skala pribadi lima poin dengan total skor diantara 0 hingga 48. Skala ini
membahas 10 aspek fungsi pasien (hubungan, kegiatan domestik dan vokasional,
kemampuan untuk berpartisipasi dalam percakapan) setelah TBI, oleh karena itu
menunjukkan penjelasan yang rinci dari fungsi psikososial daripada GOS. Skor yang
tinggi pada RHFUQ diindikasikan sebagai pemulihan yang jelek.
Kuisioner gejala / tanda setelah sadar Rivermead (Rivermead Post Concussion
Symptoms Questionnaire / RPQ) (King et al., 1995)
Ini adalah penialaian pribadi dengan skala 5 poin yang mengukur keberadaan dan
tingkat keparahan dari 17 gejala somatik yang umum dialami setelah cedera kepala.
Skor yang tinggi pada RPQ mengindikasikan stress fisik yang hebat.
Dua puluh delapan nomor kuisioner kesehatan umum (Twenty-eight-item General
Health Questionnaire / GHQ) (Goldberg and Hiller, 1979)
Kuisioner ini menilai laporan pribadi dari tekanan emosional. Ini terdiri dari empat
sub-skala yang masing-masing terdiri dari tujuh pertanyaan, berkaitan dengan keluhan
somatik, kecemasan, dan disfungsi sosial dan depresi. Untuk tiap pertanyaan, jawaban
dipilih dari empat kemungkinan respon yang dinilai secara binomial (0-0-1-1). Skor
yang tinggi pada GHQ menunjukkan stress psikologis yang makin hebat.
Gangguan mood dari wawancara klinis terstruktur untuk DSM-IV (Mood disorder
section of the Structured Clinical Interview for the DSM-IV / SCID for DSM-IV)
(First et al., 1994)
Ini digunakan untuk menetapkan diagnosis dari depresi berat. Klinik neuropsikiatri
yang mewawancarai partisipan penelitian buta/tidak mengetahui data kognitif subjek
dan genotip APOE.
Kembali bekerja atau sekolah / Resumption of work or studies
Pasien ditanyakan apakah mereka telah kembali bekerja atau sekolah. Mereka yang
belum kembali bekerja atau sekolah karena cedera selain TBI (n-36) dikeluarkan dari
analisis bagian ini.
Cognitive battery
Wechsler Adult Intelligence Scale-III: working memory (Wechsler,1997a).
Perhatian dari pengukuran ini dan memori kerja merupakan gabungan dari nilai yang
dihitung dari subset berikut : rentang digit, aritmetik dan urutan tulisan.
Wechsler Memory Scale-III: logical memory I and II (Wechsler, 1997b).
Ini menilai memori verbal dengan memeriksa kemampuan pasien untuk mengingat
dan menceritakan kembali dua cerita secara langsung (I) dan setelah ditunda 30 menit
(II).
California Verbal Learning Test-II: total, long delay free recall and recognition hits
(Delis et al.,2000).
Ini memberikan penilaian dari pembelajaran dan memori dari materi verbal. Subjek
disajikan dengan 16 item list belanja dengan lebih dari lima kali pencobaan. Kami
mencatat rerata dari kata-kata yang diucapkan dari list A dari lima percobaan dan dari
pengucapan kembali setelah beberapa saat ataupun segera.
Brief Visuospatial Memory Test-Revised: immediate abd delayed total recall
(Benedict, 1997)
Dengan beberapa kali percobaan, memungkinkan untuk mengetahui kemampuan
pembelajaran visuospatial dan ingatan dari pasien. Tes ini mencakup menyebutkan /
menggambarkan kembali secara langsung atau beberapa saat gambaran geometris
yang dilihat.
