View
22
Download
0
Category
Preview:
DESCRIPTION
bedah urologi
Citation preview
1 | P a g e
Biokimia klinis
Peran Dari Penanda Radang Prostat Dalam Diagnosis
Penyakit-Penyakit Prostat
Razvan Bardan, Raluca Dumache, Alis Dema, Alin Cumpanas, Viorel Bucuras
ABSTRAK
Hiperplasia prostat jinak (BPDH) dan kanker prostat (PCa) merupakan kondisi-kondisi kronik yang bergantung pada regulasi hormonal, dan secara epidemiologi
berhubungan dengan peradangan prostat. Seperti yang telah diperlihatkan pada kebanyakan studi skala besar, stimulasi sel T pada level infiltrat radang kronik
prostat akan diikuti oleh proliferasi sel epitel dan stroma. Tujuan dari review ini adalah untuk memperlihatkan level tingkat pengetahuan yang sebenarnya dalam hal respon imun prostat dan inflamasi kronik, serta untuk menganalisis hubungan
antara inflamasi kronik dan BPD/PCa. Selain itu, review ini juga akan menampilkan penanda-penanda inflamasi prostat yang paling sering terdeteksi
dalam penelitian, serta perannya dalam menentukan diagnosis serta prognosis dari penyakit-penyakit prostat.
PENDAHULUAN
Hiperplasia prostat jinak (BPH) dan kanker prostat (PCa) merupakan
permasalahan kesehatan yang sering ditemukan secara global, dimana kasus
tersebut memiliki insidensi yang cukup tinggi pada populasi dengan peningkatan
jumlah pria lanjut usia. BPH dan Pca merupakan penyakit kronik dengan proses
evolusi yang cukup lama, ditandai dengan lesi prekursor dini dan progresivitas
yang lambat [1]. BPH pertama kali akan muncul sebagai hiperplasia mikronoduler
dari zona sentral dan transisional dari prostat, yang kemudian akan berkembang
dengan pembesaran noduler makroskopik disertai dengan gejala klinis yang
muncul hanya pada fase evolusi lambatnya. Prevalensi BPH secara histologi terus
meningkat dengan bertaham dari sekitar 50% pada pria dengan usia di atas 50
2 | P a g e
tahun sampai dengan 80% pada pria dengan usia di atas 70 tahun. Sejalan dengan
hal tersebut, kasus PCa juga berkembang dari lesi fokal prekanker dini yang
berada pada zona perifer di sisi dorsal dan dorsolateral dari prostat [2].
Walaupun memiliki perbedaan morfologi, namun kedua penyakit tersebut
memiliki setidaknya dua gambaran yang sering ditemukan, yaitu (1) sama-sama
bergantung pada hormon androgen, serta (2) sering dikaitkan dengan proses
inflamasi kronik, yang dideteksi kebanyakan pada sampel patologis dari pasien
dengan BPH (setelah dilakukan prostatektomi terbuka atau reseksi prostat
transurethral), dan dengan PCa (setelah biopsi prostat atau prostatektomi radikal)
[3]. Pertanyaan logis yang kemudian muncul dari obesrvasi tersebut adalah
apakah terdapat hubungan antara proses inflamasi kronik dengan kasus BPH
maupun PCa [4].
Beberapa studi epidemiologi telah memperlihatkan bahwa inflamasi
kronik akibat infeksi atau paparan kronik terhadap agen lingkungan yang bersifat
toksik pada dasarnya berhubungan dengan beberapa bentuk neoplasia termasuk
kanker hepar, kanker gaster, dan kanker kolorektal [4]. Hubungan ini kemudian
didukung dengan observasi adanya proliferasi sel tidak terkontrol akibat adanya
lingkungan mikro lokal yang kaya akan sitokin inflamasi dan faktor pertumbuhan
yang dilepaskan pada proses inflamasi kronik.
Tujuan dari review ini adalah untuk memperlihatkan level tingkat
pengetahuan yang sebenarnya dalam hal respon imun prostat dan inflamasi kronik
dalam ontogenesis BPH dan PCa. Selain itu, review ini juga akan menampilkan
penanda-penanda inflamasi yang sering terdeteksi dalam cairan biologis, serta
perannya dalam menentukan diagnosis serta prognosis penyakit-penyakit prostat.
3 | P a g e
Fisiopatologi dari peradangan prostat kronik
Karena adanya paparan kontinyu terhadap antigen eksternal seperti
mikroba dan virus, maka prostat memiliki sistem pertahanan tersendiri yang akan
bekerja untuk mempertahankan sterilitas dari traktus urinarius dan reproduksi.
Bahkan pada titi ini, kita dapat mengentahui bahwa sebenarnya merupakan organ
yang imunokompeten sama seperti paru-paru dan usus [5].
Pada prostat normal pria dewasa muda, kita hanya dapat menemukan
makrofag, limfosit B, dan limfosit T dalam jumlah yang rendah (kebanyakan
adalah jenis sitotoksik CD8+) pada daerah periglanduler [5,6]. Selain itu, terdapat
pula agregasi limfoid pada stroma fibromuskuler yang terdiri atas folikel limfosit
B, yang dikelilingi oleh sel-sel T (terutama jenis CD4+) [7]. Peran dari sel T CD8+
kemungkinan adalah dalam bentuk penghalang imunologikal yang kemudian akan
mencegah reaksi autoimun terhadap komponen-komponen sperma atau antigen
prostatik lain.
