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(11) (21) Pl 0510414-9 A 111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111
República Federativa do Brasil Ministério do Desenvolvimento, Indústria
e do Comércio Exterior
(22) Data de Depósito: 24/05/2005 (43) Data de Publicação: 23/10/2007 (RPI1920)
(51) lnt. C/.: A61K 31147 (2007.10) A61P 31106 (2007.10)
Instituto Nacional da Propriedade Industrial
(54) Título: USO DE DERIVADOS DE QUINOLINA SUBSTITUÍDOS PARA O TRATAMENTO DE DOENÇAS MICOBACTERIANAS RESISTENTES A FÁRMACOS
(30) Prioridade Unionista: 28/05/2004 EP 04102402.7
(71) Depositante(s): Janssen Pharmaceutica NV (BE)
(72) lnventor(es): Koenraad Jozef Lodewijk Mareei Andries, Jozef Franz Elizabetha Van Gestel
(74) Procurador: Dannemann, Siemsen, Bigler & lpanema Moreira
(86) Pedido Internacional: PCT EP2005/052371 de 24/05/2005
(87) Publicação Internacional: wo 2005/117875 de 15/12/2005
(57) Resumo: USO DE DERIVADOS DE QUINOLINA SUBSTITUÍDOS PARA O TRATAMENTO DE DOENÇAS MICOBACTERIANAS RESISTENTES A FÁRMACOS, A presente invenção refere-se ao uso de um derivado de quinolina substituído para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma infecção por uma cepa de Mycobacterium resistente a fármacos, em que o derivado de quinolina substituído é um composto de acordo com a Fórmula (la) ou (lb) ou um sal de adição de ácido ou base, farmaceuticamente aceitável do mesmo, uma forma isomérica em termos estereoquímicos do mesmo, uma forma tautomérica do mesmo, ou uma forma de N-óxido do mesmo, A invenção refere-se também a uma composição que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e, como ingrediente ativo, uma quantidade terapeuticamente eficaz dos compostos acima e um ou mais outros agentes antimicobacterianos,
(Ia)
(lb)
;; .l
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.. . . . . . . • e • • • . . . . . .
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "USO DE DE
RIVADOS DE QUINOLINA SUBSTITUÍDOS PARA O TRATAMENTO DE
DOENÇAS MICOBACTERIANAS RESISTENTES A FÁRMACOS".
A presente invenção refere-se ao uso de derivados de quinolina
5 substituídos para inibir o crescimento de cepas de Mycobacterium resisten
tes a fármacos, incluindo a inibição do crescimento de cepas de Mycobacte
rium resistentes a múltiplos fármacos. Os derivados de quinolina substituídos
podem ser, assim, usados para o tratamento ou prevenção de doenças mi
cobacterianas causadas por micobactérias resistentes a fármacos, particu-
1 O larmente as resistentes a múltiplos fármacos. Mais particularmente, os pre
sentes derivados de quinolina podem ser usados para o tratamento ou pre
venção de doenças micobacterianas causadas por Mycobacterium tubercu
losis resistente a fármacos, incluindo Mycobacterium tuberculosis resistente
a múltiplos fármacos. A presente invenção refere-se também a uma combi-
15 nação de (a) um derivado de quinolina substituído de acordo com a presente
invenção, e (b) um ou mais outros agentes antimicobacterianos.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Mycobacterium tuberculosis é o agente causador de tuberculose
(TB), uma infecção séria e potencialmente fatal espalhada pelo mundo intei-
20 ro. As estimativas da Organização Mundial da Saúde indicam que mais do
que 8 milhões de pessoas contraem TB a cada ano, e 2 milhões de pessoas
morrem de tuberculose a cada ano. Na última década, os casos de TB cres
ceram 20% no mundo inteiro, sendo que o ônus mais alto foi nas comunida
des mais empobrecidas. Caso estas tendências continuem, a incidência da
25 TB aumentará em 41% nos próximos vinte anos. Cinqüenta anos após a in
trodução de uma quimioterapia eficaz, a TB continua sendo, depois da AIDS,
a principal causa infecciosa da mortalidade de adultos no mundo. Compli
cando a epidemia da TB está a onda crescente de cepas resistente a múlti
plos fármacos, e a simbiose mortal com HIV. As pessoas que são HIV-
30 positivas e estão infectadas com TB são 30 vezes mais suscetíveis a desen
volver TB ativa do que as pessoas HIV-negativas, e a TB é responsável pela
morte de uma em cada três pessoas com HIV/AIDS no mundo inteiro.
2 ... . . . . ... . .
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. . . . . . . . . .... • • ... .
Todas as abordagens existentes para o tratamento de tuberculo
se envolvem a combinação de múltiplos agentes. Por exemplo, o esquema
recomendado pelo U.S. Pu.blic Health Service (Ministério da Saúde dos
E.U.A.) é uma combinação de isoniazida, rifampicina e pirazinamida por dois
5 meses, e em seguida, apenas isoniazida e rifampicina por outros quatro me
ses. Estes fármacos são continuados por mais sete meses em pacientes
infectados com HIV. Para os pacientes infectados com cepas resistentes a
múltiplos fármacos de M. tuberculosis, agentes tais como etambutol, estrep
tomicina, canamicina, amicacina, capreomicina, etionamida, ciclosserina,
1 O ciprofoxacina e ofloxacina são adicionados às terapias combinadas. Não há
um único agente que seja eficaz no tratamento clínico da tuberculose, nem
qualquer combinação de agentes que ofereça a possibilidade de terapia com
uma duração menor do que seis meses.
Há uma alta necessidade de se conseguir novos fármacos que
15 melhorem o tratamento atual, permitindo esquemas que facilitam a adesão
dos pacientes e provedores. Esquemas mais curtos e aqueles que requerem
menos supervisão são os melhores para conseguir isso. A maior parte dos
benefícios é obtida nos dois primeiros meses, durante a fase intensiva ou
bacteriana, quando quatro fármacos são administrados juntos; o ônus bacte-
20 riano é grandemente reduzido, e os pacientes se tornam não-infecciosos. A
continuação de 4 a 6 meses, ou a fase esterilizante, é necessária para elimi
nar bacilos persistentes e para minimizar o risco de recidiva. Um fármaco
esterilizante potente, que encurta o tratamento para 2 meses ou menos, se
ria extremamente benéfico. Os fármacos que facilitam a adesão ao trata-
25 mento, requerendo menos supervisão intensiva, também são necessários.
Obviamente, um composto que reduz a extensão total do tratamento e tam
bém a freqüência da administração do fármaco proporcionaria o maior bene
fício.
Complicando a epidemia de TB está a incidência crescente de
30 cepas resistentes a múltiplos fármacos ou MDR-TB. Até quatro por cento de
todos os casos no mundo inteiro são considerados MDR-TB- aqueles resis
tentes à maioria dos fármacos eficazes do padrão de quatro fármacos, isoni-
·-
3 ... . . • • ... . .
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• • .. . . . . . .... • • ... .
azida e rifampicina. A MOR-TB é letal quando não tratada e não pode ser
tratada adequadamente através da terapia-padrão, então o tratamento re
quer até 2 anos de fármacos de "segunda linha". Estes fármacos são fre
qüentemente tóxicos, caros e marginalmente eficazes. Na ausência de uma
5 terapia eficaz, os pacientes com MOR-TB infecciosa continuam a disseminar
a doença, produzindo novas infecções com cepas de MOR-TB. Há uma alta
/ necessidade médica para se obter fármacos que demonstrem atividade con
tra cepas resistentes e/ou MOR.
O termo "resistente a fármacos", como aqui utilizado anterior-
1 O mente ou doravante, é um termo bem entendido pelos versados em microbi
ologia. Uma micobactéria resistente a fármacos é uma micobactéria que não
é mais suscetível a pelo menos um fármaco anteriormente eficaz, que de
senvolveu a capacidade de suportar o ataque antibiótico por pelo menos um
fármaco anteriormente eficaz. Uma cepa resistente a fármacos pode trans-
15 mitir esta capacidade de suportar para sua progênie. A dita resistência pode
ser devido a mutações genéticas aleatórias na célula bacteriana, que alte
ram sua sensibilidade a um único fármaco ou a diferentes fármacos.
A tuberculose MOR é uma forma específica de tuberculose resis
tente a fármacos em virtude de uma bactéria resistente a pelo menos isonia-
20 zida e rifampicina (com ou sem resistência a outros fármacos), que são atu
almente os dois fármacos mais potentes anti-TB. Assim sendo, sempre que
utilizado anteriormente ou doravente o termo "resistente a fármacos" inclui
"resistente a múltiplos fármacos".
Inesperadamente, descobriu-se agora que os derivados de qui-
25 nolina substituídos da presente invenção são muito úteis para inibir o cres
cimento de micobactérias resistentes a fármacos, e particularmente resisten
tes a múltiplos fármacos, e portanto, são úteis para o tratamento de doenças
causadas por Mycobacterium (M.) tuberculosis, M. bovis, M. avium, M. fortui
tum, M. leprae, e M. marinum patogênicas resistentes a fármacos, particu-
30 larmente resistentes a múltiplos fármacos, e mais particularmente, Mycobac
terium tubercu/osis.
Os derivados de quinolina substituídos referentes à presente
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,-. l-
5
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invenção já foram descritos no documento n2 WO 2004/011436. O dito do
cumento descreve a propriedade antimicobacteriana dos derivados de quino
lina substituídos contra cepas de micobactérias sensíveis suscetíveis, mas
omite sua atividade contra micobactérias resistentes a fármacos, particular-
mente, resistentes a múltiplos fármacos.
Assim sendo, a presente invenção refere-se ao uso de um deri-
,; vado de quinolina substituído para a preparação de um medicamento para o
tratamento de um mamífero homeotermo infectado com uma cepa de mico
bactéria resistente a fármacos, onde o derivado de quinolina substituído é
10 um composto de acordo com a Fórmula (la) ou Fórmula (lb)
(Ia)
(Ib)
ou um sal de adição de ácido ou base, farmaceuticamente aceitável do
mesmo, uma sua forma isomérica em termos estereoquímicos, uma sua
forma tautomérica, ou um seu N-óxido, onde:
R1 é hidrogênio, halo, haloalquila, ciano, hidróxi, Ar, Het, alquila,
15 alcóxi, alquiltio, alquiloxialquila, alquiltioalquila, Ar-alquila ou di(Ar)-alquila;
p é um número igual a 1, 2, 3 ou 4;
R2 é hidrogênio, hidróxi, mercapto, alquilóxi, alquiloxialquilóxi, ai-
5
)
10
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~Nl quiltio, mono- ou dialquilamino ou um radical da fórmula
CH2, O, S, NH ou N-alquila;
~v ondeYé
benzila; ou
R3 é alquila, Ar, Ar-alquila, Het ou Het-alquila;
q é um número inteiro igual a zero, 1, 2, 3 ou 4;
R4 e R5 são cada um, independentemente, hidrogênio, alquila ou
R4 e R5, juntos e incluindo o N ao qual eles estão anexados po
dem formar um radical selecionado no grupo que consistem em pirrolidinila,
2H-pirrolila, 2-pirrolinila, 3-pirrolinila, pirrolila, imidazolidinila, pirazolidinila,
pirazolidinila, 2-imidazolinila, 2-pirazolinila, imidazolila, pirazolila, triazolila,
piperidinila, piridinila, piperazinila, imidazolidinila, piridazinila, pirimidinila,
pirazinila, triazinila, mofolinila, e tiomorfolinila, opcionalmente substituído
, '~ com alquila, halo, haloalquila, hidróxi, alquilóxi, amino, mono- ou dialquilami
no, alquiltio, alquiloxialquila, alquiltioalquila, e pirimidinila;
15 R6 é hidrogênio, halo, hal-alquila, hidróxi, Ar, alquila, alquilóxi, al-
20
quiltio, alquiloxialquila, alquiltioalquila, Ar-alquila ou di(Ar)-alquila; ou
dois radicais R6 vicinais podem ser juntados para formar um ra
dical bivalente da fórmula -CH=CH-CH=CH-;
r é um número inteiro igual a 1, 2, 3, 4 ou 5; e
R7 é hidrogênio, alquila, Ar ou Het;
R8 é hidrogênio ou alquila;
R9 é oxo; ou
R8 e R9 formam, juntos, o radical =N-CH=CH;
alquila é um radical hidrocarboneto saturado, linear ou ramifica-
25 do, tendo entre 1 e 6 átomos de carbono; ou é um radical hidrocarboneto
cíclico saturado, tendo entre 3 e 6 átomos de carbono; ou é um radical hi
drocarboneto cíclico saturado, tendo entre 3 e 6 átomos de carbono, anexa
do a um radical hidrocarboneto saturado, linear ou ramificado, tendo entre 1
e 6 átomos de carbono; onde cada átomo de carbono pode ser substituído
30 opcionalmente com halo, hidróxi, alquilóxi ou oxo;
Ar é um homociclo selecionado no grupo que consiste em fenila,
,_
6 . ... .. .... . : .··.:
:· . : : : :.. : : : :.:. :.. . . . . : . . . . . .:. . .. . . .. ... .. . •
•• ••• • • • • •••• • • ••• •
naftila, acenaftila, tetraidronaftila, fenila, naftila, acenaftila, tetraidronaftila,
cada um opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes, cada substi
tuinte sendo selecionado independentemente entre hidróxi, halo, ciano, nitro,
amino, mono- ou dialquilamino, alquila, haloalquila, alquilóxi, haloalquilóxi,
5 carboxila, alcóxi-carbonila, amino-carbonila, morfolinila, e mono- ou dialqui
lamino-carbonila;
Het é um heterociclo monocíclico selecionado no grupo que con
siste em N-fenoxipiperidinila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, furanila, tienila,
oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila e
1 O piridazinila; ou um heterociclo bicíclico selecionado no grupo que consiste
em quinolinila, quinoxalinila, indolila, benzimidazolila, benzoxazolila, benzi
soxazolila, benzotiazolila, benzisotiazolila, benzofuranila, benzotienila, 2,3-
diidrobenzo[1 ,4]-dioxinila ou benzo[1 ,3]-dioxolila; cada heterociclo monocícli
co e bicíclico pode ser opcionalmente substituído em um átomo de carbono
15 com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados no grupo que consiste em halo,
hidróxi, alquila ou alquilóxi.
Halo é um substituinte selecionado no grupo que consiste em
flúor, cloro, bromo e iodo, e
haloalquila é um radical hidrocarboneto saturado, linear ou rami-
20 ficado, tendo entre 1 e 6 átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto
cíclico saturado, tendo entre 3 e 6 átomos de carbono, onde um ou mais á
tomos de carbono são substituídos com um ou mais átomos de halo.
Mais particularmente, a presente invenção refere-se ao uso de
um derivado de quinolina substituído para a preparação de um medicamento
25 para o tratamento de uma infecção com uma cepa de Mycobacterium resis
tente a fármacos, onde o derivado de quinolina substituído é um composto
de acordo com a Fórmula (a) ou (lb).
A presente invenção refere-se também a um método para tratar
um paciente que sofre, ou está em risco de contrair uma infecção com uma
30 cepa micobacteriana resistente a fármacos, compreendendo administrar ao
paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou com
posição farmacêutica de acordo com a invenção.
5
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Os compostos de acordo com a Fórmula (la) e (lb) interrrelacio
nados pelo fato de que, por exemplo, um composto de acordo com a Fórmu
la (lb) com R9 igual a oxo é o equivalente tautomérico de um composto da
Fórmula (la) com R2 igual a hidróxi (tautomerismo cetoenólico).
No âmbito deste pedido de patente, a alquila é um radical hidro
carboneto saturado, linear ou ramificado, tendo entre 1 e 6 átomos de car
bono; ou é um radical hidrocarboneto cíclico saturado, tendo entre 3 e 6 á
tomos de carbono; ou é um radical hidrocarboneto cíclico saturado, tendo
entre 3 e 6 átomos de carbono, anexado a um radical hidrocarboneto satu-
1 O rado, linear ou ramificado, tendo entre 1 e 6 átomos de carbono; onde cada
átomo de carbono pode ser substituído opcionalmente com halo, hidróxi,
alquilóxi ou oxo. De preferência, a alquila é metila, etila ou ciclohexilmetila.
No âmbito deste pedido de patente, Ar é um homociclo selecio
nado no grupo que consiste em fenila, naftila, acenaftila, tetraidronaftila, ca-
15 da um opcionalmente substituído com 1 , 2 ou 3 substituintes, cada substitu
inte sendo selecionado independentemente entre hidróxi, halo, ciano, nitro,
amino, mono- ou dialquilamino, alquila, haloalquila, alquilóxi, haloalquilóxi,
carboxila, alcóxi-carbonila, amino-carbonila, morfolinila, e mono- ou dialqui
lamino-carbonila. De preferência, Ar é naftila ou fenila, cada uma opcional-
20 mente substituída com 1 ou 2 substituintes halo.
No âmbito deste pedido de patente, Het é um heterociclo mono
cíclico selecionado no grupo que consiste em N-fenoxipiperidinila, pirrolila,
pirazolila, imidazolila, furanila, tienila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazo
lila, piridinila, pirimidinila, pirazinila e piridazinila; ou um heterociclo bicíclico
25 selecionado no grupo que consiste em quinolinila, quinoxalinila, indolila,
benzimidazolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, benzotiazolila, benzisotiazo
lila, benzofuranila, benzotienila, 2,3-diidrobenzo[1 ,4]-dioxinila ou benzo[1 ,3]
dioxolila; cada heterociclo monocíclico e bicíclico pode ser opcionalmente
substituído em um átomo de carbono com 1, 2 ou 3 substituintes seleciona-
3D dos no grupo que consiste em halo, hidróxi, alquila ou alquilóxi. De preferên
cia, Het é tienila.
No âmbito deste pedido de patente, halo é um substituintes se-
8 . .... . ·~.: ••• ••• • • • •• • • •• ··:: .... ::· .....
• • • • • • • • • • :·· .:. . .. . . .. . ... .. . •
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lecionado no grupo que consiste em flúor, cloro, bromo e iodo, e haloalquila
é um radical hidrocarboneto saturado, linear ou ramificado, tendo entre 1 e 6
átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto cíclico saturado, tendo en
tre 3 e 6 átomos de carbono, onde um ou mais átomos de carbono são subs-
5 tituídos com um ou mais átomos de halo. De preferência, o halo é bromo,
flúor ou cloro, e de preferência, a haloalquila é trifluormetila. Quando a alqui
la é substituída com mais do que um átomo de halo, cada átomo de halo
pode ser igual ou diferente.
De preferência, a invenção refere-se ao uso de compostos da
10 Fórmula (la) ou (lb) aqui definidos acima
(Ia)
(R1)p
~~ ~
(Ib)
ou um sal de adição de ácido ou base, farmaceuticamente aceitável do
mesmo, uma sua forma isomérica em termos estereoquímicos, uma sua
forma tautomérica, ou um seu N-óxido, onde:
R1 é hidrogênio, halo, haloalquila, ciano, hidróxi, Ar, Het, alquila,
15 alcóxi, alquiltio, alquiloxialquila, alquiltioalquila, Ar-alquila ou di(Ar)-alquila;
p é um número igual a 1, 2, 3 ou 4;
R2 é hidrogênio, hidróxi, mercapto, alquilóxi, alquiloxialquilóxi, ai-
5
9
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quiltio, mono- ou dialquilamino ou um radical da fórmula
CH2, O, S, NH ou N-alquila;
l_.,v , onde Y é
benzila; ou
R3 é alquila, Ar, Ar-alquila, Het ou Het-alquila;
q é um número inteiro igual a zero, 1, 2, 3 ou 4;
R4 e R5 são cada um, independentemente, hidrogênio, alquila ou
R4 e R5, juntos, e incluindo o N ao qual eles estão anexados po
dem formar um radical selecionado no grupo que consistem em pirrolidinila,
2H-pirrolila, 2-pirrolinila, 3-pirrolinila, pirrolila, imidazolidinila, pirazolidinila,
1 O pirazolidinila, 2-imidazolinila, 2-pirazolinila, imidazolila, pirazolila, triazolila,
piperidinila, piridinila, piperazinila, imidazolidinila, piridazinila, pirimidinila,
pirazinila, triazinila, mofolinila, e tiomorfolinila, opcionalmente substituído
com alquila, halo, haloalquila, hidróxi, alquilóxi, amino, mono- ou dialquilami
no, alquiltio, alquiloxialquila, alquiltioalquila, e pirimidinila;
15 R6 é hidrogênio, halo, haloalquila, hidróxi, Ar, alquila, alquilóxi,
20
alquiltio, alquiloxialquila, alquiltioalquila, Ar-alquila ou di(Ar)-alquila; ou
dois radicais R6 vicinais podem ser juntados para formar um ra
dical bivalente da fórmula =C-C=C=C-;
r é um número inteiro igual a 1, 2, 3, 4 ou 5; e
R7 é hidrogênio, alquila, Ar ou Het;
R8 é hidrogênio ou alquila;
R9 é oxo· ou '
R8 e R9 formam, juntos, o radical =N-CH=CH;
alquila é um radical hidrocarboneto saturado, linear ou ramifica-
25 do, tendo entre 1 e 6 átomos de carbono; ou é um radical hidrocarboneto
cíclico saturado, tendo entre 3 e 6 átomos de carbono; ou é um radical hi
drocarboneto cíclico saturado, tendo entre 3 e 6 átomos de carbono, anexa
do a um radical hidrocarboneto saturado, linear ou ramificado, tendo entre 1
e 6 átomos de carbono; onde cada átomo de carbono pode ser substituído
30 opcionalmente com halo, hidróxi, alquilóxi ou oxo;
Ar é um homociclo selecionado no grupo que consiste em fenila,
10
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naftila, acenaftila, tetraidronaftila, cada um opcionalmente substituído com 1,
2 ou 3 substituintes, cada substituinte sendo selecionado independentemen
te entre hidróxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- ou dialquilamino, alquila,
haloalquila, alquilóxi, haloalquilóxi, carboxila, alcóxi-carbonila, amino-
5 carbonila, morfolinila, e mono- ou dialquilamino-carbonila;
Het é um heterociclo monocíclico selecionado no grupo que con
siste em N-fenoxipiperidinila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, furanila, tienila,
oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila e
piridazinila; ou um heterociclo bicíclico selecionado no grupo que consiste
1 O em quinolinila, quinoxalinila, indolila, benzimidazolila, benzoxazolila, benzi
soxazolila, benzotiazolila, benzisotiazolila, benzofuranila, benzotienila, 2,3-
diidrobenzo[1 ,4]-dioxinila ou benzo[1 ,3]-dioxolila; cada heterociclo monocícli
co e bicíclico pode ser opcionalmente substituído em um átomo de carbono
com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados no grupo que consiste em halo,
15 hidróxi, alquila ou alquilóxi;
halo é um substituinte selecionado no grupo que consiste em
flúor, cloro, bromo e iodo, e
haloalquila é um radical hidrocarboneto saturado, linear ou rami
ficado, tendo entre 1 e 6 átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto
20 cíclico saturado, tendo entre 3 e 6 átomos de carbono, onde um ou mais á
tomos de carbono são substituídos com um ou mais átomos de halo.
A invenção refere-se também ao uso de compostos da Fórmula
(la) ou (lb) como aqui definidos acima, onde:
R1 é hidrogênio, halo, haloalquila, ciano, hidróxi, Ar, Het, alquila,
25 alcóxi, alquiltio, alquiloxialquila, alquiltioalquila, Ar-alquila ou di(Ar)-alquila;
30
p é um número igual a 1, 2, 3 ou 4;
R2 é hidrogênio, hidróxi, mercapto, alquilóxi, alquiloxialquilóxi, ai-
~Nl quiltio, mono- ou dialquilamino ou um radical da fórmula l_,v, onde Y é
CH2, O, S, NH ou N-alquila;
R3 é alquila, Ar, Ar-alquila, Het ou Het-alquila;
q é um número inteiro igual a zero, 1, 2, 3 ou 4;
benzila; ou
11
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• • • ti • • • • • ••• • . . \ .• :...... .. . . .. .. .
R4 e R5 são cada um, independentemente, hidrogênio, alquila ou
R4 e R5, juntos, e incluindo o N ao qual eles estão anexados po
dem formar um radical selecionado no grupo que consistem em pirrolidinila,
5 2H-pirrolila, 2-pirrolinila, 3-pirrolinila, pirrolila, imidazolidinila, pirazolidinila,
pirazolidinila, 2-imidazolinila, 2-pirazolinila, imidazolila, pirazolila, triazolila,
piperidinila, piridinila, piperazinila, imidazolidinila, piridazinila, pirimidinila,
pirazinila, triazinila, mofolinila, e tiomorfolinila, opcionalmente substituído
com alquila, halo, haloalquila, hidróxi, alquilóxi, amino, mono- ou dialquilami-
1 O no, alquiltio, alquiloxialquila, alquiltioalquila, e pirimidinila;
15
R6 é hidrogênio, halo, haloalquila, hidróxi, Ar, alquila, alquilóxi,
alquiltio, alquiloxialquila, alquiltioalquila, Ar-alquila ou di(Ar)-alquila;
r é um número inteiro igual a 1, 2, 3, 4 ou 5; e
R7 é hidrogênio, alquila, Ar ou Het;
R8 é hidrogênio ou alquila;
R9 é oxo; ou
R8 e R9 formam, juntos, o radical =N-CH=CH;
alquila é um radical hidrocarboneto saturado, linear ou ramifica
do, tendo entre 1 e 6 átomos de carbono; ou é um radical hidrocarboneto
20 cíclico saturado, tendo entre 3 e 6 átomos de carbono; ou é um radical hi
drocarboneto cíclico saturado, tendo entre 3 e 6 átomos de carbono, anexa
do a um radical hidrocarboneto saturado, linear ou ramificado, tendo entre 1
e 6 átomos de carbono; onde cada átomo de carbono pode ser substituído
opcionalmente com halo, hidróxi, alquilóxi ou oxo;
25 Ar é um homociclo selecionado no grupo que consiste em fenila,
naftila, acenaftila, tetraidronaftila; cada um opcionalmente substituído 1, 2 ou
3 substituintes, cada substituinte selecionado independentemente no grupo
que consiste em halo, hidróxi, ciano, nitro, amino, mono- ou dialquilamino,
alquila haloalquila, alquilóxi, haloalquilóxi, carboxila, alcóxi-carbonila, amino-
30 carbonila, morfolinila e mono- ou dialquilamino-carbonila;
Het é um heterociclo monocíclico selecionado no grupo que con
siste em N-fenoxipiperidinila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, furanila, tienila,
,.