Paced Auditory Serial Addition Task (Gronwall, 1977)
Tes ini menguji kecepatan memproses informasi secara terus menerus dan membagi
perhatian. Subjek diminta untuk menambahkan pasangan-pasangan angka yang telah
direkam lalu tiap angka ditambahkan dengan angka yang ada sebelumnya. Empat seri
digit angka disajikan, Kecepatan presentasi masing-masing angka : 2.4, 2.0, 1.6, dan
1.2 detik. Jumlah jawaban yang benar dari tiap empat seri angka akan direkam.
Controlled Oral Word Association Test (Spreen and Benton, 1969).
Ini mengukur kelancaran asosiasi verbal, lalu menigkat ke kemampuan fungsional
yang lebih tinggi. Subjek diminta mengucapkan sebanyak mungkin kata yang berawal
dari huruf-huruf yang diberikan (F, A, dan S). dilakukan tiga kali percobaan, tiap
percobaan berlangsung selama 60 detik. Kata benda, angka, dan kata yang sama
dengan akhiran yang berbeda dikecualikan. Jumlah dari kata-kata yang didapatkan
pada tiga percobaan direkam.
Wisconsin Card Sorting Test (WCST) : total and preserative responses (Heaton et al.,
1993).
Tes ini menyediakan pengukuran dari fleksibilitas mental dan kemampuan
menyelesaikan masalah. Subjek diminta untuk menyusun kartu-kartu menurut
kategori tertentu (warna, bentuk, angka) berdasarkan umpan balik dari pemeriksa.
Total angka dari kategori-kategori yang dicapai dan jumlah dari respon balik direkam.
Simple Reaction Time (SRT) (Feinstein et al, 1992).
Tes ini memberikan indeks dari kecepatan psikomotor dasar. Tes ini terdiri dari 60
percobaan untuk tiap tangan. Stimulus yang penting dimana subjek harus mengisi
sebuah kotak baik ke kiri (untuk tangan kiri) dan ke kanan (untuk tangan kanan) dari
kotak kosong yang ada di tengah layar komputer. Subjek bereaksi dengan menekan
tombol kiri atau kanan pada kotak tombol. Respon tangan kanan diselesaikan sebelum
melakukan respon tangan kiri. Yang paling penting pada urutan stimulus, sebuah anak
panah muncul pada otak tengah dan mengarah pada kotak yang harus diisi. Anak
panah muncul 1.6, 0.8, atau 0.2 detik sebelum reaksi muncul, masing-masing untuk
25% dari waktu. Untuk sisa 25% anak panah yang mucul secara stimultan dengan
rangsangan yang cepat. Susunan interval waktu diberikan secara acak untuk
menghindari subjek mengantisipasi reaksi yang diberikan. Interval antara satu
percobaan dan munculnya panah pada percobaan berikutnya juga disusun secara acak
antara 1 hingga 4 detik.
Choice Reaction Time (CRT) (Feinstein et al, 1992).
Tes ini terdiri dari 80 percobaan. Seperti pada SRT, stimulus/reaksi yang cepat
dimana subjek harus mengisi kotak baik ke kiri atau ke kanan dari kotak kosong di
tengah. Gabungan dari peringatan dan isyarat pada tes CRT digunakan. Pada
percobaan peringatan, sebuah tanda silang muncul pada pertengahan kotak
sebelumnya untuk stimulus penting. Ini mengindikasi pada stimulus yang akan
muncul, tapi bukan pada salah satu sisi. Pada percobaan isyarat, sebuah panah muncul
pada kotak tengah mengarah pada kotak yang harus diisi. Ke delapan puluh percobaan
dibagi secara acak dan rata antara respon peringatan dan isyarat. Dari tiap 40
percobaan, setengah dari respon adalah kiri dan setengahnya adalah kanan. Waktu
munculnya tanda silang atau panah pada tiap stimulus diatur seperti SRT dan disusun
secara acak untuk mencegak antisipasi respon.
Vocabulary subscale of the Wechsler Abbreviated Intellegence Scale (Wechsler,
1999).
Tes ini digunakan untuk memberikan perkiraan premorbid intellegence quotient (IQ).