Produk-produk dari sekresi prostat normal pada dasarnya bersifat
imunogenik karena memiliki aktivitas proteolitik. Destruksi epitel intraglanduler
yang awalnya dipicu oleh faktor infeksius dikatakan dapat meningkatkan paparan
dari jaringan konjunktif terhadap produk proteolitik tersebut [5,8]. Diantara semua
agen yang paling infeksius, terdapat beberapa agen yang perlu mendapatkan
perhatian khusus yaitu Neisseria gonorrhea, Chlamydia trachomatis, Treponema
pallidum, Trichomonas vaginalis, bakteri gram negatif (terutama Escherichia
Coli), dan beebrapa virus yang mencakup human papilloma virus, virus herpes
simpleks, dan sitomegalovirus. Oleh karena itu, sistem imunitas prostat pada
dasarnya akan mendapatkan paparan baik dari antigen infeksius maupun
autoantigen.
Jika terjadi destruksi integritas duktus prostatikus, antigen spesifik prostat
(PSA) akan dilepaskan dari asinus dan duktus ke ruang interstisial dan kemudian
ke aliran darah. Sebagai konsekuensinya, akan terjadi peningkatan kuantitas PSA
4 | P a g e
yang terdeteksi pada aliran darah eprifer pasien dengan prostatitis kronik atau
sindrom nyeri panggul kronik, BPH, dan kanker prostat [9].
Sel-sel reaksi inflamasi akan melepaskan beberapa jenis mediator,
termasuk sitokin dan faktor-faktor pertumbuhan (termasuk CXCL5 dan CXCL8),
yang memodulasi respon imunitas lokal maupun sistemik. Selain itu, mediator-
mediator inflamasi tersebut juga bekerja sebagai stimulator antigen pada sel-sel
prostat, yang mempengaruhi proses apoptosis dan/atau pertumbuhan sel stroma
dan epitel prostat [7,10]. Selain itu, sel-sel epitel pada BPH akan melepaskan
mediator-mediator inflamasi yang akan berkontribusi terhadap reaksi inflamasi itu
sendiri.
Inflamasi kronik akan menyebabkan hipoksia lokal, yang kemudian diikuti
dengan pelepasan spesies oksigen reaktif (ROS), dan oksida nitrat. Stres oksidatif
akan memicu pelepasan asam arakidonik, yang dikonversi oleh siklooksigenase
menjadi prostaglandin, dan kemudian berperan dalam regulasi proliferasi sel [11].
Selain itu, kondisi hipoksia akan memicu pelepasan faktor pertumbuhan endotel
vaskuler (VEGF), yang akan menstimulasi proses neoangiogenesis dan
diferensiasi fibroblast yang akan mempromosikan faktor-faktor untuk hiperplasia
prostat atau neoplasia [12].
Refluks uriner ke duktus prostatikus dari daerah perifer prostat merupakan
sumber dari inflamasi kronik, akibat iritasi kimia. Kristalisasi asam urat dari urin
dapat salah diinterpretasi sebagai sinyal distres dan memicu ekspresi caspase-1-
activating NALP3 inflammasome, yang merupakan kompleks multiproteik di
dalam makrofag, yang menginisiasi pelepasan sitokin inflamasi dan akhirnya
membawa influks dari sel-sel radang tambahan [13].
Toll-like-receptors (TLRs) yang ditemukan pada sel-sel kelenjar prostat
akan diaktivasi oleh antigen bakteri dan menginduksi sekresi mediator-mediator
inflamasi oleh sel-sel prostat BPH [14]. TLR akan terlibat dalam respon imun
baik respon imun alami maupun respon imun adaptif yang akan mengenali ligan
patogen yang penting, termasuk elemen bakteri gram negatif [15]. Mekanisme
5 | P a g e
kerjanya mencakup stimulasi dari jalut protein aktivasi mitogen (MAG) kinase
[10]. TLR juga dapat meningkatkan perekrutan sel-sel inflamasi, namun juga akan
mempengaruhi pertumbuhan dari sel-sel prostat [7]. Regulasi penangkapan gen
TLR pada pasien dengan pembesaran prostat akibat BPH dapat menjadi salah satu
penghubung antara perkembangan BPH dan respon imunitas kronik pada prostat
[16].
Estrogen dikatakan merupakan hormon proinflamatori, yang menginduksi
produksi interferon gamma pada limfosit, dan menstimulasi akumulasi sel-sel T
CD4+, dan meningkatkan sekresi interleukin 4 dan transformasi faktor
pertumbuhan beta [17].
Obesitas yang umumnya dikaitkan dengan proses inflamasi kronik dan
level sitokin inflamasi yang tinggi di dalam lairan darah (termasuk leptin, faktor
nekrosis tumor alfa, protein C reaktif, dan interleukin 6, 8, dan 1), juga dapat
memberikan efek terhadap pertumbuhan sel-sel prostat [18]. Lebih jauh lagi, diet
tinggi lemak juga dikatakan berhubungan dengan peningkatan sekresi dan
aktivitas dari makrofag dan sel-sel mast pada prostat [4]. Sebagai konsekuensinya,
beberapa studi sekarang mulai menganalisis potensi manfaat dari penurunan berat
badan (terutama yang menargetkan lemak abdominal) dan diet rendah lemak
terhadap peningkatan kualitas gejala traktus urinarius bawah yang berkaitan
dengan BPH atau CP/CPPS [19].
