View
16
Download
1
Category
Preview:
Citation preview
2
Reakcie aldehydov a ketónov – Klasifikácia
REAKCIE KARBONYLOVEJ SKUPINY
REAKCIE NA a-UHLÍKU
REAKCIE KARBONYLOVEJ SKUPINY:
S kyselinami
Adície
Oxidácie
Reakcie karbonylovej skupiny – S kyselinami
3
• Karbonylový kyslík je slabo bázický a nukleofilný.
• Brönstedove (H3O+) aj Lewisove kyseliny interagujú s voľným elektrónovým párom kyslíka.
4
Bázicita aldehydov a ketónov – Stabilita a-hydroxykarbkatiónov
• Protonovaná forma aldehydu/ketónu je rezonanciou stabilizovaná.
Príslušná konjugovaná kyselina má charakter karbkatiónu.
Protonované aldehydy/ketóny sa považujú za a-hydroxykarbkatióny.
• a-Hydroxykarbkatióny sú podstatne stabilnejšie ako C-substituované karbkatióny.
Aditívna stabilizácia +M efektom voľných elektrónových párov kyslíka.
5
Bázicita aldehydov a ketónov – Porovnanie s alkoholmi
• Porovnanie pKa hodnôt konjugovaných kyselín aldehydov/ketónov s alkoholmi:
• Dáva to však zmysel?!
- Rezonančná stabilizácia by totiž mala robiť protonovaný ketón menej kyslým...
(t.j. menej ochotným poskytovať protón)
- Vysvetlenie spočíva vo vodíkových väzbách: zatiaľ čo protonovaný alkohol
sa koordinuje s 2 molekulami vody, protonovaný ketón iba s jednou!
- Protonované alkoholy sú menej kyslé,
čiže alkoholy sú bázickejšie ako ketóny.
alebo
- Protonované ketóny sú kyslejšie, čiže
ketóny sú menej bázické ako alkoholy.
6
Reakcie karbonylovej skupiny – Nukleofilné adície
• Elektrónovo-deficitný uhlík C=O skupiny (sp2) je atakovaný nukleofilom za vzniku tetraédrického
intermediátu (sp3), ktorý po následnej protonácii alkoholátu poskytne príslušný adičný produkt.
Mechanizmus AdN:
Porovnanie AdN reaktivity:
Aldehydy:
• stéricky menej bránené
• menej +I efektov
Menej stabilné, reaktívnejšie.
Ketóny:
• stéricky viac bránené
• viac +I efektov
Stabilnejšie, menej reaktívne.
Nukleofilná adícia na C=O skupinu – Vysvetlenie reaktivity
7
• C=O väzba je kratšia (0.121 nm) ako C-O väzba (0.143 nm), ale je oveľa silnejšia (720 vs. 351 kJ/mol).
• Prečo je potom ale taká reaktívna?! Kľúčom je polarizácia. Parciálny kladný náboj C=O uhlíka priťahuje
záporne nabitý nukleofil. Pri ataku dochádza k presunu elektrónov z HOMO orbitálu nukleofilu do
LUMO orbitálu elektrofilu – čím väčší koeficient p* orbitálu na uhlíku, tým lepšia HOMO-LUMO interakcia.
Nukleofilná adícia na C=O skupinu – Geometria ataku
8
• Uhlík C=O skupiny je sp2 hybridizovaný a teda atak nukleofilu je možný z oboch strán.
• Vzniknutý adukt má tetraédrickú konfiguráciu s sp3 hybridizovaným atómom uhlíka.
Jack David Dunitz
(1923)
ETH Zürich
Hans-Beat Bürgi
(1934)
University of Bern
9
Reakcie karbonylovej skupiny – Nukleofilné adície – Kyslá katalýza
• Kyslá katalýza významne napomáha adícii slabých nukleofilov na C=O skupinu,
nakoľko protonácia kyslíka podstatne zvyšuje elektrofilitu karbonylového uhlíka.
Reakcie karbonylovej skupiny – Nukleofilné adície – Hydratácia
10
• Adícia vody na aldehyd/ketón poskytuje ako produkt príslušný hydrát (geminálny diol).
• Hydratácia je reverzibilná a v prospech hydrátov je posunutá len u aldehydov. V prípade
ketónov ju disfavorizujú sterické interakcie geminálnych substituentov na kvartérnom uhlíku.
Mechanizmus hydratácie C=O skupiny:
Energetický diagram bázicky-katalyzovanej
hydratácie aldehydov a ketónov
Reakcie karbonylovej skupiny – Nukleofilné adície – Hydratácia
11
• Kyslo-katalyzovaná hydratácia je analogická adícii vody na alkény a zahŕňa 3 kroky:
Protonáciu C=O kyslíka – Adíciu vody na C=O uhlík – Deprotonáciu oxóniového katiónu
• Bázicky-katalyzovaná hydratácia nie je analogická adícii vody na alkény a zahŕňa 2 kroky:
Adíciu hydroxidového aniónu na C=O uhlík – Protonáciu alkoholátu vodou
• Adícia ide priamo, nakoľko HO- je nukleofilnejší ako H2O. Regioselektivita je však rovnaká.
Reakcie karbonylovej skupiny – Nukleofilné adície – Hydratačné rovnováhy
12
• Elektronické efekty ovplyvňujúce rovnovážne konštanty hydratácie aldehydov/ketónov:
Faktory stabilizujúce reaktanty znižujú hodnotu rovnovážnej konštanty a naopak.
Zvýšenie počtu ē-donorných substituentov znižuje stupeň hydratácie a platí to aj naopak.
• Sterické efekty ovplyvňujúce rovnovážne konštanty hydratácie aldehydov/ketónov:
Zvýšené sterické zábrany v produkte znižujú stupeň hydratácie substrátu.
HO OH
HH
Hydrátformaldehydu
HO OH
CH3H
Hydrátacetaldehydu
HO OH
CH3H3C
Hydrátacetónu
Hydratačná rovnováha (Keq):
Zastúpenie hydrátu v zmesi: 99.96% 50% 0.14% ~ 100%
F3C CF3
O
1 200 000
Reakcie karbonylovej skupiny – