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Pharmacocinétique et pharmacodynamie:principes de base.
Pharmacocinétique et pharmacodynamie:principes de base.
Jean Xavier Mazoit
Département et laboratoire d'AnesthésieUPRES EA 3540
Hôpital et Faculté de Médecine du Kremlin-Bicêtre
PharmacométriePharmacométrie
• Mesure des interactions médicament-
hôte.
– Pharmacocinétique
– Pharmacodynamie
– Relation PK-PD.
PharmacocinétiquePharmacocinétique
•Etude du devenir des médicaments dans l'organisme.
•Disposition, élimination.
•Accès au récepteur.
•Etude de la chronologie de l'effet.
Absorption
Absorption
0 200 400 600 800 1000 1200 Time (min)
Fra
cti
on
ab
sorb
ed
0.10
0.20
0.30
0.40
0.50
0.60
0.70
0.80
0.90
1.00
Burm A. 1985-89Burm A. 1985-89
LidocaïneBupivacaïne
Distribution
Distribution
• Ionisation– Acides faibles (thiopental).– Bases faible (phenylpyperidines, anesthésiques
locaux).– Non ionisés (propofol).
• Fixation sang (protéines, hématies)• Traversée des membranes
– Liposolubilité (coefficient de partage)– Encombrement stérique.
• Fixation tissulaire– Au récepteur– Non spécifique
+
+
+
IonisationFixation non spécifique
GR
Protéine sérique
Sang
Distribution
Liaison protéique
Absorption
Effet
Elimination
Métabolisme
Liaison et
distribution tissulaire
fraction libre
fraction libre
Erythrocytes51 %
Membranes16 %
Intérieur35 %
Protéines sériques48 %
Libre 1.4 %
EliminationElimination
•Directe– Pulmonaire.
– Rénale.
•Après métabolisme et/ou
dégradation– Foie.
– Rein, poumon.
– Sang.
Métabolisme hépatique
Métabolisme hépatique
•Phase I Cytochrome P450– Microsomes
Oxydations
Réductions Métabolite 1
Hydrolyses
•Phase II– Conjugaisons Métabolite 2
FOIEMétabolisme hépatique des médicaments,des molécules étrangères ou endogènes
Métabolisme de phase I(oxydations, hydroxylations, acylations, ...)Microsomes hépatiques cytochrome P450
(morphine, bilirubine)
Métabolite N° 1
Microsome Métabolisme de phase II(conjugaisons UGT)
Métabolite N° 2
Elimination rénaleElimination biliaire, hépatique, rénale. des produits devenus polaires
Exemple de modification de l'élimination des médicaments en
cas d'insuffisance
hépatique:
Cinétique du vécuronium chez
le cirrhotique
1000
100
10
0 4 8 12 16 20 24
Pla
sm
a c
on
ce
ntr
ati
on
(n
mo
l/l)
Time (hours)
Normal volunteers
Renal transplant
Dialysed patients
MORPHINE
Elimination de la morphine et de ses
métabolites actifs chez l'insuffisant rénal
Elimination de la morphine et de ses
métabolites actifs chez l'insuffisant rénal
Osborne et al
CPT 1993; 54: 158-67
Osborne et al CPT 1993; 54: 158-67
Normal volunteers
Renal transplant
Dialysed patients
1000
100
10
0 4 8 12 16 20 24
Pla
sma
con
cen
trat
ion
(n
mo
l/l)
Time (hours)
MORPHINE-6-GLUCURONIDE
Pharmacocinétique
Pharmacocinétique
Concepts et modèles
•Demi-vie
•Volumes
•Clairance
•Modèles compartimentaux
C
kabsorption
kelimination
Compartimentcentral
Compartimentpériphérique
Modèles cinétiquesModèles cinétiques
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1
1.2
0 50 100 150 200 250 300
Modèles cinétiquesModèles cinétiques
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1
1.2
0 50 100 150 200 250 300
Demi-vie contextuelleDemi-vie contextuelle
Dose de chargeEffet sur la cinétiqueDose de chargeEffet sur la cinétique
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1
1.2
1.4
1.6
0 12 24 36Temps (heures)
Co
nce
ntr
atio
n
(µg
/mL
)
Pharmacodynamie
Pharmacodynamie
• Transduction du signal– Récepteurs.– Canaux.– Second messager.– modulation par transcription nucléaire.– "Up et Down-régulation".
• Relation dose-réponse ou dose-effet
• Interactions– PK-PD, analyse isobolographique.
• Variabilité (cinétique de population).
• Prescription individualisée (AIVOC).
+
+
+
IonisationFixation non spécifique
GR
Protéine sérique
Sang
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1
0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600
Courbes dose-effet:Loi d’action de masseCourbes dose-effet:
Loi d’action de masse
[D]+[R] [DR]
KD = [D].[R]
[DR]
E = Emax.C
EC50+C
Valenzuella C et col. Biophys J 1995; 69: 418-27.Valenzuella C et col. Biophys J 1995; 69: 418-27.
R(+)Bupivacaine
K = 4.1 µMD
S(-)Bupivacaine
K = 27.3 µMD
0.001 0.01 0.1 1 10 100 1000
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
Drug [µM]
Courbes dose-effetCourbes dose-effet
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1
1 10 100 1000 10000
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1
0 200 400 600 800 1000
Fra
cti
on
de l
’eff
et
max
InteractionsInteractions
•Pharmacocinétiques– Débit sanguin– Liaison protéique– Inhibition microsomes
•Pharmacodynamiques– Inhibition compétitive– non compétitive– Antagonisme, synergie
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
00.511.522.533.544.55
Bupivacaine (mg/mL)
IsobologrammeIsobologramme
L
Dose Cp Ce E
HillPK L
Dose Cp Ce E
HillPK
Relation PK-PDRelation PK-PD
0.2
0.4
0.6
0.8
1
0.2
0.4
0.6
0.8
1
b
ConcentrationTemps
Con
cent
rati
on
Eff
et
a
0.2
0.4
0.6
0.8
1
0.2
0.4
0.6
0.8
1
b
ConcentrationTemps
Con
cent
rati
on
Eff
et
a
0.2
0.4
0.6
0.8
1
0.2
0.4
0.6
0.8
1
0.2
0.4
0.6
0.8
1
0.2
0.4
0.6
0.8
1
b
ConcentrationTemps
Con
cent
rati
on
Eff
et
a
AvenirAvenir
•Cinétique de population
– Intégration de variables explicatives
•AIVOC et autres systèmes d'aide
à la prescription
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