Analisis statistik
Kelompok pasien dengan atau tanpa APOE-e4 allel dibandingkan dengan
menggunakan test t untuk kelanjutan cedera, psikososial dan variable kognitif dan
analisis x2 untuk variable-variabel kategori. Tes tepat dari Fisher juga dilaporkan bila
dibutuhkan. 1% level dari signifikansi dipilih untuk menyesuaikan berbagai
perbandingan. Sebagai tambahan, dua analisis multivarian dari varian yang terpisah
(MANOVAs) dilakukan pada 6 bulan pengukuran hasil neuropsikiatri dan kognitif.
Untuk masing-masing varian MANOVA, nilai maksimum P diatur pada 0.05 (dua tes
beriringan) seperti yangdianjurkan pada beberapa perbandingan (Keppel, 1982).
Etika
Harus ada persetujuan tertulis dari tiap subjek pemeriksaan. Studi ini disetujui oleh
Sunnybrook dan dewan etika penelitian WCH.
Hasil
Usia rata-rata untuk sampel penelitian (N=90) adalah 33 tahun (SD 12.6). Subyek
penelitian didominasi laki-laki (60%), Kaukasia (76,7%) dan yang telah mengalami
cedera kepala ringan (56,7%). Frekuensi untuk APOE –e2, e3, dan e4 allel masing-
masing adalah 14,71, dan 15% dengan genotype sebagai berikut: APOE 2/3=14
(15,5%), APOE 2/4=3 (3,3%), APOE 3/3=57 (63,3%), APOE 3/4=16 (17,8%). Tidak
ada homozigot untuk APOE-e2 dan APOE-e4 allel.
Perbandingan antara sampel dengan dan tanpa APOE-e4 allel menunjukkan
tidak ada perbedaan yang signifikan antara hubungan variable demografi dan cedera
(Tabel 1). Dalam hal global, fungsi fisik dan psikososial, kedua kelompok ini
memiliki hasil yang sama, termasuk kembali bekerja dan kembali sekolah setelah 6
bulan cedera (Tabel 2). Fungsi kognitif tidak berbeda antara kelompok pada semua
tindakan yang diuji (Tabel 3). Pada MANOVAs, tidak ada perbedaan yang signifikan
untuk hasil neuropsikiatri [F(7,61)=0,4. P=0,9] dan kognitif [F(20,56=0,6, P=0,9].
Table 1 Demographic and injury-related characteristics compared between those
with and without the APOE-e4 alel
Demographics APOE-e4 positive APOE-e4 negative t test/x2 P values
(n = 19) (n = 71)
Mean (SD*) Mean (SD)
Age (years) 31.2 (13.3) 34.1 (12.3) t(df,88) = 0.9 0.4
Gender (male) 52.6% 62.0% x2(df,1) = 0.5 0.5
Race Fisher’s exact test 0.8
Caucasian 73.7% 77.5%
Other 26.3% 22.5%
Marital status
(single or divorced) 57.9% 63.4% x2(df,1) = 0.2 0.7
Education
(beyond high school) 52.6% 40.8% x2(df,1) = 0.8 0.4
Employment (employed) 52.6% 78.6% x2(df,1) = 5.1 0.1
Occupation (professional/
semiprofessional) 18.8% 14.5% Fisher’s exact test 0.7
Past alcohol abuse 47.4% 38.0% x2(df,1)=0.5 0.5
Past substance abuse 31.6% 11.3% Fisher’s exact test 0.1
Prior TBI 31.6% 22.9% Fisher’s exact test 0.5
Past psychiatric history 22.2% 17.1% Fisher’s exact test 0.7
Family psychiatric history x2(df,2) = 3.9 0.1
None 57.9% 66.7%
Yes 36.8% 33.3%
Dementia/AD 5.3% 0%
Injury-related
characteristics
Mechanism of injury
(MVA-related) 73.7% 63.4% x2(df,1)=0.7 0.4
Loss of consciousness Fisher’s exact test 0.2
Dazed or LOC <20 min 83.3% 93.8%
LOC >20 min 16.7% 6.2%
Post-traumatic amnesia x2(df,1) = 0.8 0.4
<24 h 47.4% 59.2%
>24 h and <1 week or
sedated 52.6% 40.8%
Glasgow Coma Score at
the emergency room Fisher’s exact test 0.7
13–15 88.2% 91.0%
9–12 11.8% 9.0%
CT scan abnormalities 61.1%a 36.2%b x2(df,1) = 3.5 0.1
AISS 12.6 (9.5) 13.5 (10.3) t(df,72) = 0.3 0.8
Pain symptoms 56.3% 65.5% x2(df,1) = 0.5 0.5
Medication intake 56.3% 45.8% x2(df,1) = 0.5 0.5
an = 18; bn = 58. AD = Alzheimer’s disease; MVA = motor vehicle accident; LOC = loss of
consciousness; AISS = Abbreviated Injury Severity Score.