Semua mekanisme cedera epitel intraprostatik yang telah dijelaskan di atas
sebenarnya diinisiasi oleh infeksi, dan lebih lanjut dapat menurunkan kapasitas
pertahanan prostat dan memicu reaksi imunitas yang akhirnya akan memfasilitasi
proliferasi sel-sel prostat dan inhibisi proses apoptosis (Gambar 1).
6 | P a g e
Modifikasi patologis yang berhubungan dengan inflamasi prostat kronik
Amilasea korpora dilaporkan terdapat di sekitar lesi epite l dan infiltrat
inflamasi fokal, dan dikatakan dapat berkontribusi terhadap proses degeneratif
yang terjadi di dalam prostat, sehingga menyebabkan BPH atau PCa [20].
Gambaran penting lainnya adalah adanya atrofi inflamasi proliferatif (PIA)
yang diperkenalkan oleh De Marzo et al. [21]. PIA terdiri atas lesi- lesi proliferasi
regeneratif dari epitel kelenjar, yang muncul sebagai atrofi sederhana atau
hiperplasia post-atrofi, dimana kondisi ini berhubungan dengan infiltrat inflamasi
yang lebih sering terdeteksi pada daerah perifer prostat. Terdapat dua lapisan sel
berbeda yang dapat ditemukan sepanjang atrofi stroma dan fibrosis, yaitu sel-sel
inflamasi pada epitel dan stroma. Lesi- lesi tersebut memungkinkan untuk menjadi
Gambar 1. Mekanisme reaksi imun lokal dan efeknya terhadap sel-sel prostat
7 | P a g e
prekursor neoplasia intraepitelial prostat (PIN) atau bahkan untuk adenokarsinoma
prostat.
Inisiasi proses neoplastik biasanya terjadi di dalam sejumlah kecil sel dari
lesi PIA, yang lebih cenderung untuk mengalami cedera genomik akibat stres
oksidatif dan hipoksia, yang disebabkan oleh penurunan regulasi gen supresor
tumor [21,22]. Sebagai konfirmasi akan hal tersebut, PIN derajat tinggi (HGPIN)
kemudian ditemukan di sekitar lesi PIA, dengan transisi morfologi dari PIA
menjadi PIN yang terdeteksi di dalam duktus prostatikus dan asinus yang sama
[23]. Selain itu, peningkatan ekspresi penada proliferasi seperti Ki67 juga telah
terlihat dalam sel-sel sekretori dari lesi- lesi PIA, yang kemudian mengkonfirmasi
perannya dalam perkembangan sel-sel abnormal [2].
Tabel 1. Perbandingan antara populasi sel-sel imun prostat normal dengan prostat yang
mengalami inflamasi kronik
Sistem imun dari prostat normal Populasi sel infiltrat radang kronik dari
prostat
Limfosit T
- Sel T sitotoksik CD8+ (5 sel/mm
2)
- Sel T helper CD4+ (2 sel/mm2)
70% limfosit T (sampai 195 sel/mm2)
- 60% Sel T helper CD4+
- 30% Sel T sitotoksik CD8+
- 10% sel T CD4-/CD8-
Limfosit B (limfoid yang beragregasi pada
stroma fibromuskuler)
15% limfosit B
Makrofag 15% makrofag, sel mast
Hubungan antara inflamasi dan prostatitis kronis
Patogenesis prostatitis kronis/ sindrom nyeri panggul kronik (CP/CPPS)
sampai sekarang masih belum diketahui, dan tidak terdapat terapi yang spesifik
untuk kasus tersebut, walaupun telah dilakukan studi skala besar untuk
permasalahan tersebut. Studi yang ada memperlihatkan bahwa respon autoimun
8 | P a g e
dan respon inflamasi memiliki peran yang cukup jelas dalam perkembangan
kondisi tersebut [24]. Pasien dengan CP/CPS telah trbukti memiliki level IL-1,
IL-6, TNF-, dan IL-8 yang lebih tinggi pada plasma seminal [25]. Selain itu,
level IL-1 dan IL-6 ditemukan mengalami peningkatan yang cukup signifikan
pada pasien dengan CPPS tipe IIIa, dibandingkan dengan pasien dengan CPPS
tipe IIIb [24,26].
Hubungan antara inflamasi dan BPH
Kebanyakan spesimen patologis prostat didapatkan dari pasien dengan
BPH yang mencakup infiltrat inflamasi, bahkan jika tidak ditemukan adanya
gejala klinis yang signifikan maupun tanda-tanda infeksi. Infiltrat tersebut
umumnya mengandung 70% limfosit T, 15% limfosit B, dan 15% makrofag dan
sel-sel mast [8]. Gambaran paling penting dari populasi sel ini adalah pengauh sel-
sel T-helper CD4+ yang lebih besar, yang lebih sering dibandingkan pada prostat
normal (sampai 28 kali lebih tinggi) [8]. Sel-sel tersebut secara langsung akan
menstimulasi proliferasi epitel dan stroma, dan juga meningkatkan produksi IL-15
pada sel-sel stroma (Tabel 1). Infiltrasi sel-sel radang yang spesifik untuk BPH
telah diklasifikasikan ke dalam beberapa kelompok, yaitu glanduler,
periglanduler, dan stromal [6].