12 .. .... . ... :
••• ••• • • •• • • •• ::::····.:: ..... ... : : :. .. . :. . .. . : : ... .. .. • • ••• • • • • •••r• • • ••• •
oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila e
piridazinila; ou um heterociclo bicíclico selecionado no grupo que consiste
em quinolinila, quinoxalinila, indolila, benzimidazolila, benzoxazolila, benzi
soxazolila, benzotiazolila, benzisotiazolila, benzofuranila, benzotienila, 2,3-
5 diidrobenzo[1 ,4]-dioxinila ou benzo[1 ,3]-dioxolila; cada heterociclo monocícli
co e bicíclico pode ser opcionalmente substituído em um átomo de carbono
com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados no grupo que consiste em halo,
hidróxi, alquila ou alquilóxi;
halo é um substituinte selecionado no grupo que consiste em flú-
1 O o r, cloro, bromo e iodo, e
haloalquila é um radical hidrocarboneto saturado, linear ou rami
ficado, tendo entre 1 e 6 átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto
cíclico saturado, tendo entre 3 e 6 átomos de carbono, onde um ou mais á
tomos de carbono são substituídos com um ou mais átomos de halo.
15 A invenção refere-se também ao uso de compostos da Fórmula
20
25
30
(la) ou (lb) como aqui definidos acima, onde:
R1 é hidrogênio, halo, ciano, Ar, Het, alquila, e alquilóxi;
p é um número igual a 1, 2, 3 ou 4;
R2 é hidrogênio, hidróxi, alquilóxi, alquiloxialquilóxi, alquiltio, ou
(lNl
um radical da fórmula ~Y ,ondeYéO;
R3 é alquila, Ar, Ar-alquila ou Het;
q é um número inteiro igual a zero, 1, 2 ou 3;
R4 e R5 são cada um, independentemente, hidrogênio, alquila ou
benzila; ou
R4 e R5, juntos, e incluindo o N ao qual eles estão anexados po
dem formar um radical selecionado no grupo que consistem em pirrolidinila,
imidazolila, triazolila, piperidinila, piperazinila, pirazinila, mofolinila, e tiomor
folinila, opcionalmente substituído com alquila e pirimidinila;
R6 é hidrogênio, halo ou alquila; ou
dois radicais R6 vicinais podem ser juntados para formar um ra
dical bivalente da fórmula -CH=CH-CH=CH-;
5
13
r é um número inteiro igual a 1; e
R7 é hidrogênio;
R8 é hidrogênio ou alquila;
R9 é oxo· ou '
... . . . . ... • .
. . . .. . ... . . . . . . ..... . . . . . . . . . . . . . . . .
R8 e R9 formam, juntos, o radical =N-CH=CH;
. . . . . . . .. . . .. . . . .... . . . . . . .. . . . .. . . . . .. . .... • • . . . .
alquila é um radical hidrocarboneto saturado, linear ou ramifica
do, tendo entre 1 e 6 átomos de carbono; ou é um radical hidrocarboneto
cíclico saturado, tendo entre 3 e 6 átomos de carbono; ou é um radical hi
drocarboneto cíclico saturado, tendo entre 3 e 6 átomos de carbono, anexa-
1 O do a um radical hidrocarboneto saturado, linear ou ramificado, tendo entre 1
e 6 átomos de carbono; onde cada átomo de carbono pode ser substituído
opcionalmente com halo ou hidróxi;
Ar é um homociclo selecionado no grupo que consiste em fenila,
.., '· naftila, acenaftila, tetraidronaftila; cada um opcionalmente substituído 1, 2 ou
15 3 substituintes, cada substituinte selecionado independentemente no grupo
que consiste em halo, haloalquila, ciano, alquilóxi, e morfolinila;
Het é um heterociclo monocíclico selecionado no grupo que con
siste em N-fenoxipiperidinila, tienila, piridinila, pirimidinila; ou um heterociclo
bicíclico selecionado no grupo que consiste em benzotienila, 2,3-diidrobenzo
20 [1 ,4]-dioxinila ou benzo[1 ,3]-dioxolila; cada heterociclo monocíclico e bicíclico
pode ser opcionalmente substituído em um átomo de carbono com 1, 2 ou 3
substituintes alquila; e halo é um substituinte selecionado no grupo que con
siste em flúor, cloro, e bromo.
Para compostos de acordo com a Fórmula (la) e (lb), de prefe-
25 rência R1 é hidrogênio, halo, Ar, alquila ou alquilóxi. Mais preferivelmente, R1
é halo. Mais preferivelmente ainda, R1 é bromo.
De preferência, p é igual a 1.
De preferência, R2 é hidrogênio, alquilóxi ou alquiltio. Mais prefe
rivelmente, R2 é alquilóxi, particularmente alquilóxi de C1.4. Mais preferível-
3D mente ainda, R2 é metilóxi.
Alquila de C1-4 é um radical hidrocarboneto saturado, linear ou
ramificado, tendo entre 1 e 4 átomos de carbono, tal como, por exemplo,
14
metila, etila, propila, 2-metil-etila, e similares.
... . . . . ... • •
. . . .. . ... . . . . • • •••• . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . .. • • ••• . . ..... . . . . . . . .. .
• • . . . . .. . .... • • . . . .
De preferência, R3 é naftila, fenila ou itenila, cada um substituído
opcionalmente com 1 ou 2 substituintes, e este substituinte sendo de prefe
rência um halo ou haloalquila, sendo mais preferivelmente um halo. Mais
5 preferivelmente, R3 é naftila ou fenila, cada um opcionalmente substituído
com halo, de preferência 3-flúor. Ainda mais preferivelmente, R3 é naftila ou
fenila. Com a maior preferência, R3 é naftila.
10
De preferência, q é igual a zero, 1 ou 2. Mais preferivelmente, q
é igual a 1.
De preferência, R4 e R5 são independentemente hidrogênio ou
alquila, particularmente hidrogênio ou alquila de C1-4, mais particularmente
alquila de C1_4, mais preferivelmente hidrogênio, metila ou etila, e com a
maior preferência metila.
,, ·- Alquila de C1_4 é um radical hidrocarboneto saturado, linear ou
15 ramificado, tendo entre 1 e 4 átomos de carbono, tal como, por exemplo,
metila, etila, propila, 2-metil-etila, e similares.
De preferência, R4 e R5, juntos, e incluindo o N ao qual eles es
tão anexados podem formar um radical selecionado no grupo que consiste
em imidazolila, triazolila, piperidinila, piperazinila, e tiomorfolinila, opcional-
20 mente substituído com alquila, hidróxi, alquilóxi, alquiltio, alquiloxialquila ou
alquiltioalquila, de preferência substituído com alquila, mais preferivelmente
substituído com metila ou etila.
De preferência R6 é hidrogênio, alquila ou halo. Mais preferivel
mente, R6 é hidrogênio. De preferência, r é O, 1 ou 2.
25 De preferência, R7 é hidrogênio ou metila, mais preferivelmente
hidrogênio.
Para os compostos da Fórmula (lb) somente, de preferência R8 é
alquila, de preferência metila, e R9 é oxigênio.
Um grupo interessante de compostos são os compostos de a-
30 cordo com a Fórmula (la), os seus sais de adição de ácido ou base farma
ceuticamente aceitáveis, suas formas isoméricas em termos estereoquími
cos, as suas formas tautoméricas ou suas formas de N-óxidos.
.. ... . . . . . .. . ... . . .. . . .. •• • • • • ••
• • ... • • •••• • • ••• • • ••••• • •• . .... • • 15 . • • • • . . . . .
• • • • • • • • • • • . .. . . . ••• • •
Um grupo interessante de compostos são os compostos de a
cordo com a Fórmula (la), os seus sais de adição de ácido ou base farma
ceuticamente aceitáveis, suas formas isoméricas em termos estereoquími
cos, as suas formas tautoméricas ou suas formas de N-óxidos, nos quais R1
5 é hidrogênio, halo, Ar, alquila ou alquilóxi, p = 1, R2 é hidrogênio, alquil~xi ou
alquiltio, R3 é naftila, fenila ou tienil, cada um opcionalmente substituído com
1 ou 2 substituintes selecionados independentemente no grupo que consiste
em halo e haloalquila, q = O, 1, 2 ou 3, R4 e R5 são cada um independente
mente hidrogênio alquila, ou R4 e R5, juntos, e incluindo o N ao qual eles es-
1 O tão anexados podem formar um radical selecionado no grupo que consistem
em imidazolila, triazolila, piperidinila, piperazinila, e tiomorfolinila, R6 é hidro
gênio, alquila ou halo, r é igual a O ou 1, e R7 é hidrogênio.
De preferência, composto é:
,, · - 1-(6-bromo-2-metóxi-quinolin-3-il)-2-(3,5-difluorofenil)-4-
15 dimetilamino-1-fenil-butan-2-ol;
- 1-( 6-bromo-2-metóxi-quinolin-3-il)-4-dimetilamino-2-naftalen-1-
il-1-fenil-butan-2-ol, correspondente a 6-bromo-a-[2-( dimetilamino )-etil]-2-
metóxi-a-1-naftalenii-B-fenil-3-quinolinaetanol;
- 1-(6-bromo-2-metóxi-quinolin-3-il)-2-(2,5-difluorofenil)-4-
20 dimetilamino-1-fenil-butan-2-ol;
- 1-(6-bromo-2-metóxi-quinolin-3-il)-2-(2,3-difluorofenil)-4-
dimetilamino-1-fenil-butan-2-ol;
- 1-(6-bromo-2-metóxi-quinolin-3-il)-4-dimetilamino-2-(2-
fluorofenil)-1-fenil-butan-2-ol;
25 - 1-(6-bromo-2-metóxi-quinolin-3-il)-4-dimetilamino-2-naftalen-1-
il-p-1-tolil-butan-2-ol;
- 1-(6-bromo-2-metóxi-quinolin-3-il)-4-dimetilamino-2-naftalen-1-
il-1-fenil-butan-2-ol;
- 1-(6-bromo-2-metóxi-quinolin-3-il)-4-dimetilamino-2-(3-
30 fluorofenil)-1-fenil-butan-2-ol; e
- 1-(6-bromo-2-metóxi-quinolin-3-il)-4-dimetilamino-2-fenil-1-fenil-
butan-2-ol;
5
16 ••• . . • • ... • •
••• •• •••• • ••• • • • • •• • • • • • ••• • • • •• : . . . . . . .... • • • • • • • • .:. .. .. ... .. .
• • • •• • •• • •••• • • •• • •
um sal de adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitáveis
do mesmo, uma sua forma isomérica em termos estereoquímicos, uma sua
forma tautoméricas ou uma sua forma de N-óxido.
Ainda mais preferivelmente, o composto é:
- 1-(6-bromo-2-metóxi-quinolin-3-il)-4-dimetilamino-2-(3-
fluorofenil)-1-fenil-butan-2-ol;
- 1-(6-bromo-2-metóxi-quinolin-3-il)-4-d imetilamino-2-fenil-1-fenil-
butan-2-ol;
- 1-(6-bromo-2-metóxi-quinolin-3-il)-4-dimetilamino-2-naftalen-1-
1 O il-1-fenil-butan-2-ol, correspondente a 6-bromo-a-[2-( dimetilamino )-etil]-2-
metóxi-a-1-naftalenil-~-fenil-3-quinolinaetanol;
um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável do mes
mo, uma sua forma isomérica em termos estereoquímicos, uma forma tau-
'" ,_ tomérica da mesma ou forma de N-óxido da mesma.
15 Um nome químico alternativo para - 1-(6-bromo-2-metóxi-
20
25
quinolin-3-il)-4-dimetilamino-2-naftalen-1-il-1-fenil-butan-2-ol é 6-bromo-a-[2-
( dimetilamino )-etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-~-fenil-3-quinolinaetanol.