Table 2 Neuropsychiatric 6-month outcomes compared between those with and
without the APOE-e4 alel
APOE-e4positive APOE-e4negative t test/x2 P values
(n = 19) (n = 71)
Mean (SD*) Mean (SD)
GOS 4.3 (0.5) 4.3 (0.6) t(df,71) = –0.3 0.7
RHFUQ 17.9 (14.0) 18.7 (13.7) t(df,75) = 0.2 0.8
RPQ 19.6 (18.2) 24.6 (18.1) t(df,72) = 1.0 0.3
GHQ
Somatic 1.9 (2.8) 2.5 (2.6) t(df,76) = 0.8 0.4
Anxiety 2.2 (2.6) 3.0 (2.7) t(df,76) = 1.1 0.2
Social dysfunction 2.1 (2.6) 3.2 (2.8) t(df,74) = 1.4 0.2
Depression 0.7 (1.5) 1.0 (1.9) t(df,74) = 0.5 0.6
Total 7.0 (9.0) 9.6 (8.6) t(df,74) = 1.1 0.3
SCID depressed 18.2%a 11.8%b Fisher’s exact test 0.6
Return to work/studies x2(df,1) = 0.9 0.3
No 53.8%c 39.0%d
Yes 46.2%c 61.0%d
an = 11; bn = 51; cn = 13; dn = 41. GOS = Glasgow Outcome Scale; RHFUQ = Rivermead
Head Injury Follow-up Questionnaire; RPQ = Rivermead Post-Concussion Symptoms
Questionnaire; GHQ = General Health Questionnaire; SCID = Structured Clinical Interview
Table 3 Cognitive performances compared between those with and without the
APOE-e4 alel
APOE-e4 positive APOE-e4 negative t test P values
(n = 19) (n = 71)
Mean (SD*) Mean (SD)
Time between injury and
cognitive testing (days) 208.8 (68.6) 200.7 (53.3) t(df,88) = -0.5 0.6
WASI vocabulary
(premorbid IQ) 55.4 (10.2) 53.5 (12.0) t(df,84) = -0.6 0.5
WAIS-III working
memory 29.3 (7.0) 28.31 (8.1) t(df,84) = -0.5 0.6
WMS logical memory
story I 45.8 (15.8) 43.7 (11.6) t(df,86) = -0.6 0.5
WMS logical memory
story II 30.5 (9.0) 27.3 (8.8) t(df,85) = -1.4 0.2
CVLT-II total 56.6 (10.3) 53.9 (11.4) t(df,88) = -0.9 0.3
CVLT-II long delay free
recall 12.2 (3.5) 11.3 (3.5) t(df,87) = -1.0 0.3
CVLT-II recognition hits 14.4 (2.7) 14.8 (1.7) t(df,22) = 0.7 0.5
BVMT-R total 25.8 (6.5) 22.9 (8.5) t(df,85) = -1.4 0.2
BVMT-R delay 9.8 (2.4) 9.2 (2.6) t(df,84) = -0.9 0.4