Infiltrasi makrofag dipicu oleh penurunan regulasi makrofag yang
menginhibisi gen sitokin 1 (MIC-1), yang secara umum mengalami penekanan
pada prostat pasien dengan BPH simptomatis [27].
Sel-sel epitel pada prostat juga terlibat dalam pengenalan antigen, dan
pada beberapa kasus memicu reaksi peradangan, yang dimulai sangat dini selama
periode kehidupan dewasa [5]. Inflamasi kronik memiliki konsekuensi yang
cukup signifikan terhadap kerusakan jaringan, yang diikuti dengan penyembuhan
luka yang lambat dan pembentukan jaringan parut, yang merupakan inisiator dari
nodul yang spesifik untuk BPH.
9 | P a g e
Peningkatan aktivitas siklo-oksigenase 2 (COX-2) di bawah pengaruh
oksida nitrat juga ditemukan pada lesi- lesi inflamasi proliferatif prostat, yang
diikuti dengan pelepasan prostaglandin pro- inflamatori. Selain itu, inhibisi COX-2
telah terbukti dapat menginduksi aktivitas apoptosis sel prostat, dan menstimulasi
proses hiperplasia [28].
Hubungan antara inflamasi dan kanker prostat
Terdapat banyak faktor- faktor genetik yang terlibat dalam proses
karsinogenesis dari kanker prostat. Beberapa dari gen tersebut juga diidentifikasi
dalam jalur metabolik yang berhubungan dengan peradangan. Contohnya, gen
M1C1 yang merupakan anggota dari faktor pertumbuhan transformasi beta (TGF-
), diketahui bertindak sebagai regulator aktivitas makrofag [4]. Selama studi
Cancer Prostate Sweden (CAPS), terdapat sejumlah besar pasien kanker prostat
yang dilaporkan memiliki perubahan H6D tidak sinonim dari gen ini. Gen IL1RN
biasanya berhubungan dengan familian interleukin-1, yang menginhibisi IL1 dan
IL1 proinflamatori, yang kemudian dimodifikasi pada sejumlah besar pasien
kanker prostat selama studi CAPS, dan dibandingkan dengan kelompok kontrol
[29].
Selain itu, dia gen dengan familial agregasi yang telah terlihat dapat
meningkatkan kecenderungan lebih tinggi terhadap kanker prostat, dimana hal ini
juga dihubungkan dengan infeksi dan peradangan. Pertama, RNA-SEL dikatakan
mengkode sebuah enzim yang memiliki peran dalam kerusakan RNA setelah
terjadinya infeksi virus, sementara MSR1 yang merupakan gen kedua dikatakan
mengkode reseptor skavenger makrofag kelas A yang berikatan dengan
lipopolisakarida bakterial dan lipoprotein serum teroksidasi, yang meregulasi
respon makrofag terhadap beberapa infeksi bakteri gram negatif [22,30].
Sel-sel inflamasi akan melepaskan oksidan karsinogenik yang
berhubungan dengan patogen infeksius, dimana hal ini dapat menginduksi
10 | P a g e
kerusakan genomik. Destruksi jaringan akan diikuti dengan perkembangan sel
komensatori, yang memicu pertumbuhan sel-sel tumor [30]. Mekanisme
pertahanan utama yang bekerja melawan stres oksidatif diwakili dengan dua
enzim, yaitu dismutase-superoksida dan glutation-S-transferase (GST-P1) [11].
Sebagai tanda tidak langsung dari pentingnya kedua enzim tersebut, maka metilasi
gen GST terdeteksi dalam 70% kasus dengan HG-PIN, dan pada 90% kasus
dengan kanker prostat, dimana hal ini kemudian meningkatkan kecenderungan sel
untuk mengalami kerusakan genomik, dan menstimulasi proliferasi garis-garis sel
maligna [31].
Indusibel sintesis oksida nitrat (iNOS) merupakan faktor aktivasi utama
dari nitrogen reaktif, dengan peran pada kerusakan serta destruksi sel. iNOS
memiliki peningkatan ekspresi pada HG-PIN dan kanker prostat, dan juga
ditemukan oleh imunostaining pada sel-sel BPH epitel [32].
Makrofag yang berhubungan dengan tumor (TAM) akan memproduksi
sejumlah interleukin 1 (IL-1) yang cukup signifikan, yang mengkonversi
modulator reseptor androgen selektif (SARM) dari perannya pada inhibitor
ekspresi gen terhadap aktivator ekspresi yang ada [33]. Selain itu, TAM
memproduksi mediator-mediator pro-angioenik, bersama dengan enzim-enzim
yang menghancurkan matriks ekstraseluler, mencakup beberapa matriks
metaloprotease (MMP-2, MMP-9), yang juga berkontribusi terhadap invasi tumor
[34].
Penemkuan lain yang tidak kalah penting adalah bahwa jalur genetik
umum antara PIA, neoplasia intraepitelial prostat derajat tinggi (HGPIN) dan PCa,
dengan mutasi gen TP53 yang cukup sering [35]. Selain itu, tiga gen supresor
tumor prostat (NXX3.1, CDKN1B, PTEN), yang diekspresikan dalam jumlah
yang cukup tinggi pada sel-sel prostat normal, mengalami penurunan regulasi
pada lesi- lesi PIA< dan juga pada HGPIN dan PCa [4]. Pendapat terbaru
menyatakan bahwa lesi- lesi PIA yang tidak memiliki mekanisme pertahanan diri
11 | P a g e
terhadap stres oksidatif kronik akhirnya akan berkembang menjadi HGPIN dan
fokus mikroskopik tumor [21].