O dito composto pode ser representado também da seguinte
forma:
Mais preferivelmente, o composto é um dos seguintes:
6-bromo-a-[2-( dimetilamino )-etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-~-fenil-
3-quinolinaetanol, um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável do
mesmo, uma sua forma isomérica em termos estereoquímicos, uma sua
forma tautoméricas ou uma sua forma de N-óxido; ou
6-bromo-a-[2-( dimetilamino )-etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-~-fenil-
5
10
• • ••• ••• •• •••• • • • • • • •• •• • • • • •• • • • • • ••• • • • • • • • •• • • • •••• • •• • •••• • • 17 • • ••• • • • • • • ••• •• • • • • • • ••• •• • • • • • •
3-quinolinaetanol, farmaceuticamente aceitável do mesmo aceitável; ou
6-bromo-u-[2-( dimetilamino )-etil]-2-metóxi-u-1-naftalenil-(3-fenil-
3-quinolinaetanol, ou uma sua forma isomérica em termos estereoquímicos;
ou
6-bromo-u-[2-( d imetilamino )-etil]-2-metóxi-u-1-naftalenil-(3-fenil-
3-quinolinaetanol, ou uma sua forma de N-óxido; ou
( uS,(JR)-6-bromo-u-[2-( dimetilamino )-etil]-2-metóxi-u-1-
naftalenil-[3-fenil-3-quinolinaetanol, isto é, o composto 12, um sal de adição
de ácido farmaceuticamente aceitável do mesmo; ou
(uS,(JR)-6-bromo-u-[2-(dimetilamino)-etil]-2-metóxi-u-1-
naftalenil-[3-fenil-3-quinolinaetanol, isto é, o composto 12, um sal de adição
de ácido farmaceuticamente aceitável do mesmo, isto é, o composto 12.
Assim sendo, mais preferivelmente, o composto é (uS,[JR)-6-
,, • bromo-u-[2-( dimetilamino )-etil]-2-metóxi-u-1-naftalenil-(3-fenil-3-quinolinaeta-
15 nol, que corresponde a (1 R,2S)-1-(6-bromo-2-metóxi-quinolin-3-il)-4-dimetil
amino-2-naftalen-1-il-1-fenil-butan-2-ol. O dito composto pode ser represen
tado também da seguinte forma:
Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis são
definidos como compreendendo as formas de sais terapeuticamente ativos,
20 atóxicos, que os compostos da Fórmula (la) e (lb) são capazes de formar.
Tais sais de adição de ácido podem ser obtidos tratando a forma de base
dos compostos da Fórmula (la) e (lb) com ácidos apropriados, por exemplo,
ácidos inorgânicos, como por exemplo, "halogenídrico", particularmente o
ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico e ácido fosfó-
25 rico; ácidos orgânicos, como por exemplo, ácido acético, ácido hidróxi-
18 ••• • • • • ... • •
••• •• •••• • • • • • • • ••• • • • • • • • • • ••• •• • •
• • •• •• • • • • • • •• • • • •••• • • • • ••• •• •
•• • •• • •• . .... • • ••• •
acético, ácido propanóico, ácido lático, ácido, pirúvico, ácido oxálico, ácido
malônico, ácido succínico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido málico, ácido
tartárico, ácido cítrico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido
benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido ciclâmico, ácido salicíli-
5 co, ácido p-amino-salicílico e ácido pamóico.
Os compostos de acordo com a Fórmula (la) e (lb), que contêm
prótons ácidos, também podem ser convertidos em suas formas de sais te
rapeuticamente ativos, atóxicos, pelo tratamento com bases orgânicas e i
norgânicas apropriadas. As formas de sais de bases apropriadas compreen-
1 O dem, por exemplo, os sais de amônia, sais de metais alcalinos e alcalino
terrosos, particularmente sais de lítio, sódio, potássio, magnésio e cálcio,
sais com bases orgânicas, como por exemplo, os sais de benzatina, N-metii
D-glicamina, hibramina, e sais como aminoácido, como por exemplo, argini-
•~ '" na e lisina.
15 Inversamente, as formas de sais de adição de ácido ou base
podem ser convertidas nas formas livres pelo tratamento com uma base ou
ácido apropriado.
O termo "sal de adição", como utilizado no âmbito deste pedido
de patente, compreende também os solvatos os quais os compostos de a-
20 cardo com a Fórmula (la) e (lb), bem como os seus sais, são capazes de
formar. Tais solvatos são, por exemplo, hidratos e alcoolatos.
O termo "formas isoméricas em termos estereoquímicos, como
aqui utilizado, define todas formas isoméricas possíveis que os compostos
da Fórmula (la) e (lb) podem possuir. A menos que diferentemente mencio-
25 nado ou indicado, a designação química dos compostos denota a mistura de
todas formas isoméricas em termos estereoquímicos, sendo que as ditas
misturas contêm todos diastereoisômeros e enanciômeros da estrutura mo
lecular básica. Mais particularmente, os centros estereogênicos podem ter a
configuração R ou S; os substituintes nos radicais (parcialmente) saturados
30 cíclicos bivalentes podem ter a configuração eis ou trans. As formas isoméri
cas em termos estereoquímicos dos compostos da Fórmula (la) e (lb) são
obviamente intencionadas para estarem englobadas dentro do âmbito desta
19
invenção.
••• • • • • ••• • •
... .. .... . : .··.: • • • • • • • •• • • • •• • • • • • •••• : : : ..... :. · .. · : • ••••
•• ••• • •• • •••• • • ••• •
Seguindo as convenções de nomenclaturas de CAS, quando
dois centros estereogênicos com configuração conhecida estão presentes
em uma molécula, um descritor R ou S é designado (baseado na regra de
5 seqüências Cahn-lngold-Prelog) para o centro quiral com numeração mais
baixa, o centro de referência. A configuração do segundo centro estereogê
nico é indicada usando descritores relativos [R.,R.] ou [R·,s·], onde R. é
sempre especificado como o centro de referência, e [R.,R.] indica centros
com a mesma quiralidade e relativos [R·,s·] indica centros com quiralidade
1 O desigual. Por exemplo, se o centro quiral com numeração mais baixa na mo
lécula tem uma configuração S e o segundo centro é R, o estereodescritor
seria especificado como S- relativos S-[R·,s·]. Se "a" e "W' são usados: a
posição do substituinte com prioridade mais alta no átomo de carbono assi-
1"' ~ métrico no sistema anelar, que tem o número mais baixo no anel, está sem-
15 pre arbitrariamente na posição "a" do plano médio determinado pelo sistema
anelar. A posição do substituinte com prioridade mais alta no outro carbono
assimétrico no sistema anelar em relação à posição do substituinte com prio
ridade mais alta no átomo referencial é denominada "a", se ele está no
mesmo lado do plano médio determinado pelo sistema anelar, ou "J3", se ele
20 está do outro lado do plano médio determinado pelo sistema anelar.
25
Os compostos da Fórmula (la) e (lb) e alguns dos compostos
intermediários têm invariavelmente pelo menos dois centros estereogênicos
na sua estrutura, que podem levar a pelo menos 4 estruturas diferentes em
termos estereoquímicos.
As formas tautoméricas dos compostos da Fórmula (la) e (lb)
pretendem compreender os compostos da Fórmula (la) e (lb) nos quais, por
exemplo, um grupo enol é convertido em um grupo ceto (tautomerismo ceto
enólico).
As formas de N-óxidos dos compostos de acordo com a Fórmula
30 (la) e (lb) pretendem compreender os compostos da Fórmula (la) e (lb) nos
quais um ou vários átomos de nitrogênio terciários estão oxidados para dar o
assim denominado N-óxido.
20 ••• • • • • ••• • •
••• •• •••• • • • • • • •••• • • • • • • • • • .. . .. . . • • •• •t : :: • o • • •••• • • • • ••• •• •
• • • •• • •• • •••• • • • • • •
Os compostos da Fórmula (la) e (lb), como preparados nos pro
cessos descritos abaixo, podem ser sintetizados na forma de misturas racê
micas de enanciômeros que podem ser separados uns dos outros seguindo
procedimentos de resolução conhecidos. Os compostos racêmicos da Fór-
5 mula (la) e {lb) podem ser convertidos nas formas de sais diastereoisoméri
cas correspondentes pela reação com um ácido quiral apropriado. Tais for
mas de sais diastereoisoméricas são subseqüentemente separadas, por e
xemplo, por cristalização fracionada seletiva, e os enanciômeros são libera
dos de lá por um álcali. Uma maneira alternativa para separar as formas e-
10 nancioméricas dos compostos da Fórmula (la) e (lb) envolve cromatografia
de líquidos, usando uma fase estacionária quiral. As ditas formas isoméricas
puras em termos estereoquímicos podem ser derivadas também a partir das
formas isoméricas puras em termos estereoquímicos correspondentes dos
,- - materiais de partida apropriados, desde que a reação ocorra de forma este-
15 reoespecífica. De preferência, se um estereoisômero específico for deseja
do, o dito composto deve ser sintetizado por métodos de preparação estere
oespecíficos. Estes métodos devem empregar vantajosamente materiais de
partida puros em termos enancioméricos.
A invenção compreende também compostos derivados (usual-
20 mente denominados "pró-fármacos") dos compostos farmacologicamente
ativos de acordo com a invenção, que são degradados in vivo, para produzir
os compostos de acordo com a invenção. Os pró-fármacos têm usualmente
(porém não sempre) potência mais baixa no receptor-alvo do que os com
postos para os quais eles são degradados. Os pró-fármacos são particular-
25 mente úteis quando o composto desejado tem propriedades químicas ou
físicas que tornam sua administração difícil ou ineficiente. Por exemplo, o
composto desejado pode ser apenas deficientemente solúvel, ele pode ser
deficientemente transportado através do epitélio mucosa, ou ele pode ter
uma meia-vida plasmática indesejavelmente curta. Uma discussão adicional
30 sobre pró-fármacos pode ser encontrada em Stella, V.J. et a/., "Prodrugs",
Drug Delivery Systems, 1985, páginas 112-176, e Drugs, 29:455-473 (1985).
As formas de pró-fármacos dos compostos farmacologicamente
21
••• • •••••••• • • • • • : . . . . ... ... : : :. : : ... .. .. • •• • • •
'J : :: • ·: : • ·• v • •••• • •••• • • • • • • ••• •• • ••• •
ativos de acordo com a invenção devem ser genericamente compostos de
acordo com a Fórmula (la) e (lb), seus sais de adição de ácido ou base far
maceuticamente aceitáveis, as suas formas isoméricas em termos estereo
químicos, suas formas tautoméricas e suas formas de N-óxidos, que têm um
5 grupo ácido que é esterificado ou amidado. Estão incluídos em tais grupos
ácidos esterificados os grupos da fórmula -COORx, onde Rx é uma alquila de
C1-6, fenila, benzila ou um dos seguintes grupos:
-~· Os grupos amidados incluem grupos da fórmula -COONRyRz,
onde RY é H, alquila de C1-6, fenila ou benzila, e Rz é -OH, H, alquila de C1-6.
~ - 1 O fenila ou benzi la.
.. Os compostos de acordo com a invenção, que têm um grupo
amino, podem ser derivados com uma cetona ou um aldeído, tal como for
maldeído, para formar uma base de Mannich. Esta base hidrolisará com ci
nética de primeira ordem em uma solução aquosa.
15 Uma modalidade interessante da presente invenção é o uso de
um derivado de quinolina substituído, de acordo com a Fórmula (la) ou Fór
mula (lb ), particularmente ( aS,~R)-6-bromo-a-[2-( dimetilamino )-etil]-2-metó
xi-a-1-naftalenil-~-fenil-3-quinolinaetanol, para a preparação de um medica
mento para o tratamento de uma infecção com uma cepa de Mycobacterim
20 resistente a fármacos, como definido acima, onde a cepa de Mycobacterium
resistente a fármacos é uma cepa de M. tuberculosis resistente a fármacos.
Uma outra modalidade interessante da presente invenção é o
uso de uma derivado de quinolina substituído, de acordo com a Fórmula (la)
ou Fórmula (lb), particularmente (aS,~R)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)-etil]-2-
25 metóxi-a-1-naftalenil-~-fenil-3-quinolinaetanol, para a preparação de um me
dicamento para o tratamento de um ser humano infectado com uma cepa de
Mycobacterim resistente a fármacos, particularmente uma cepa de M. tuber
culosis resistente a fármacos.
22 ••• . . . . ... . .
. . . .. . ... . . .. • • •••• . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . •• • • • . . . .. • • ••••• . . . . . .. . . .
.. . . . . .. . .... . . . . . .
Ainda outra modalidade interessante da presente invenção é o
uso de um derivado de quinolina substituído, de acordo com a Fórmula (la)
ou Fórmula (lb), particularmente (aS.~R)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)-etil]-2-
metóxi-a-1-naftalenil-~-fenil-3-quinolinaetanol, para a preparação de um me-
5 dicamento para o tratamento de uma infecção com uma cepa de Mycobacte
rim resistente a fármacos, particularmente uma cepa de M. tubercu/osis re
sistente a fármacos, particularmente para a preparação de um medicamento
para o tratamento de um mamífero, incluindo um ser humano, infectado com
uma cepa de Mycobacterim resistente a fármacos, particularmente uma cepa
1 O de M. tuberculosis resistente a múltiplos fármacos.
Como já assinalado acima, os compostos da Fórmula (la) e (lb)
podem ser usados para tratar doenças micobacterianas resistentes a fárma
cos, incluindo doenças micobacterianas resistentes a múltiplos fármacos. A
dosagem e a freqüência exatas da administração dependem do composto
15 específico da Fórmula (la) ou (lb) usado, da condição específica que está
sendo tratada, da gravidade da condição que está sendo tratada, da idade,
peso e condição física geral do paciente específico, bem como de outra me
dição que o indivíduo possa estar tomando, como é de pleno conhecimento
dos versados nas técnicas. Além disso, é evidente que a dita quantidade
20 eficaz diária pode ser baixada ou aumentada, dependendo da resposta do
indivíduo tratado e/ou dependendo da avaliação do médico que está pres
crevendo os compostos da presente invenção.