PASAT 2.4 s 42.5 (10.0) 38.3 (11.5) t(df,83) = -1.4 0.1
PASAT 2.0 s 37.8 (8.9) 34.6 (10.6) t(df,81) = -1.2 0.2
PASAT 1.6 s 30.8 (7.5) 27.2 (9.2) t(df,81) = -1.5 0.1
PASAT 1.2 s 23.2 (6.6) 21.1 (6.6) t(df,80) = -1.2 0.2
COWAT 36.7 (13.2) 35.2 (10.7) t(df,86) = -0.5 0.6
WCST total 5.4 (1.4) 4.9 (1.7) t(df,85) = -1.1 0.3
WCST perseverative
responses 13.7 (12.4) 21.2 (20.9) t(df,85) = 1.5 0.1
SRT, mean, both
hands (s) 359.3 (145.1) 1037.2 (5316.0) t(df,81) = 0.5 0.6
CRT, mean warned trials,
both hands (s) 444.4 (116.0) 464.0 (181.5) t(df,80) = 0.4 0.8
CRT mean cued trials,
both hands (s) 382.2 (104.5) 407.8 (176.1) t(df,80) = 0.6 0.6
CRT grand mean of cued
and warned trials (s) 413.3 (107.5) 437.5 (180.4) t(df,80) = 0.5 0.6
WASI = Wechsler Abbreviated Intelligence Scale; WAIS = Wechsler Adult Intelligence
Scale; IQ = intelligence quotient; WMS = Wechsler Memory Scale; CVLT = California
Verbal Learning Test; BVMT = Brief Visuospatial Memory Test; PASAT = Paced Auditory
Serial Addition Task; COWAT = Controlled Oral Word Association Test; WCST =
Wisconsin Card Sorting Test; SRT = Simple Reaction Time; CRT = Choice Reaction Time.
Diskusi
Kami tidak menemukan adanya hubungan antara peran APOE-e4 allel dan hasil yang
jelek dibeberapa perilaku domain 6 bulan setelah TBI ringan-sedang. Temuan ini
didukung oleh kelompok pencocokan dari pasien dengan dan tanpa APOE-e4 allel
dengan variable demografi dan cedera yang dapat mempengaruhi pemulihan dari TBI
ringan-sedang (Williams et al, 1990, van der Naalt, 2001). Hingga saat ini, penelitian
kami adalah yang pertama untuk hasil yang berasal dari sampel homongen dari pasien
TBI (keparahan cedera dari ringan sampai sedang). Pada periode follow up (6 bulan)
dengan array yang luas dari tes yang dimasukkan, divalidasi, dan didapatkan indeks
dari gangguan suasana hati, perilaku, dan gangguan kognitif.