Tabel 2. Ringkasan jenis interleukin dan keterlibatannya dalam inflamasi prostat
Interleukin Diproduksi o leh Peran utama Dideteksi pada
Interleukin 1 - Sel ep itel BPH - Menstimulasi prkembangan
epitel
- Meregulasi pertumbuhan sel
stroma fibroblastik
Plas ma seminal
Interleukin 1 - Makrofag - Menstimulasi proliferasi sel
- Menginhibisi apoptosis
Serum
Interleukin 2 - Sel T
- Sel ep itel BPH
- Menstimulasi perkembangan
sel stroma BPH
Plas ma seminal
Interleukin 4 - Sel T
- Sel ep itel BPH
- Menginhibisi proliferasi sel otot
polos stroma
- Menstimulasi proliferasi
fibroblast
- Meregulasi proliferasi sel T
Plas ma seminal
Serum
Interleukin 6 - Sel ep itel dan
stroma BPH
- Mengontrol perkembangan sel
epitel parakrin/autokrin
- Proliferasi tumor
Plas ma seminal
Serum
Interleukin 8 - Sel ep itel dan
stroma BPH
- Faktor pertumbuhan untuk sel
epitel dan stroma prostat
- Aktivasi dan kemoatraksi
neutrofil
Plas ma seminal
Interleukin 13 - Sel T BPH
- Sel mast, basofil
- Menginhibisi produksi sitokin
inflamatori
Plas ma seminal
Interleukin 15 - Sel ep itel
- Sel stroma
fibroblastik dan
otot polos
- Faktor pertumbuhan untuk sel T
BPH
Plas ma seminal
Interleukin 17 - Sel T teraktivasi - Menstiulasi mobilisasi neutrofil
- Menstimulasi sel stroma dan
epitel untuk mensekresi IL-6,
IL-8
Interleukin 18 - Makrofag - Mediator imunitas antitumor
- Menginduksi sekresi interferon
gamma
Plas ma seminal
Interleukin 23 - Menginduksi reaktivitas dari sel
otot polos BPH
12 | P a g e
Penanda inflamasi prostat kronik yang terdeteksi dalam cairan biologis
Dimana kita sebaiknya mencari penanda inflamasi prostat?
Sampai sekarang, investigasi dari inflamasi prostat hanya mencakup
spesimen biopsi prostat. Metode ini memiliki kerugian yang cukup besar karena
bersifat invasif dengan segala risiko dan keterbatasan, walaupun dapat
memberikan informasi secara langsung dari jaringan yang diharapkan [36].
Perbaikan signifikan dari metode pendeteksian cairan biologis kemudian memicu
indentifikasi dan kuantifikasi dari sejumlah penanda inflamasi prostat pada darah
perifer, urin, dan plasma seminal.
Interleukin 1
Interleukin 1 (IL-1) telah diidentifikasi sebagai produk sekresi dari sel-
sel epitel BPH tua, yang terdeteksi pada konsentrasi plasma seminal tinggi dari
pasien BPH. Interleukin 1 ini dikatakan dapat menginduksi produksi faktor
pertumbuhan fibroblast 7 (FGF-7) yang kemudian menstimulasi pertumbuhan
epitel dan regulasi pertumbuhan sel-sel stroma fibroblastik [37,38].
Interleukin 1
Interleukin 1 (IL-1) merupakan sitokin inflamasi yang diproduksi oleh
makrofag, yang terutama terlibat dalam proliferasi sel dan apoptosis. Terdapat
level IL-1 yang cukup tinggi ditemukan pada serum pasien dengan PCa yang
berkembang di bawah terapi deprivasi androgen. Penemuan ini memperlihatkan
bahwa sitokin merupakan penanda potensial untuk PCa yang bersifat agresif [39].
13 | P a g e
Interleukin 2
Interleukin 2 (IL-2) diekspresikan pada BPH terutama dengan sel-sel T,
namun interleukin 2 ini juga disekresikan oleh sel-sel epitel. Reseptor // IL-2R
spesifik didapatkan pada permukaan sel-sel T, epitel, dan sel-sel stroma. Peran
utama dari IL-2 pada prostat adalah untuk menstimulasi perkembangan klonus-
klonus sel stroma BPH. IL-2 terdeteksi dalam konsentrasi yang cukup signifikan
pada plasma seminal pasien dengan BPH [40].
Interleukin 4
Interleukin 4 (IL-4) diekspresikan pad ajaringan BPH terutama oleh sel-sel
T, dan sejumlah kecil dari molekul tersebut juga diproduksi oleh sel-sel epitel.
Reseptor IL-4R telah ditemukan baik pada sel stromal maupun pada sel epitel. IL-
4 merupakan sitokin yang dapat dideteksi pada plasma seminal, dengan memiliki
peran ganda yang bergantung pada dosis. IL-4 bekerja dengan menginhibisi
proliferasi dari perkembangan lambat sel-sel otot polos pada stroma BPH dan
menstimulasi proliferasi perkembangan cepat fibroblast BPH. Selain itu, IL-4 juga
memiliki peran yang cukup penting dalam proliferasi sel-sel T pasien dengan BPH
[8,40].