Dado o fato de que os compostos da Fórmula (la) e (lb) são ati
vos contra cepas micobacterianas resistentes a fármacos, inclusive cepas
25 micobacterianas resistentes a múltiplos fármacos, os presentes compostos
podem ser combinados com outros agentes antimicobacterianos, para com
bater eficazmente as doenças micobacterianas.
Portanto, a presente invenção refere-se também a uma combi
nação de (a) um composto da Fórmula (la) ou (lb), particularmente (aS.~R)-
30 6-bromo-a-[2-( dimetilamino )-etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-~-fenil-3-
quinolinaetanol, ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável
do mesmo, e (b) um ou mais outros agentes antimicobacterianos.
23 ... • • • • ... • .
. .. .. .. . . . : .... : : : ::.. : : ::.:. . . . : . . . . . :. . . . . . . . ... .. .
• • . . . • •• . . ... • • . . . .
A presente invenção refere-se também a uma combinação de (a)
um composto da Fórmula (la) ou (lb), particularmente (aS,pR)-6-bromo-a-[2-
( dimetilamino )-etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol, ou um
sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (b) um ou
5 mais outros agentes antimicobacterianos, para uso como um medicamento.
Uma composição farmacêutica que compreende um veículo far
maceuticamente aceitável, e um como ingrediente ativo, uma quantidade
terapeuticamente eficaz de (a) um composto da Fórmula (la) ou (lb), particu
larmente ( aS,pR)-6-bromo-a-[2-( dimetilamino )-etil]-2-metóxi-a-1-naftalenii-P-
1 O fenil-3-quinolinaetanol, ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente a
ceitável do mesmo, e (b) um ou mais outros agentes antimicobacterianos,
também está compreendida pela presente invenção.
15
A presente invenção refere-se também ao uso de uma combina
ção ou composição farmacêutica, como definida acima, para o tratamento de
uma infecção por uma cepa de Mycobacterium resistente a fármacos, parti-
cularmente uma cepa de M. tuberculosis resistente a fármacos. A combina
ção ou composição farmacêutica definida acima pode ser usada também
para tratar uma infecção por uma cepa de Mycobacterium suscetível, parti
cularmente uma cepa de M. tubercu/osis suscetível.
20 Na combinação ou composição farmacêutica definida acima, o
composto da Fórmula (la) ou (lb) é, de preferência, um composto da Fórmu
la (la).
Os outros agentes antimicobacterianos que podem ser combina
dos com os compostos da Fórmula (la) ou (lb) são, por exemplo: rifampicina
25 (= rifampina); isoniazida; pirazinamida; amicacina; etionamida; moxifloxaci
na; etambutol; estreptomicina; ácido p-amino-salicílico; ciclosserina; capre
omicina; canamicina; tioacetazona; PA-824; quinolonas/flúor-quinolonas tais
como, por exemplo, ofloxacina, ciprofloxacina, esparfloxacina; macrolídeos
tais como, por exemplo, claritromicina, clofazimina, amoxicilina com ácido
30 clavulônico; rifamicinas; rifabutina; rifapentina.
De preferência, os presentes compostos da Fórmula (la) ou (lb),
particularmente ( aS,pR)-6-bromo-a-[2-( dimetilamino )-etil]-2-metóxi-a-1-
24 ••• • • . . ... • .
. .. .. . ... • • • • . . . ... • • • • • • • • • • •• • • • •
. .. . .: : .. . . . . .. • • • • • • •••• . . . . ·:· . . .:. . .. . . ... .
naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol, é combinado com rifapentina e moxifloxa
cina.
Outra combinação interessante de acordo com a presente in
venção é uma combinação de (a) um composto da Fórmula (la) ou (lb), par-
5 ticularmente (aS,pR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)-etil]-2-metóxi-a-1-naftale
nii-P-fenil-3-quinolinaetanol, ou um sal farmaceuticamente aceitável do
mesmo, e (b) um ou mais outros agentes antimicobacterianos, onde o dito
um ou mais outros agentes antimicobacterianos compreendem pirazinamida.
Assim sendo, a presente invenção refere-se a uma combinação de um com-
1 O posto da Fórmula (la) ou (lb), particularmente (aS,pR)-6-bromo-a-[2-(dimetil
amino)-etil]-2-metóxi-a-1-naftalenii-P-fenil-3-quinolinaetanol, ou um sal far
maceuticamente aceitável do mesmo, e pirazinamida, e opcionalmente, um
ou mais outros agentes antimicobacterianos. Os exemplos de tais combina
ções são a combinação de (aS,pR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)-etil]-2-
15 metóxi-a-1-naftalenii-P-fenil-3-quinolinaetanol, ou um sal farmaceuticamente
aceitável do mesmo, e pirazinamida; a combinação de de (aS,pR)-6-bromo
a-[2-( dimetilamino )-etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol, ou
um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pirazinamida e rifapentina;
a combinação de ( aS,pR)-6-bromo-a-[2-( dimetilamino )-etil]-2-metóxi-a-1-
20 naftalenii-P-fenil-3-quinolinaetanol, ou um sal farmaceuticamente aceitável
do mesmo, pirazinamida e isoniazida; a combinação de (aS,pR)-6-bromo-a
[2-( dimetilamino )-etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol, ou um
sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pirazinamida e moxifloxacina; a
combinação de ( aS,pR)-6-bromo-a-[2-( dimetilamino )-etil]-2-metóxi-a-1-nafta-
25 lenii-P-fenil-3-quinolinaetanol, ou um sal farmaceuticamente aceitável do
mesmo, pirazinamida e rifampina. Descobriu-se que um composto da fórmu
la Fórmula (la) ou (lb), particularmente {aS,pR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)
etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol, ou um sal farmaceuti
camente aceitável do mesmo, e pirazinamida, atuam de forma sinérgica.
30 São também interessantes as combinações que compreendem
um composto da Fórmula (la) ou (lb), como descritas nas Tabelas 11 e 12.
Uma composição farmacêutica que compreende um veículo far-
25 ... • • . . ... • .
... .. .... . : .... : • • • • • • • •• • • • ••• • • • • •••• . . :. . . . . . .:.·.. .. ... .. .
•• ••• • •• . . ... • • ... .
maceuticamente aceitável e, como ingrediente ativo, uma quantidade tera
peuticamente eficaz dos ingredientes ativos listados nas combinações aci
ma, também é compreendida pela presente invenção.
A presente composição farmacêutica pode ter várias formas
5 farmacêuticas com propósitos de administração. Na qualidade de composi
ções apropriadas, podem ser citadas todas as composições empregadas
usualmente para fármacos administrados por via sistêmica. Para preparar as
composições farmacêuticas desta invenção, uma quantidade eficaz dos
compostos específicos, opcionalmente na forma de sal de adição de ácido,
1 O como ingrediente ativo é combinada em mistura íntima com um veículo far
maceuticamente aceitável, veículo este que pode assumir uma ampla série
de formas, dependendo da forma de preparação desejada para administra
ção. Estas composições farmacêuticas são desejáveis em uma forma de
dosagem unitária apropriada, particularmente, para administração oral ou
15 por injeção parenteral. Por exemplo, ao preparar as composições na forma
de dosagem oral, qualquer um dos meios farmacêuticos usuais pode ser
empregado para este fim, tais como, por exemplo, água, glicóis, óleos, álco
ois, e similares, no caso de preparações líquidas orais, tais como suspen
sões, xaropes, elixires, emulsões e soluções; ou veículos sólidos, tais como
20 amidos, açúcares, caulim, diluentes, lubrificantes, aglutinantes, agentes de
sintegradores, e similares, no caso de pós, pílulas, cápsulas e comprimidos.
Por causa da sua facilidade de administração, os comprimidos e cápsulas
representam as formas de dosagem unitárias orais mais vantajosas, nas
quais os veículos farmacêuticos são obviamente empregados. Para compo-
25 sições parenterais, o veículo deve compreender usualmente água esteriliza
da, pelo menos em grande parte, embora outros ingredientes, como por e
xemplo, para auxiliar a solubilidade, possam ser incluídos. Podem ser prepa
radas soluções injetáveis, por exemplo, nas quais o veículo compreende so
lução salina, solução de glicose ou uma mistura de solução salina e solução
30 de glicose. Suspensões injetáveis também podem ser preparadas, e neste
caso, podem ser empregados veículos líquidos e agentes auxiliares de sus
pensão. Estão incluídas também preparações na forma sólida, intencionadas
26 ••• • • • • ... • •
• • .••....... : .··.: ... • • • • • • • • •• • • • •••. : : r ••:• : ••:• : : :. . . . . . . ... .
••• •• •• • •••
para serem convertidas, momentos antes do uso, em preparações na forma
líquida.
Dependendo do modo de administração, a composição farma
cêutica deve compreender, de preferência, entre 0,05 e 99% em peso, mais
5 preferivelmente entre O, 1 e 70% em peso dos ingredientes ativos, e entre 1 e
99,95% em peso, mais preferivelmente entre 30 e 99,9% em peso de um
veículo farmaceuticamente aceitável, sendo todas porcentagens baseadas
no peso total da composição.
A razão de peso para peso dos compostos da Fórmula (la) ou
1 O (lb) para (b) o(s) outro(s) agente(s) animicobacteriano(s), quando fornecidos
como uma combinação, pode ser determinada pelos versados nas técnicas.
A dita razão e a dosagem e a freqüência exatas da administração depende
do composto da Fórmula (la) ou (lb) específico do(s) outro(s) agente(s) an
timicobacteriano(s) usado(s), da condição específica que está sendo tratada,
15 da gravidade da condição que está sendo tratada, da idade, peso e condição
física geral do paciente específico,bem como de outra medicação que o indi
víduo possa estar tomando, como é de pleno conhecimento por aqueles ver
sados na técnica. Além disso, é evidente que a dita quantidade eficaz diária
pode ser baixada ou aumentada, dependendo da resposta do indivíduo tra-
20 tado e/ou dependendo da avaliação do médico que está prescrevendo os
compostos da presente invenção.
Os compostos da Fórmula (a) ou (lb) e um ou mais outros agen
tes antimicobacterianos podem ser combinados em uma única preparação
ou eles podem ser formulados em preparações separadas, de tal modo que
25 eles possam ser administrados simultaneamente, separadamente ou se
qüencialmente. Assim sendo, a presente invenção refere-se também a um
produto que contém (a) um composto da Fórmula (la) ou (lb), e (b) um ou
mais outros agentes antimicobacterianos, como uma preparação combinada
para uso simultâneo, separado ou seqüencial no tratamento de doenças mi-
30 cobacterianas.
A composição farmacêutica pode conter adicionalmente vários
outros ingredientes conhecidos nas técnicas, como por exemplo, um lubrifi-
,•
27 ••• • • • • ••• • •
••• •• •••• • • • • • • • ••• • • • • • • • • • ••• •• • •
•• • • • . . . . ·: : . : : :.:. . .... . . . . : • • •• • •••
cante, um agente estabilizador, agente de tamponamento, agente emulsifi
cante, agente regulador da viscosidade, tensoativo, conservante, sabor ou
colorante.
É especialmente vantajoso formular as composições farmacêuti-
5 cas supramencionadas em uma forma de dosagem unitária para facilitar a
administração e a uniformidade da dosagem. O termo "forma de dosagem
unitária", como aqui utilizado, refere-se a unidades fisicamente distintas a
propriadas como dosagens unitárias, cada unidade contendo uma quantida
de predeterminada do ingrediente ativo, calculada para produzir o efeito te-
1 O rapêutico desejado em associação com o veículo farmacêutico necessário.
Os exemplos de tais formas de dosagem unitárias são comprimidos (incluin
do comprimidos sulcados ou revestidos), cápsulas, pílulas, envelopes com
pó, wafers, supositórios, soluções ou suspensões injetáveis, e similares, e
suas múltiplas formas segregadas. A dosagem diária do composto de acordo
15 com a invenção, evidentemente, deve variar com o composto empregado, o
modo de administração, o tratamento desejado e a doença micobacteriana
indicada. Entretanto, genericamente, resultados satisfatórios serão obtidos
quando o composto de acordo com a invenção for administrado em uma do
sagem diária que não exceda 1 grama, como por exemplo, na faixa entre 1 O
20 e 50 mg/kg de peso corporal.
Os compostos da Fórmula (la) e (lb) e sua preparação, estão
descritos no documento nº WO 2004/011436 que é aqui incorporado como
referência.
A configuração estereoquímica absoluta do átomo ou átomos
25 estereogênicos de alguns compostos não foi determinada experimentalmen
te. Nesses casos, a forma isomérica em termos estereoquímicos, que foi
isolada em primeiro lugar, é designada como "A" e a segunda como "8", sem
referência adicional à configuração estereoquímica real. Entretanto, as ditas
formas isoméricas "A" e "8" podem ser caracterizadas de forma não ambí-
30 gua pelos versados nas técnicas, usando métodos conhecidos, como por
exemplo, difração de raios X.