Data kami mendukung dan memperluas hasil penelitian (Libermen dkk, 2002)
yang menguji disfungsi kognitif 6 minggu setelah TBI ringan sampai berat. Tidak ada
hubungan antara kinerja kognitif dan APOE-e4 allel yang kami temukan. Dalam
laporan ini, keparahan TBI didasarkan pada satu variable yaitu GCS, cognitive
battray, terbatas dalam lingkup, dan tidak ada tindakan dari suasana hati dan pikiran
yang dimasukkan. Meskipun keterbatasan ini, data yang diberikan merupakan bukti
bahwa pemulihan dari TBI ringan sampai sedang fase subakut tidak tergantung pada
genetik marker, kesimpulan bahwa data kami sekarang meluas ke 6 bulan, dengan
tambahan suasana hati, distres psikologi atau tambahan aspek kognisi untuk
dihubungan dengan adanya peran APOE-e4 allel. Keparahan TBI, dibatasi pada 3
variabel yaitu GCS, PTA, dan durasi LOC, menambah bobot penelitian kami. Selain
itu, sampel kami memberikan keterwakilan yang adil dari pasien dengan cedera
kepala ringan, tidak seperti laporan sebelumnya. Kami memasukkan subyek dengan
riwayat psikiatri premorbid dengan masalah penggunaan alkohol dan narkoba,
membuat hasil kami digeneralisasikan. Dalam hal ini, kelompok yang posotif APOE-
e4 dengan tingkat kerja yang rendah, meskipun dengan tingkat pendidikan yang tinggi
dan kejadian TBI sebelumnya yang lebih besar, riwayat penyakit jiwa, alkohol dan
penyalahgunaan zat, depresi berat, dan kelainan CT-Scan otak. Meskipun tidak ada
temuan yang mendekati signifikansi statistik, mungkin ada secara teoritis hubungan
antara adanya peran APOE-e4 allel dan disfungsi neurokognitif, yang pada gilirannya
menyebabkan pasien mengalami peningkatan resiko dari cedera. Namun metode
kami, tidak memungkinkan untuk menjawab pertanyaan. Untuk melakukannya,
diperlukan memasukkan kelompok subyek ketiga yang terdiri dari pasien dengan
positif APOE-e4 tapi tidak pernah menderita TBI.
Dukungan tidak langsung untuk temuan kami berasal dari sumber lain. Dalam
penelitian MIRAGE (Bachman et,el., 2003), dimana berbagai faktor etiologi yang
mungkin untuk penyakit Alzheimer diperiksa di 443 Afrika Amerika dan 2336
Kaukasia Amerika, tidak ada hubungan signifikan yang ditemukan antara APOE-e4
allel dan sejumlah faktor resiko dari hasil yang buruk, yang antara lain TBI. Rincian
ras sampel diperlukan, mengingat semakin tinggi pravelensi APOE-e4 allel pada
pasien keturunan Afrika (Zekraoui et al., 1997; Corbo dan Scacchi, 1999). Dalam hal
ini, erat untuk dicatat bahwa terjadinya tingkatan 15% untuk APOE-e4 allel dalam
sampel adalah konsisten dengan mayoritas penduduk Caucasian yang datang ke RS
dan menjadi sampel penelitian. Sebuah penelitian yang unik (Nathoo et al., 2003)
yang berfokus khusus suku Zhu di Afrika Selatan yang menemukan bahwa, meskipun
pravelensi yang tinggi dari APOE-e4 allel di 110 subyek, diikuti hasil yang sebagian
besar TBI ringan-sedang tidak terkait dengan APOE polymorphism. Hambatan bahasa
mungkin telah menghalangi rincian penilain kognitif dalam menentukan pemulihan
yang secara eksklusif berbasis pada GOS.
Data kami menyangkal tiga penemuan dari studi sebelumnya (Jordan et al.,
1997; Teasdale et al., 1997; Chiang e al., 2003) yang melaporkan adanya hubungan
antara adanya APOE-e4 allel dan hasil akhir yang jelek pada sebagian besar kasus
TBI ringan hingga berat. Dua diantaranya (Teasdale et al., 1997; Chian et al., 2003).
Hasil akhir hanya dari satu pengukuran, yaitu GOS (Glasgow Outcome Scale) sebuah
skala lima poin Likert yang menunjukkan pengukuran kasar fungsional setelah cedera
kepala. Tak satu pun dari studi ini mempertimbangkan mood atau kesadaran, dua
indeks yang memberikan pengukuran yang paling sensitif pada cedera otak baik
ringan maupun sedang. Pada studi ke tiga (Jordan et al., 1997), efek buruk pada TBI
sedang berulang diteliti pada 30 petinju yang aktif maupun pensiun. Untuk menilai
hasil akhir, penulis merancang skala cedera kepala kronis yang terdiri dari 10 poin
yang bergabung dalam 3 dimensi yang disebut pergerakan, pengetahuan dan perilaku.