Interleukin 6
Interleukin 6 (IL-6) merupakan sitokin yang terutama bertanggung jawab
untuk aktivasi sel-sel B, yang diproduksi pada lokasi infeksi akut maupun infeksi
kronik. IL-6 juga diekspresikan pada stroma serta sel-sel epitel BPH, sementara
reseptor IL-6 terdeteksi pada sel-sel stroma dan epitel. Peran utama dari
interleukin 6 ini adalah untuk mengontrol/meregulasi perkembangan sel epitel
autokrin atau parakrin. Pada PCa terlokalisasi, konsentrasi IL-6 secara signifikan
mengalami peningkatan (sampai dengan 18 kali lipat), karena IL-6 bekerja
14 | P a g e
sebagai faktor pertumbuhan untuk sel-sel PCa. Selain itu, reseptor IL-6R telah
dikorelasikan dengan proliferasi tumor in vivo, yang didapatkan pada pewarnaan
imunostaining Ki67 [40,41]. Penjelasan yang mungkin untuk kondisi tersebut
adalah fakta bahwa IL-6 dapatt meningkatkan densitas reseptor androgen dan
responsivitasnya, mengaktivasi respon androgen dari sel-sel tumor, bahkan ketika
kadar testosteron adalah sangat rendah, selama terapi deprivasi androgen [42].
Semua pendapat tersebut membuat IL-6 sebagai kandidat yang cukup baik untuk
dilakukan penelitian lebih lanjut sebagai penanda yang berpotensi cukup penting,
dan ditemukan pada plasma seminal dan sirkulasi sistemik dengan konsentrasi
yang cukup tinggi.
Interleukin 8
Interleukin 8 (IL-8) menarik dan mengaktivasi neutrofil, basofil, dan sel-
sel T, serta memiliki efek kerja pro-angiogenik. Interleukin 8 (IL-8) diproduksi
oleh sel-sel storma dan epitel BPH in situ. Selain itu, IL-8 juga dapat diproduksi
secara in vitro oleh kultur sel-sel epitel prostat. IL-8 merupakan induktor faktor
pertumbuhan 2 fibroblast (FGF-2) parakrin pada sel-sel stroma, dan merupakan
faktor pertumbuhan yang sangat penting untuk sel-sel epitel dan stroma prostat
[24,43-45].
Studi oleh Penna et al. memperlihatkan bahwa IL-8 (dinilai pada plasma
seminal) merupakan penanda yang cukup dapat dipercaya untuk kasus sindrom
nyeri panggul kronik/prostatitis kronik (CP/CPPS), dan untuk kasis hiperplasia
prostat jinak [24]. Selain itu, level IL-8 dikatakan mengalami peningkatan yang
cukup signifikan pda pasien dengan CP/CPPS tipe IIIb jika dibandingkan dengan
kelompok kontrol, namun jauh lebih rendah pada pasien dengan CP/CPPS tipe
IIIa, sehingga penulis menyimpulkan bahwa jumlah IL-8 pada tipe IIIa didapatkan
berbeda dengan pada kasus IIIb, serta didapatkan pula proses inflamas i yang
berlanhsing pada CP/CPPS tipe IIIb. Hal lain yang perlu diperhatikan adalah
15 | P a g e
bahwa level IL-8 dikatakan berhubungan dengan skor gejala dan nilai PSA serum,
dan meningkatkan nilainya sebagai penanda kasus inflamasi prostat [24].
Pada studi lain yang dilakukan Lotti et al., level IL-8 yang cukup tinggi
pada plasma seminal dikatakan berhubungan dengan tanda klinis dan tanda
ultrasonografi inflamasi prostat pada pasien dengan hiperplasia prostat jinak,
termasuk kalsifikasi intraprostatik, struktur non-homohen dari prostat, dan aliran
darah arteri yang tinggi [46].
Pada pasien kanker prostat, kuantitas IL-8 yang lebih tinggi didapatkan
pad aplasma seminal, dimana molekul tersebut diproduksi oleh sel-sel tumor
prostat. Selain itu, mRNA IL-8 dapat mengalami peningkatan regulasi sampai
dengan 5 kali lipat pada sel-sel limfosit darah perifer pasien dengan PCa, sehingga
memperlihatkan adanya kemungkinan reaksi sistemik terhadap proses maligna
[24].
Interleukin 13
Interleukin 13 (IL-13) diekspresikan pada sel-sel T hiperplasia prostat
jinak, dan memiliki reseptor IL-13Ra spesifik pada sel-sel stroma dan epitel BPH.
Peran dari molekul tersebut pada lingkungan prostatik sampai sekarang masih
belum sepenuhnya dimengerti [8, 47].
Interleukin 15
Interleukin 15 (IL-15) memiliki ekspresi yang cukup signifikan pada sel-
sel epitel, otot polos dan sel-sel stroma fibroblastik dari prosta, dan juga dapat
dideteksi pada plasma seminal. IL-15 dapat mengalami peningkatan regulasi
dengan adanya IFN-, dan kerja utamanya adalah sebagai faktor pertumbuhan sel-
16 | P a g e
sel T memori BPH, dan merupakan sitokin yang paling efektif untuk respon
imuno- inflamatori sel T di dalam prostat [8, 48].