Quando "A" e "8" são misturas estereoisoméricas, eles podem
. ~
28 ••• • • • • ••• • •
. .. .. .... . .. : .: ' . . . . .. . ~. . '• .. • • • ••• • • J •••• • •••• • • • • • • • • • • • • • j • • •• • • ••• •
••• •• •• • ••
ser separados adicionalmente, com o que as respectivas primeiras frações
isoladas são designadas "A1" e "81", e a segunda, como "A2" e "82", sem
referência adicional à configuração estereoquímica real.
As tabelas que se seguem listam compostos da Fórmula (la) e
5 (lb) que podem ser todos preparados de acordo com os métodos descritos
no documento nº WO 2004/011436 .
29
Tabela 1
'"
.~,-·
Bl
Bl
31 Bl
32
33
34
Bl Br
38 B9 Br
B9 Br
••• • • • • ••• • •
H
H
H
H
H
H
H
CI
Cl
... .. ~··· : : : : .. . . . ~ • • • • • .... .. . . p ••• .. . ~': . : : ·'···· • • • • ••• •• •
• • ., .. • •• ...... • • ••• •
30
60 Bl Br
5 B2 Br
6 B2 Br
7 B3 Br
8 B3 Br ... 12 B7 Br OCH3 1-naphthyl
13 B7 Br OCH:J 1-naphthyl
••• • • • • ••• • •
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
... .. ····· . . . ~ • • • ••• • • • • • • • • • ••• •• • •
• • •• •• • • • • • • •• . . . ·~·· • • • • ••• •• •
(AI); II8°C; !=R. Q=S; 20 = -166.98
• • ••• • •• fi ••••
• • ••• •
(c=0.505gll00ml in DMF)
(A2); 120°C; ,!=S; !FR; [alpha]0
20= +167.60 ( c=0.472g/l OOm1 in DMF)
31
OJ 76 Bl Bt OCH3 ():) 77 Bl Br OCH3
78 Bl Br
79 Bl Br
~-::'
(..L· ~~--
86 Bl
s·( Bl Br
88 Bl Br
89 Bl Br
90 Bl Br
••• • • • • ••• • •
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
••• •• •••• • • • • • • •• •• • • •
• • • ••• • • • • • • • • • ••• •• • • • • • •• • • • •••• • • • • ••• •• •
(B); 130°C
(A);202°C
(B);20~C
(A);>250°C
(B)(I86°C
240°C
(A);236°C
•• • •• • •• . ::.••• • • ••• •
32
\..1,, ..
164 89 Br 3-fluorophenyl
165 89 8r 3-tluorophenyl
3-tluorophenyl
175 3-tluorophenyl
176 87 Br 'o 1-naphtbyl
5 '
179 B9 CN
••• • • • • ••• • o
H
H
H
H
H
H
H
••••••••• • • • fi)
• • • ••• • • • • • • • • • ••• •• ••
• •• • •• • • • • • • •• • • • •••• • • • • ••• •• •
(B)~ oil
(A); J59°C
(B); 196°C
(A); oil
o o • •• • •• ••••• • • ••• •
33
1 89 Br
183 81 Br OCH3 3-trifluor~
188 81 8r
189 Bl Br
815 Br
196 8JS Br
201 Bl Br
202 Bl Br
(-1.1- 203 OCH3 3-fluoropbenyl
204
212
••• • • • • ••• • •
H
H
H
H
H
H
F
F
H
H
H
• •• •• •••• • • • • . . . .... • • • • • • • • • ••• •• • •
• • •• •• • • • • • • •• • • • •••• • • • • ••• •• •
(A}; 170°C
(B);246°C
(A); 225°C
(B); 216°C
88°C
(B); 2200C
• • • •• • •• ••••• • • ••• •
• •• • • • •• •••• • • • ••• ••• •• • • • • • • • •• •• • • • • • ••• • • • • ••• 34 • • • • • • • •••• • • • • • ••• . • • • • • • • • •• • • • • • • ••• • • • • ••• ••
Tabela 2
18 Bl Br OCH3 phenyl CH2CH3 CH2CH3 .ethanedioate
(2:3); (A);
230°C r • ..~o ~-
19 Bl Br OCH3 phettyl C~CH3 CH2CH3 .ethanedioate
(2:3}, (B); ~ .. 1500C
f:;* ...
10 BS
58 B6
11 B6
35
Tabela 3
phenyl
phenyl
phenyl
••• .. . .. . .... • •
••• •• •••• • • • • . . . . ... • • • • • • • • • ••• •• • •
• • •• •• • • • • • • •• • • • •••• • • • • ••• •• •
• • • •• • •• ••••• • • ••• •
36
99 811 1-napbthyl
100 B6 1-napbthyl
JOl 86 1-napbthyl
102 BS 1-naphthyl
103 B5 1-napbtbyl (•
121 BS 1-naphthyl
123 BJ
r
... . . . . ... . .
+N/
I" +N
'"
. . . . . . ... : : :i .. : : :. : . . . . . . .
. . .. .. . :: . : : ..... . :. . . . . :
(AI); 218°C
(A2);210°C
(B);>250°C
(A1);210°C
. . . . . . .. . .... • • . . . .
187
200
209 B7 2-naphthyl
B
37
Tabela 4
... . . • • ... • .
. .. . .. :··. : : .... : : :. : . .. . . . .
. . . . .. : :: . : . . .... . . . . . .. .. . • • . . . . .. . . ... . . . . . .
38
Tabela 5
... . . . . ... . . ... . . . ... . . .. . . ... : . :. : . :. . . . . .
. . . . ·: : :: . . . .....
• • li • . .. . . . • • . . . . .. . .... . . . ...
ó ....
H Br
H Br
221 Br H
224 Br H
222 B7 H Br H
223 B7 H Br H
39 ... • • • • ... . •
Tabela 6
H 1-naphthyl
H 1-naphthyl
. . .. ... .. .... .. . . . : : ::.. : : ::.: . • • • • • • • • • • • • • ••• •• • ••• •• • •
H
H
H
o (A); 155°C
3 4
(B); 205°C
• • . .. • •• . .... • • ... .
Nota: Legenda das Tabelas: Composto NQ; Exemplo Nº; Estereoquímica e
Pontos de Fusão
5 Exemplos Farmacológicos
Método In Vitro para Testar Compostos contra Cepas de Micobactérias Re
sistentes
A atividade in vitro foi avaliada pela determinação da concentra
ção inibitória mínima (MIC: MIC será a concentração mais baixa do fármaco,
(-4, ...
40
•• .... : .··.: ·: : . ... ... .. . . . . ·. •. · .. ·.. ·. ···.· . . . : .... ··=·· ::··=···· :·· .:. . .. . . .. . .... •
que inibe mais do que 99% do crescimento bacteriano sobre o meio de con
trole com antibiótico) em meio sólido.
Para o teste in vitro, o seguinte meio foi usado: meio 7H11 enri
quecido com 10% de ácido oléico albumina dextrose catalase (OADC).
5 Como inóculo usou-se: duas diluições apropriadas de caldo de
cultura 7H9 enriquecido com OADC, envelhecido 3 a 14 dias dependendo da
espécie micobacteriana (inóculos finais = cerca de 102 e 104 cfu (unidades
formadoras de colônias)).
As incubações foram feitas a 30°C ou 37°C por 3 a 42 dias, de-
1 O pendendo da espécie micobacteriana.
15
As Tabelas 7 e 8 listam as MICs (mg/L) contra diferentes isola
dos clínicos de cepas de Mycobacterium resistentes. As tabelas 9 e 1 O lis
tam as MICs (mg/L) contra diferentes isolados clínicos de cepas de Myco
bacterium resistentes a flúor-quinolonas.
Nas tabelas, rifampina e ofloxacina também estão incluídas co-
mo referência.
Tabela 7 ..
Strains Rifamo in Compound 12 Compound 109 CoiilPOund 2
M.tuberculosis 0.5 0.06 0.12 0.25
isoniazid-resistant
lowlevel
M.tuberculosis 0.5 ~0.01 0.03 s; 0.01
isoniazid-resistant
hi~level
M.tubercu/osis >256 0.06 0.12 0.06
rifàrnpin-resistant
Strains
M.tuberculosis
isoniazid-resistant High
Levei
M.tuberculosis isoniazid-resistant high
levei
M.tuberculosis
isoniazid-resistant high
levei
M.tuberculosís
iso~d-resistant high
levei
M.tuberculosís isoniazid-Resistant high
levei and streptomycin-
resistant
M. tuberculosis
ri:fànwin-resistant
M.tuberculosis rifarnpin-resistant
M.tuberculosis rifampin-resistant
M.tuberculosis
streptomycin-resistant
M. tuberculosis
ethambutol-resistant
M.tuberculosis pyrazinamide-resistant
41
Tabela 8
Rifampin
0.25
0.5
0.12
~0.06
0.25
256
16
256
0.5
0.25
0.5
••• • • •• ... .. . :··· .. . :: . : : . .. . : : ..... • • • • ...
• • : : :. : .:. . .. . :
•• • •• • •
Compound 12
0.01
0.06
0.03
0.01
0.01
0.03
0.03
0.01
0.01
0.01
0.03
•• • •• • •• . .... • • .. . .
5
10
Stmins Rifatnpin
M. tuberculosis 1
M.tuberculosis 2
M.avium 16
42
Tabela 9
•• • •• • • •• ... ... . ··.:··· ... :: . . .. . . : . . ... . : : . .... : ··:· :.. . : : :. . .:. . .. . : ... . : ... .. ..
Compound 12 Ofloxacin
0.06 8 (Ala83Va1
Ser84Pro)*
0.12 32 (Asp87Gly)*
0.007 128 (Ala83Val)*
As indicações entre parênteses indicam as mutações na proteína respon
sável pela resistência à ofloxacina.
Tabela 10
Strains Rifampin Compound 12 IOfloxacin
M.smegmatis 64 0.01 8 (Asp87Gly)*
M.smegmatis 64 0.01 32 (Aia83 Vai
and A~87G!Y)_*
M.smegmatis 64 0.01 32 (Ala83V al and :..,il, Asp87Gly)*
M.smegmatis 128 0.007 2 (Aia83Val)*
M.smegmatis ND 0.003 32 (Asp87G1y)*
M.fortuitum 128 0.01 1
M.fortuitum 128 0.007 1 (Ser84Pro)"'
M.fortuitum >64 0.01 1.5 (Asp87Gly)*
As indicações entre parênteses indicam as mutações na proteína respon
sável pela resistência à ofloxacina.
Nota: Legenda das Tabelas: Cepas; Rifampina; Composto 12, M. tubercu
/osis resistente à isoniazida- baixo nível; idem- alto nível; Resistente
à rifampina; Resistente a estreptomicina; Resistente a etambutol;
Resistente a pirazinamida; Ofloxacina
A partir destes resultados, pode-se concluir que os presentes
L~ •
43
• • • • •• • • •• ••• •• ••• •• • • • • •• ••• • • • • • • • • • • •••• • • • • • ••• • • • •••• • • • • • • • • • • • • • • • • ••• • • • • • ••• •• • : ... .. .. compostos são altamente ativos contra cepas de Mycobacterium resistentes
a fármacos. Não há qualquer evidência de resistência cruzada com os fár
macos antituberculosos: isoniazida, rifampina, estreptomicina, etambutol e
pirazinamida. Da mesma maneira, não há qualquer evidência de resistência
5 cruzada com flúor-quinolonas.
O Composto 12 foi testado também contra 2 cepas de M. Tuber
culosis resistentes a múltiplos fármacos, isto é, uma cepa resistente a 1 O
mg/L de isoniazida e rifampina, e uma cepa resistente a 0,2 mg/L de isonia
zida e rifampina. A MIC obtida para o Composto 12 para ambas cepas é de
10 0,03 mg/L.
15
Método In Vivo para Testar Combinações contra Camundongos Infectados
com M. tuberculosis
Camundongos fêmeas suíços com quatro semanas de idade
foram infectados por via intravenosa com 5 x 1 06 CFU da cepa H37Rv de M.
tuberculosis. No Dia 1 (01) e no 014 após a infecção, dez camundongos
foram sacrificados para determinar os valores da linha de base referencial do
peso do baço e contagens das CFUs nos baços e nos pulmões após a ino
culação e no início do tratamento. Os camundongos remanescentes foram
alocados aos seguintes grupos de tratamento: um grupo de controle não-
20 tratado para monitorar a sobrevida, dois grupos de controle positivo, um com
um esquema para tuberculose suscetível tratado por 2 meses com 25 mg/kg
de isoniazida, 1 O mg/kg de rifampina, 150 mg/kg de pirazinamida, diriamen
te, e o outro com um esquema para tuberculose resistente a múltiplos fár
macos, tratado por 2 meses diariamente com 150 mg/kg de amicacina, 50
25 mg/kg de etionamida, 100 mg/kg de moxifloxacina, e 150 mg/kg de pirazi
namida. Três grupos de controle negativo foram tratados por 2 meses com
um dos seguintes fármacos: 1 O mg/kg de rifampina diariamente, 1 00 mg/kg
de moxifloxacina diariamente, e 25 mg/kg do Composto 12 diariamente. To
dos esquemas testados, seja para tuberculose suscetível ou tuberculose
30 MOR estão resumidos na Tabela 11. Todos os grupos continham dez ca
mundongos e foram tratados durante 8 semanas a partir do 014 até o 070,
cinco dias por semana. Os parâmetros usados para avaliar a gravidade da
44 • • • •• • • •• ... ·:· .··. :··· ·: : :: . : :.:. • • • • • ••• • • • •••• • • : .. · : : :. : .:. · .. · : .... : ... .. ..
infecção e a eficácia dos tratamentos foram: taxa de sobrevida, peso do ba
ço, lesões pulmonares grandes e contagens de CFUs nos baços e nos pul
mões.