Para petinju yang dianggap pernah menerima “paparan/eksposur yang hebat”, (seperti
mereka dengan lebih dari 11 pertarungan professional) dan ditemukan positif APOE-
e4 allel merupakan yang paling buruk. Bagaimanapun, penilaian pengetahuan hanya
berdasarkan Pemeriksaan Keadaan Mental Singkat / Mini Mental State Examination
(MMSE) (Folstein et al., 1975), dimana kurang sensitivitas pada pasien dengan
spektum TBI kurang berat. Sebagai tambahan, kekurangan pada Skala Cedera Kepala
Kronis tampaknya dihitung berdasarkan observasi klinis, dimana instrumen-instrumen
pemeriksaan standar tidak digunakan (kecuali MMSE). Selanjutnya, ukuran sampel
yang kecil menjadi penyulit tambahan ketika akan dilakukan interpretasi data.
Bukti terbaik yang menghubungkan APOE-e4 alel dengan hasil buruk datang
dari pasien yang mengalami TBI berat. Tetapi, sekali lagi, beberapa keterbatasan
metodologis melekat pada kelompok TBI ringan dan sedang. Terutama tidak adanya
pengukuran yang tepat dari aktivitas mental. (Sorbi et al., 1995; Friedman et al., 1999;
Kerr et al., 1999; Lichtman et al., 2000; Crawford et al., 2002). Pada dua penelitian,
keduanya dengan ukuran sampel yang kecil, penekanannya adalah pada hasil akhir
dari indeks psikososial dan bedah saraf, dan pada data ini menunjukkan adanya
hubungan antara APOE-e4 allel dan durasi koma yang berkepanjangan (Sorbi et al.,
1995) dan penurunan dari aliran darah serebral pada 24 jam pertama setelah trauma
(Kerr et al., 1999). Kemudian, kombinasi dari APOE-e4 allel dan penurunan aliran
darah dikaitkan dengan hasil 3 bulan yang buruk, sebagaimana dinilai dengan GOS
dan Disability Rating Scale. Sebagai catatan, bagaimanapun, hasil yang buruk
didefinisikan sebagai ‘mati’ atau ‘vegetatif’ berdasarkan peringkat GOS, demikian
juga dengan kategori ‘cacat berat’, dimana diterapkan pada kelompok tanpa APOE–
e4 allel, tidak dimasukkan pada kelompok hasil negatif. Akibatnya, metodologi ini
dapat membuat penulis menafsirkan terlalu tinggi dampak dari APOE-e4 allel pada
pemulihan yang buruk.
Pada penelitian lain dengan ukuran sampel yang lebih besar dengan penanda
hasil yang lebih komprehensif, tidak jelas apakah menggunakan prosedur
pemeriksaan yang sah. Sebuah investigasi (Friedman et al., 1999) dari 69 pasien
dengan TBI berat ditemukan bahwa pasien dengan APOE–e4 allel hampir enam kali
memiliki kemungkinan koma hingga 7 hari dan 14 kali kemungkinan lebih kecil
untuk memiliki hasil fungsional yang baik 6-8 bulan setelah TBI. Indeks hasil global
berasal ini gabungan beberapa pemeriksaan, antara lain : mobilitas, kejang,
kemampuan bicara, mood / suasana hati, dan kognisi. Namun tidak dijelaskan pada
protokol bagaimana dua indeks terakhir dinilai. Selain itu, hasil akhir keseluruhan
ditetapkan sebagai hasil yang baik dibandingkan berdasarkan cut-off poin suboptimal
yang dapat berubah-ubah. Keterbatasan dari penelitian ini dihindari oleh Lichtman et
al. (2000), yang menggunakan Pengukuran Fungsional Mandiri / Functional
Independence Measures (FIM) untk mempelajari pengaruh APOE-e4 allel dalam
pemulihan pada kelompok pasien yang menyelesaikan suatu program rehabilitasi