Interleukin 17
Interleukin 17 (IL-17) mengalami pengekspresian yang berlebih pada 79%
pasien dengan hiperplasia prostat jinak, dan diproduksi oleh sel T Th17
teraktivasi. IL-17 awalnya dilepaskan selama fase infeksi akut, dan menstimulasi
mobilisasi neutrofil terhadap lokasi infeksi. Selanjutnya, IL-17 akan menstimulasi
sel-sel fibroblastik, endotel, dan epitel untuk mensekresikan sitokin-sitokin pro-
inflamatori, termasuk IL-6 (faktor pertumbuhan autokrin) dan IL-8 (pemicu
parakrin dari faktor pertumbuhan fibroblast), dimana IL-17 juga menstimulasi
ekspresi dari siklooksigenase 2 (COX-2) [8].
Interleukin 18
Interleukin 18 (IL-18) diproduksi oleh makrofag dan merupakan mediator
imunitas antitumor yang cukup penting, dan menginduksi sekresi interferon
gamma [22].
Interleukin 23
Sel-sel otot polos BPH telah memperlihatkan adanya reaktivitas
interleukin (IL-23), sementara ekspresi reseptor IL-23R terdeteksi pada sel-sel
endotel dan epitel BPH [5].
Ringkasan mengenai interleukin dengan keterlibatan paling signifikannya
dalam inflamasi kronik prostat ditampilkan dalam Tabel 2.
17 | P a g e
Interferon gamma
Interferon gamma (IFN-) telah terdeteksi dalam konsentrasi tinggi pada
seminal plasma dan jaringan BPH, bersama dengan IL-4 dan IL-2. Sel-sel stromal
yang berasal dari BPH akan mengalami proliferasi di bawah stimulasi IL-2, IL-7
dan IFN-, sementara inhibisi proliferasi sel oleh IL-4 yang bergantung pada dosis
dikatakan menghilang. Selain itu, IFN- akan menstimulasi proliferasi sel-sel
epitel turunan dari BPH. Sel T teraktivasi akan berkontribusi terhadap
pertumbuhan prostati yang mengikuti pelepasan IL-17, IFN-, IL-2, dan IL-4, dan
secara tidak langsung meningkatkan pelepasan IL-6, IL-8, dan IL-15 [49].
Faktor pertumbuhan transformasi alfa
Pada pasien dengan PCa, Faktor pertumbuhan transnformasi alfa (TGF-)
diproduksi oleh makrofag yang berhubungan dengan tumor prostat dan memiliki
peran dalam promosi tumor lebih lanjut. Ekspresi berlebihan dari faktor nekrosis
tumor alfa-enzim pengubah (TACE) yang juga disebut sebagai ADAM-17
kemudian akan mengalami peningkatan regulasi metaloproteinase 2 dan 9 pada
sel-sel kanker prostat dengan karakteristik invasi yang cukup tinggi, yang bekerja
sebagai proteolitik dan melepaskan TGF- dari membran sel ke plasma seminal
[50].
Faktor pertumbuhan transformasi beta
Prostat normal telah terlihat dapat mengekspresikan faktor pertumbuhan
transformasi beta (TGF-), yang bekerja sebagai inhibitor pertumbuhan sel stroma
dan sebagai stimulator sintesis kolagen. Selain itu, TGF- telah dikenali sebagai
induktor diferensiasi fibroblast menjadi miofibroblast pada prostat [8, 51-53]. Di
sisi lain, sel-sel tumor pada prostat ternyata bersifat resisten terhadap inhibisi
pertumbuhan oleh TGF- dan tumor yang lolos dari mekanisme pengontrolan
18 | P a g e
imunitas. Sejalan dengan penemuan tersebut, beberapa studi telah melaporkan
bahwa pasien dengan kanker prostat metastatik memiliki level TGF- serum yang
cukup tinggi [54].
Faktor pertumbuhan fibroblast 2
faktor pertumbuhan fibroblast 2 (FGF-2) diproduksi oleh sel-sel T BPH
dan berhubungan dengan pertumbuhan sel epitel dan stroma BPH [55]. Level
FGF-2 yang tinggi ditemukan pada plasma seminal pasien PCa namun tidak untuk
sel-sel tumor, dimana hal tersebut memperlihatkan adanya stimulasi sel-sel PCa
parakrin oleh sel-sel stroma di sekelilingnya [44].
Protein C reaktif
Selama Prostate Cancer Prevention Trial (PCPT)m titer protein C reaktif
(CRP) serum yang tingngi dikatakan berhubungan dengan peningkatan risiko
kejadian BPH. Korelasi ini tidak dipengaruhi oleh faktor papau, termasuk indeks
massa tubuh, rokok, maupun usia. Namun, konsentrasi CRP serum yang tinggi
tidak memiliki korelasi langsung dengan intensitas gejala traktus urinarius bawah
(LUTS) pada pasien dengan BPH [56, 57].
Beberapa studi terbaru telah memperlihatkan bahwa CRP juga memiliki
peran fungsional pada proses proliferasi tumor, menginhibisi apoptosis dan
meregulasi pertumbuhan sel serta kemampuan bertahan hidup [58]. Sebagai
akibatnya, konsentrasi CRP serum yang tinggi dikatakan akan berhubungan
dengan kemampuan bertahan hidup keseluruhan yang lebih singkat pad apasien
dengan kanker prostat kastrasi-refraktori, bahkan setelah diberikan kemoterapi
doketaksel [58].