Taxa de Sobrevida: Os camundongos não-tratados começaram
5 a morrer do Dia 21 após a infecção e todos os camundongos estavam mor
tos no Dia 28 após a infecção. Todos os tratamentos foram capazes de im
pedir a mortalidade dos camundongos e poucos camundongos morreram por
causa de acidente de gavagem.
c -
5
. . • • • • • • • ...... :··· ·~ : :: . . .. : : . ... : . . .... : ··:· : : :. : .:. . .. . : ... . 45 ••• • • • • ••• • •
Tabela 11
Desenho Experimental
••• •• • •
Dates of sacrifices Total mice -------------------------------------
D-13 DO lmonth 2 month
Controls
Untreated 10 10 10 30
2 Rifampicin 10 10 20
2 Moxifloxacin 10 10 20
2 compound 12 20* 10 30
Positive Controls
2 RMP+INH+PZA 10 10 20
2 AMIK.+ETillC»MXFX+PZA 10 10 20
Tested regimens (Susceptible TB regimen)
2RMP+INH 10 10 20
2 RMP+ compound 12 10 10 20
2 INII+ compound 12 10 10 20
2 RMP+INH+ compound 12 10 10 20
2 INH+PZA+ compound 12 10 10 20
2 RMP+PZA+ compotmd 12 10 10 20
2 RMP+INH+PZA+ compound 12 10 10 20
Tested regimens (R.esistant TB regimen)
2 AMIK+ETHIO+PZA 10 10 20
2 AMIK.+ETIIIO +PZA+ compound 12 10 10 20
2 AMIK+MXFX+PZA 10 10 20
2 AMIK +MXFX+PZA+ compound 12 10 10 20
2 AMIK+ETinC»MXFX+PZA+ compound 12 10 10 20 ------------------------------------------------------
Total 10 10 190 170 380
Dosages:
Rifampicin (RMP)= 1 O mglkg, lsoniazid (INH) = 25 mWJcg,
Pyrazinamide (PZA) = 150 mglkg, .Amikacih (AMIK.) = 150 mg'lkg,
Ethionamide (ETffiO) = SO mg/kg, Mox1floxacin (MXFX) = 100 mgllcg,
compound 12 = 2S mglkg •: for serum dosage
Nota: Legenda da Tabela: Datas dos Sacrifícios; Camundongos Totais;
Mês 1; Mês 2; Controles; Não-tratados; rifampicina; moxifloxacina;
Composto 12; Controles Positivos; Esquemas Testados (esquema
,.;. ,.
meses.
46 • • •• .. . ... . .. :··· . . . :: . ··:: .... :: .....
• • • • • • • • • • ... . . . . . ... .. " : ... .. .. para tuberculose suscetível); Dosagens*: para dosagem sérica.
• • • •• • •• • •••• • • ••• •
A tabela que se segue indica os resultados do experimento de 2
Tabela 12
5 Peso Médio dos Baços e Número de CFU por baço e Pulmão de
10
Camundongos Infectados com M. tuberculosis e Tratados com
Vários Tratamentos por 2 Meses
Mean CFU OogJO) per Group8 No.mice Spleen weight ------------------
(mg) Spleen Lung
Pretreatment 10 631:1:121 6.40:1:0.30 6.94::1:0.51 ----------------- -------
R lOmglk:g 9 391±70 2.75:1:0.34 1.89±0.50 MIOOmglkg 10 400±99 3.53±0.34 2.89±0.57 J25mglkg 8 248%47 1.24:±0.50 0.22::1:0.32
-------------------..---------~--------------------------------------RHZ 10 326±78 1.91:±0.52 0.97:±0.61
AEtZM 10 331:1:86 I. 60:1:0.3 8 0.10±0.09
---------------------------------------------------------------------RH 10 400±100 2.49:1:0.42 1.09±0.36 RJ 9 304=61 2.06:±0.61 1.63±0.77
HJ 8 293:!:56 1.27%0.31 0.36:±0.40
RHJ 9 297±74 0.64:l0.63 0.19±0.36
HZ1 7 25.1~ 0.07:1:0 0.07±0
RZJ 9 281:!:56 0.07±0 0.07±0 RHZJ 10 265±47 0.12:1::0.15 0.07±0 AEtZ 10 344±46 2. 75:!:0.25 1.20±0.26 AEtZJ 9 331:1:86 0.10:1:0.10 0.07±0
AMZ 10 287±31 1.89:!:0.51 0.15±0.55
AMZl 8 296±63 0.07~ 0.07±0 AEtMZJ 8 285±53 0.07±0 0.07±0
Nota: Legenda da Tabela: Grupoa; Nºde Camundongos; Peso do Baço
(mg); Baço; Pulmão; Pré-tratamento
• Exceto pelo pré-tratamento, os valores foram obtidos a partir de camun
dongos sacrificados no Dia 14 após a inoculação, e os resultados rema
nescentes foram obtidos a partir de camundongos sacrificados no Dia 42
5
47 ••• . . . . ... . .
. .. .. . ... : : :·i •• . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . .. . . . .. . . ..... . . . . . .. .. . • • . .. . .. . . ... . . . . . .
após a inoculação. O tratamento começou no Dia 14, e foi administrado
cinco vezes por semana por quatro semanas. lsoniazida (H), rifampina (R),
moxifloxacina (M), pirazinamida (Z), Composto 12 (J), amicacina (A), etio
namida (Et).
Teste de Suscetibilidade In Vitro ao Composto 12 de cepas de
M. tuberculosis Completamente Suscetíveis e Resistentes a Múltiplos Fár
macos em Ensaio em Meio Sólido
A suscetibilidade ao Composto 12 de 73 cepas de M. tuberculo
sis foi testada em um ensaio com meio sólido (placas de ágar). O painel de
1 O cepas ( 41) incluiu fármacos antituberculosos desde completamente suscetí-
veis até padrão, bem como cepas (32) resistentes a múltiplos fármacos (M
OR), isto é, cepas resistentes a pelo menos rifampina e isoniazida.
Placas de ágar tiveram seus poços preenchidos com soluções
que contêm o Composto 12 em uma concentração na faixa entre 0,002 mg/L
15 e 0,256 mg/L (8 concentrações diferentes testadas). os isolados de M. tuber
culosis foram então plaqueados sobre cada placa de ágar e as placas foram
vedadas e incubadas a 36°C por 3 semanas.
O crescimento dos isolados foi analisado 3 semanas após a ino
culação das placas e uma MIC do isolado foi definida como a primeira con-
20 centração na qual nenhum crescimento foi observado.
Para todas cepas testadas, nenhum crescimento foi observado
em concentrações mais altas do que 0,064 mg/mL, sendo que a maioria das
cepas apresentou uma MIC de 0,032 mg/mL.
Nenhuma diferença na MIC foi observada entre cepas de M. tu-
25 berculosis completamente suscetíveis e MOR. ·
Teste In Vivo de Suscetibilidade de M. tuberculosis ao Composto 12 em
Combinação com Outros Agentes Antimicobacterianos.
Camundongos suíços foram inoculados com 106 log de unidades
formadoras de colônias (CFU) da cepa H37Rv. O Composto 12 (J) foi admi-
30 nistrado por gavagem 5 dias por semana (grupo de tratamento de uma vez
ao dia) ou uma vez por semana a partir do Dia 14 até o Dia 70 após a inocu
lação, em monoterapia ou em associação com isoniazida (H), rifampina (R),
48
... . ......... : .... : .: : : : : : :·•··. : : : :.:. : :.:. ... . . . . . . . : .:. : : . :. . . . . . . . . .. . .
pirazinamida (Z) ou moxifloxacina (M). A CFU dos pulmões foi determinada
depois de 1 ou 2 meses de tratamento. Os resultados estão juntados nas
Tabelas 13 e 14.
Tabela 13
5 Resultados para o Grupo de Uma Vez ao Dia Depois de 1 e 2 Meses
%positive CFU mice Decrease lmo Decrease 2mo
lmonth 2 montbs 2nd month vs DO vs DO
DO 7.23 -·-------·-----··-----............. _,, ... -------.. ---· .. -··-···-··---·---·--.. -·--··---·----··-···--·· .. -··-.. -·---·-·----R 6.01 4.07 10/10 -1.22 -3.16
H 4.89 4.72 10/10 -2.34 -2.51
z . 6.17 6.43 717 -1.06 -0.8
M 5.51 4.3 10/10 -1.72 -2.93
1 ~M 2u ~o ~m 4~ ........................ -..................................................... _,,, .............................................. _ ...................................... ~ .. ···-··-·-·---··--··--·-···········-·" ................................................................ . RH 5.07 3.12 10/10 -2.16 -4.11
RZ 5.38 1.91 8/10 -1.85 -5.32
HZ 5.47 3.93 10/10 -1.76 -3.3
RM 5.52 3.13 8/10 -1.71 -4.1
JR 4.67 1.89 7/10 -2.56 -5.34
rn 3.75 1.91 8/10 -3.48 -5.32
JZ 1.61 o 0/10 -5.62 -7.23
1M 4.61 2.13 7/9 -2.62 -S.l 0000'000-00 .... o .. 0"0oo0000j .. o000000 .. 0Ro-000000000_.,_ .................................................... _ .................... __ 00000o0000000 .. 000o00000000 .. 0 .. 000o00000000--00-0-000000oooo,OO-o000-0000-ooo0000000000000000 .. 000000000--000W0_0 __ 0000 ... 00000-000000
RHZ 3.87 2.22 919 -3.36 -5.01
RMZ 4.59 1.36 8/10 -2.64 -5.81 •.,
1HZ 1.71 0.18 219 -5.52 -7.05
JHR 4.37 1.15 8110 -2.86 -6.08
JMR 4.42 1.37 8/9 -2.81 -5.86
JRZ 2.31 0.07 3/10 4.92. -7.16
JMZ 1.44 0.03 219 -5.19 -7.2
Nota: Legenda da Tabela: 1 mês; 2 meses; 2º mês- porcentagem de ca
mundongos positivos; Decréscimo no Mês 1 versus DO; Decréscimo
no Mês 2 versus DO
I
49
Tabela 14
... • • • • ••• • .
... .. .... .: .... : . . . . . . . .. . . . ... . . . . .... : : :. . .:. . .. . : .. . . . . .
Resultados para o Grupo de Uma Vez por Semana Depois de 2 Meses
lungCFU* % positive mice
DO 7.23
J 1,99+/-0,75 9/9
M 6,44+/-0,5 717
p 3 26+/-0 58 10/10 ·-·-··-·-·-·-···-·--······-~~1'.:---~--·-·--·-------·--
--···---~·-----·---·J.!~~..:!.:!:Q~92 __ . __ , ____ ,~!~-·--·-··--·-JPM 1,85+/-0,7 10/10
JPH
JPZ
1,48+/-0, 79
0,23+/-0,72
10/10
1/10
• • ••• • •• ..... • • ••• •
Nota: Legenda da Tabela: CFU* do Pulmão;% de Camundongos Positivos.
I
••• • • • • ... • .
REIVINDICAÇÕES
.......... : .··.: .: : . . . . . . . . .. . . . ... . . . .... . .... .. :. : : : . : .:. : . :.· ........ .
1. Uso de um derivado de quinolina substituído para a prepara
ção de um medicamento para o tratamento de uma infecção por uma cepa
de Micobacterium resistente a fármacos, onde o derivado de quinolina subs-
5 tituído é um composto da Fórmula (la) ou (lb)
R7 R4 (Ia) I
.,....N (CH2)q 'R5
(R e),
~ (R1)p R4 (lb)
(~ .,....ri (CH2)q 'R5
~
um sal de adição de ácido ou base, farmaceuticamente aceitável do mesmo,
uma forma isomérica em termos estereoquímicos do mesmo, uma forma
tautomérica do mesmo, ou um N-óxido do mesmo, onde:
R1 é hidrogênio, halo, haloalquila, ciano, hidróxi, Ar, Het, alquila,
1 O alquilóxi, alquiltio, alquiloxialquila, alquiltioalquila, Ar-alquila ou di(Ar)-alquila;
15
p é um número igual a 1, 2, 3 ou 4;
R2 é hidrogênio, hidróxi, mercapto, alquilóxi, alquiloxialquilóxi, al-
quiltio, mono- ou di(alquil)amino ou um radical da fórmula
é CH2 , O, S, NH ou N-alquila;
R3 é alquila, Ar, Ar-alquila, Het ou Het-alquila;
q é um número inteiro igual a zero, 1, 2, 3 ou 4;
-r-.Nl ~v, ondeY
benzila; ou
2 ••• • • • • ••• • •
.......... : .... : • • • • • • • •• • • • ••• • • • •••• • • • • • • • • .:. . .. . . .. . ... .. .