pasien akut. FIM menilai fungsi pasien dalam enam area : kognisi perawatan diri,
kontrol sfingter, mobilitas, daya, komunikasi dan kognisi sosial. Walaupun APOE-e4
allel dikaitkan dengan nilai yang rendah pada subskala motorik, tidak ditemukan
adanya hubungan dengan kognisi. Ketika tes psikometri yang lebih sensitive
digunakan, hasil yang didapatkan lebih baik, dengan 6 bulan korelasi dilaporkan
antara APOE-e4 allel dan defisit memori, sesuai dengan Tes Pembelajaran Verbal
California / California Verbal Learning Test (Crawford et al., 2002). Namun,
hubungan ini tidak meluas hingga pengukuran fungsi eksekutif, dan sekali lagi
mood/suasana hati bukan bagian dari penilaian. Investigasi ini, yang termasuk subjek
dengan trauma kepala ringan hingga sedang, diabaikan untuk mengendalikan depresi
ketika evaluasi kognitif dilakukan meskipun bukti-bukti dari literatul menunjukkan
hubungan yang kuat antara depresi berat dan kinerja yang buruk pada tes kognitif
setelah TBI ringan hingga sedang. (Barth et al, 1983; Bornstein et al, 1989; Levin et
al, 2001; Fann et al, 2001).
Sebagai kesimpulan, penelitian kami, yang mana menggunakan kelompok
kontrol yang baik dan banyak digunakan, dengan pengukuran suasana hati yang tepat,
perilaku dan kognisi, gagal untuk menjelaskan adanya predisposisi genetik yang
merugikan dalam 6 bulan setelah trauma. Temuan ini adalah relevansi klinis.
Emosional (Mooney and Speed, 2001), nilai fisik dan ekonomis (Feinstein and
Rapoport, 2000; Yasuda et al., 2001) dari cedera kepala ringan cukup besar. Upaya
untuk memberika perawatan rutin pada semua pasien telah mengecewakan dalam hal
mengurangi angka mobiditas (King et al., 1997; Wade et al., 1997, 1998; Paniak et
al., 1998, 2000). Menemukan penanda yang dapat menunjukkan hasil akhir yang jelek
dapat memberikan berbagai keuntungan, sehingga sumber daya difokuskan dengan
segera pada pasien yang dianggap rentan. APOE-e4 allel merupakan penanda yang
mungkin dalam hal ini, namun data yang ada jauh dari yang diperkirakan, setidaknya,
mereka dengan TBI ringan hingga sedang, hasil akhir mungkin lebih berhubungan
dengan faktor-faktor yang lain. Penelitian mendatang melibatkan katekolaminergik
(McAllister et al., 2004) dan reseptor subtipe 5-HT (Lopez-Figueroa et al., 2004; Roth
et al., 2004) mungkin memberikan petunjuk-petunjuk tambahan sehubungan dengan
pengaruh genetik pada hasil akhir TBI ringan hingga sedang. Bagaimanapun, sebelum
pertanyaan ini bisa dijawab dengan kepastian besar, hasil dari penelitian follow up 25
tahun pada pasien dengan cedera kepala berat (Millar et al., 2003) yang gagal
menemukan hubungan antara hasil akhir yang jelek dan genotip APOE yang
membutuhkan replikasi, tapi saat ini subjekmya adalah cedera kepala yang lebih
ringan. Dimana 15% dari pasien TBI ringan tetap menunjukkan gejala selama 1 tahun
setelah cedera (Alexander, 1995), perpanjangan periode follow up mungkin dapat
menyingkap defisit yang ada pada bagian modulasi genetik.
Ucapan terima kasih
A. F didukung dana dari Institut Penelitian Kesehatan Kanada, Grant 36535. Kami
juga ingin berterima kasih pada Marilyn Slater, MLT, untuk pengujian genetik
molekular.
Recommended