19 | P a g e
Reseptor II faktor nekrosis tumor solubel
Percobaan PCPT juga telah memperlihatkan bahwa konsentrasi reseptor II
faktor nekrosis tumor solubel (sTNF-RII) serum yang rendah dikatakan
berhubungan dengan peningkatan risiko BPH yang cukup signifikan. Penemuan
ini kemungkinan terjadi akibat adanya fakta bahwa reseptor faktor nekrosis tumor
solubel (yang berasal dari neutrofil, sel B, sel T teraktivasi) memiliki efek
antiinflamasi dengan menurunkan sensitivitas sel respon imun terhadap faktor
nekrosis tumor sebagai akibat dari penurunan regulasinya. Studi lebih lanjut
dibutuhkan untuk menginvestigasi epran sebenarnya dari sTNF-RII dalam proses
respon inflamasi [57].
Sekresi kelompok IIA fosfolipase A2 (sPLA2-IIA) merupakan sebuah
reaktan fase akut yang dapat dideteksi dalam konsentrasi yang cukup tinggi
selama sepsis, syok septik, pankreatitis akut, atau peritonitis [59]. Laporan terbaru
memperlihatkan bahwa level sPLA2-IIA serum secara signifikan didapatkan lebih
tinggi pada pasien PCa. Selain itu, kadar yang cukup tinggi tersebut juga
berhubungan dengan derajat Gleason yang cukup tinggi. Pada sisi lain, level
serum yang tinggi juga ditemukan pada pasien dengan BPH, dimana hal ini
memperlihatkan bahwa sPLA2-IIA adalah merupakan biomarker inflamasi, dan
bukan merupakan jenis neoplasia [60].
Protein 1 kemotaktik monosit
Protein 1 kemotaktik monosit (MCP-1) diproduksi oleh sel-sel stroma
prostat dan terdeteksi pada sekresi prostat dengan menggunakan pemeriksaan
enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). MCP-1 didapatkan dengan level
cukup tinggi pada expressed prostatic secretion yang berhubungan selama satu
studi dengan volume prostat dan dengan level mRNA dari penanda makrofag CD-
68 [12, 61].
20 | P a g e
Malondialdehid serum
Malondialdehid serum (MDA) juga dikenali sebagai salah satu penanda
inflamasi. Pada sebuah studi acak, nilai MDA serum dilaporkan meningkat pada
pasien dengan hiperplasia prostat jinak, dan nilai MDA dikatakan berhubungan
dengan nilai PSA serum, dimana hal tersebut kemudian membuat MDA menjadi
biomarker potensial yang cukup menjanjikan [62].
Ko-stimulator sel-T indusibel (ICOS) dan limfosit T sitotoksik yang berhubungan
dengan antigen 4 (CTLA4)
ICOS dan CTLA4 merupakan reseptor sel T permukaan sel yang
terdeteksi dengan konsentrasi cukup tinggi pada urin, dan dinilai dengan
menggunakan metode ELISA. Molekul-molekul tersebut memiliki peran yang
cukup penting dalam interaksi sel, respon imun, dan proliferasi sel yang kemudian
menjadikan molekul tersebut sebagai biomarker urin yang cukup potensial untuk
menilai adanya inflamasi pad aprostat [63].
Molekul adhesi interceluler-1 (ICAM-1) dan ligan CD40 (CD40L)
Karena aktivasi endotel memainkan peranan yang cukup penting dalam
proses perkembangan penyakit BPH, maka studi dari Pace et al., kemudian
memperlihatkan adanya ICAM-1 dan CD40L dengan level yang cukup tinggi
pada serum pasien dengan hiperplasia prostat jinak simtomatik. Selain itu, CD40
yang diketahui terlibat dalam proses angiogenesis juga dapat bekerja sebagai
faktor pertumbuhan sel-sel epitel neoplastik pada PCa, terutama pada kanker
refraktori hormon, sehingga membuat molekul tersebut menjadi biomarker yang
cukup menjanjikan untuk menilai progresivitas kanker [64].
21 | P a g e
Isoprostan 8
Isoprostatn 8 merupakan penanda stres oksidatif yang diproduksi oleh
peroksidase urin arakidonik. Isoprostan 8 ditemukan pada sampel urin pria yang
didiagnosis menderita hiperplasia prostat jinak [65].
KESIMPULAN
Karena pengetahuan sebenarnya di lapangan masih sangat bergantung
pada studi epidemiologi dan penemuan secara tidak langsung, maka peneliti-
peneliti selanjutnya memiliki misi untuk menginvestiasi mekanisme sebenarnya
dari interaksi antara peradangan kronik dengan BPH atau PCa. Pengetahuan
mengenai ketidakseimbangan antara proliferasi sel prostat dan apoptosis, di
bawah tekanan konstan inflamasi kronik, yang dipicu oleh stimulasi sel T, akan
memberikan cukup petunjuk untuk mengidentifikasi biomarker spesifik yang
baru, untuk membantu menegakkan diagnosis akurat sedini mungkin. Pada saat
ini, interleukin 6, interleukin 8, protein C reaktif, dan faktor pertumbuhan
transformasi beta adalah merupakan biomarker yang dikatakan paling
menjanjikan, namun studi dengan skala yang lebih besar masih dibutuhkan untuk
mengkonfirmasi nilai prognostiknya.
Recommended