• • ••• • •• ..... • • ••• •
R4 e R5 são cada um, independentemente, hidrogênio, alquila ou
R4 e R5, juntos e incluindo o N ao qual eles estão anexados po
dem formar um radical selecionado no grupo que consiste em pirrolidinila,
5 2H-pirrolila, 2-pirrolinila, 3-pirrolinila, pirrolila, imidazolidinila, pirazolidinila, 2-
imidazolinila, 2-pirazolinila, imidazolila, pirazolila, triazolila, piperidinila, piridi
nila, piperazinila, imidazolidinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, triazinila,
mofolinila, e tiomorfolinila, opcionalmente substituído por alquila, halo, halo
alquila, hidróxi, alquilóxi, amina, mono- ou dialquilamino, alquiltio, alquiloxial-
1 O quila, alquiltioalquila, e pirimidinila;
15
20
R6 é hidrogênio, halo, haloalquila, hidróxi, Ar, alquila, alquilóxi,
alquiltio, alquiloxialquila, alquiltioalquila, Ar-alquila ou di(Ar)-alquila; ou
dois radicais R6 vicinais podem ser juntados para formar um ra
dical bivalente da fórmula -CH=CH-CH=CH-;
r é um número inteiro igual a 1, 2, 3, 4 ou 5; e
R7 é hidrogênio, alquila, Ar ou Het;
R8 é hidrogênio ou alquila;
R9 é oxo; ou
R8 e R9 formam, juntos, o radical =N-CH=CH;
alquila é um radical hidrocarboneto saturado, linear ou ramifica
do, tendo entre 1 e 6 átomos de carbono; ou é um radical hidrocarboneto
cíclico saturado, tendo entre 3 e 6 átomos de carbono; ou é um radical hi
drocarboneto cíclico saturado, tendo entre 3 e 6 átomos de carbono, anexa
do a um radical hidrocarboneto saturado, linear ou ramificado, tendo entre 1
25 e 6 átomos de carbono; onde cada átomo de carbono pode ser substituído
opcionalmente por halo, hidróxi, alquilóxi ou oxo;
Ar é um homociclo selecionado no grupo que consiste em fenila,
naftila, acenaftila, tetraidronaftila, fenila, naftila, acenaftila, tetraidronaftila,
cada um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, cada substitu-
30 inte sendo selecionado independentemente entre hidróxi, halo, ciano, nitro,
amina, mono- ou dialquilamino, alquila, haloalquila, alquilóxi, haloalquilóxi,
carboxila, alquilóxi-carbonila, amino-carbonila, morfolinila, e mono- ou dial-
3
quilamino-carbonila;
... • • • • ••• • •
... .. .... . : .··.: • • • • • • • •• : : :···. : : :··:· .:.· .. ·· .. · ... .. .
•• ••• • •• ..... • • ••• •
Het é um heterociclo monocíclico selecionado do grupo que con
siste em N-fenoxipiperidinila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, furanila, tienila,
oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila e
5 piridazinila; ou um heterociclo bicíclico selecionado do grupo que consiste
em quinolinila, quinoxalinila, indolila, benzimidazolila, benzoxazolila, benzi
soxazolila, benzotiazolila, benzisotiazolila, benzofuranila, benzotienila, 2,3-
diidrobenzo[1 ,4]-dioxinila ou benzo[1 ,3]-dioxolila; cada heterociclo monocícli
co e bicíclico pode ser opcionalmente substituído por um átomo de carbono
1 O com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em halo,
hidróxi, alquila ou alquilóxi.
halo é um substituinte selecionado no grupo que consiste em flú
or, cloro, bromo e iodo, e
haloalquila é um radical hidrocarboneto saturado, linear ou rami-
15 ficado, tendo entre 1 e 6 átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto
cíclico saturado, tendo entre 3 e 6 átomos de carbono, onde um ou mais á
tomos de carbono são substituídos por um ou mais átomos de halo.
2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, em que R6 na Fórmula
(la) ou (lb) é hidrogênio, halo, haloalquila, hidróxi, Ar, alquila, alquilóxi, alquil-
20 tio, alquiloxialquila, alquiltioalquila, Ar-alquila ou di(Ar)-alquila.
3. Uso, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que na Fórmu
la (la) ou (lb) R1 é halo.
4. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações prece
dentes, em que na Fórmula (la) ou (lb) pé igual a 1.
25 5. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações prece-
30
dentes, em que na Fórmula (la) ou (lb) R2 é alquilóxi.
6. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações prece
dentes, em que na Fórmula (la) ou (lb) R3 é naftila ou fenila, cada uma sen
do substituída opcionalmente por halo.
7. Uso, de acordo com a reivindicação 6, em que R3 é naftila.
8. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações prece
dentes, em que na Fórmula (la) ou (lb) q é igual a 1.
4 ... . ......... : .··.: .: : . . . . . . . . ·. :.:. : :.:. . . . : : ... . . . . . . ... : . . . . . . . . . ... . : ... .. .. ... .
9. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações prece
dentes, em que na Fórmula (la) ou (lb) R4 e R5 são, cada um, independen
temente, hidrogênio ou alquila.
1 O. Uso, de acordo com a reivindicação 9, em que R4 e R5 são,
5 cada um, independentemente alquila de C1-4·
10
11. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações prece
dentes, em que na Fórmula (la) ou (lb) R6 é hidrogênio.
12. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações prece
dentes, em que na Fórmula (la) ou (lb) R7 é hidrogênio.
13. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo
fato de que o composto é selecionado no grupo que consiste em:
- 1-(6-bromo-2-metóxi-quinolin-3-il)-2-(3,5-difluorofenil)-4-
dimetilamino-1-fenil-butan-2-ol;
- 1-(6-bromo-2-metóxi-quinolin-3-il)-4-d imetilamino-2-naftalen-1-
15 il-1-fenil-butan-2-ol;
20
- 1-(6-bromo-2-metóxi-quinolin-3-il)-2-(2,5-difluorofenil)-4-
dimetilamino-1-fenil-butan-2-ol;
- 1-(6-bromo-2-metóxi-quinolin-3-il)-2-(2,3-difluorofenil)-4-
dimetilamino-1-fenil-butan-2-ol;
- 1-(6-bromo-2-metóxi-quinolin-3-il)-4-dimetilamino-2-(2-
fluorofenil)-1-fenil-butan-2-ol;
- 1-(6-bromo-2-metóxi-quinolin-3-il)-4-dimetilamino-2-naftalen-1-
il-1-p-tolil-butan-2-ol;
- 1-(6-bromo-2-metóxi-quinolin-3-il)-4-d imetilamino-2-naftalen-1-
25 il-1-fenil-butan-2-ol;
30
- 1-(6-bromo-2-metóxi-quinolin-3-il)-4-dimetilamino-2-(3-
fluorofenil)-1-fenil-butan-2-ol; e
- 1-(6-bromo-2-metóxi-quinolin-3-il)-4-dimetilamino-2-fenil-1-fenil
butan-2-ol;
um sal de adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitável
do mesmo, uma forma isomérica em termos estereoquímicos do mesmo,
uma forma tautoméricas do mesmo ou uma forma de N-óxido do mesmo.
5
5 ••• • • • • ••• • •
.......... : .... : • • • • • • • •• • • • ••• • • • • •••• • • • • • • • • .:. . .. . . .. ... .. .
• • co • • •• ••••• • • ••• •
14. Uso, de acordo com a reivindicação 13, em que o composto
é selecionado no grupo que consiste em
- 1-(6-bromo-2-metóxi-quinolin-3-il)-4-dimetilamino-2-(3-
fluorofenil)-1-fenil-butan-2-ol;
- 1-(6-bromo-2-metóxi-quinolin-3-il)-4-dimetilamino-2-fenil-1-fenil-
butan-2-ol;
- 1-(6-bromo-2-metóxi-quinolin-3-il)-4-dimetilamino-2-naftalen-1-
il-1-fenil-butan-2-ol,
um sal de adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitável do mesmo,
1 O uma forma isomérica em termos estereoquímicos do mesmo, uma forma
tautoméricas do mesmo ou uma forma de N-óxido do mesmo.
15. Uso, de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é
6-bromo-a -[2 -(di metilamino )-e ti l]-2-metóxi-a-1-naftalenii-J3-fenil-3-qu in oi i na
etano I, um sal de adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitável do
15 mesmo, uma sua forma isomérica em termos estereoquímicos, uma forma
tautoméricas do mesmo ou uma forma de N-óxido do mesmo.
16. Uso, de acordo com a reivindicação 15, em que o composto
é 6-bromo-a-[2-( dimetilamino )-etil]-2-metóxi-a-1-naftalenii-J3-fenil-3-quinolina
etanol, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
20 17. Uso, de acordo com a reivindicação 15, em que o composto
é 6-bromo-a-[2-( dimetilamino )-etil]-2-metóxi-a-1-naftalenii-J3-fenil-3-quinolina
etanol, ou uma forma isomérica em termos estereoquímicos do mesmo.
18. Uso, de acordo com a reivindicação 15, em que o composto
é 6-bromo-a-[2-( dimetilamino )-etil]-2-metóxi-a-1-naftalenii-J3-fenil-3-quinolina-
25 etanol, ou uma forma de N-óxido do mesmo.
19. Uso, de acordo com a reivindicação 15, em que o composto
é (aS, J3R)-6-bromo-a-[2-( d imetilamino )-etil]-2-metóxi-a-1-naftalenii-J3-fenil-3-
quinolinaetanol, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
20. Uso, de acordo com a reivindicação 19, em que o composto
30 é ( aS,J3R)-6-bromo-a-[2-( dimetilamino )-etil]-2-metóxi-a-1-naftalenii-J3-fenil-3-
quinolinaetanol.
21. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações prece-
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dentes, em que a cepa de Micobacterium resistente a fármacos é resistente
a múltiplos fármacos.
22. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações prece
dentes, em que a cepa de Micobacterium é uma cepa de Mycobacterium
5 tuberculosis.
23. Combinação de (a) um composto da Fórmula (la) ou (18),
como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 20, e (b) um ou mais
outros agentes antimicobacterianos.
24. Combinação de (a) um composto da Fórmula (la) ou (18),
10 como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 20, e (b) um ou mais
outros agentes antimicobacterianos, para uso como um medicamento.
25. Composição farmacêutica que compreende um veículo far
maceuticamente aceitável e, como ingrediente ativo, uma quantidade tera
peuticamente eficaz de (a) um composto da Fórmula (la) ou (lb) como defi-
15 nido em qualquer uma das reivindicações 1 a 20, e (b) um ou mais outros
agentes antimicobacterianos.
26. Produto que contém (a) um composto da Fórmula (la) ou (lb)
como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 20, e (b) um ou mais
outros agentes antimicobacterianos, como uma preparação combinada para
20 uso simultâneo, separado ou seqüencial no tratamento de doenças micobac
terianas.
27. Combinação, composição farmacêutica ou produto de acor
do com qualquer uma das reivindicações 23 a 26, em que o um ou mais ou
tros agentes antimicobacterianos compreendem pirazinamida.
25 28. Combinação, composição farmacêutica ou produto de acor-
30
do com qualquer uma das reivindicações 23 a 27, em que o composto da
Fórmula (la) ou (lb) é (aS,pR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)-etil]-2-metóxi-a-
1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol, ou um sal farmaceuticamente aceitável
do mesmo.
29. Combinação, composição farmacêutica ou produto de acor
do com qualquer uma das reivindicações 23 a 28, em que o composto da
Fórmula (la) ou (lb) é (aS,pR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)-etil]-2-metóxi-a-
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7
1-naftalenil-~-fenil-3-quinolinaetanol.
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30. Uso de combinação, composição farmacêutica ou produto
como definido em qualquer uma das reivindicações 23 a 29, para o trata
mento de uma infecção por uma cepa de Micobacterium resistente a fárma-
5 cos.
31. Uso, de acordo com a reivindicação 30, em que a cepa de
Mycobacterium resistente a fármacos é uma cepa de M. tubercu/osis resis
tente a fármacos.
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RESUMO
Patente de Invenção: "USO DE DERIVADOS DE QUINOLINA SUBSTITUÍ
DOS PARA O TRATAMENTO DE DOENÇAS MICOBACTERIANAS RE
SISTENTES A FÁRMACOS".
A presente invenção refere-se ao uso de um derivado de quina
fina substituído para a preparação de um medicamento para o tratamento de
uma infecção por uma cepa de Mycobacterium resistente a fármacos, em
que o derivado de quinolina substituído é um composto de acordo com a
Fórmula (la) ou (lb)
(Ib)
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1 O ou um sal de adição de ácido ou base, farmaceuticamente aceitável do
mesmo. uma forma isomérica em termos estereoquímicos do mesmo, uma
forma tautomérica do mesmo, ou uma forma de N-óxido do mesmo. A inven
ção refere-se também a uma composição que compreende um veículo far
maceuticamente aceitável e, como ingrediente ativo, uma quantidade tera-
15 peuticamente eficaz dos compostos acima e um ou mais outros agentes an
timicobacterianos.
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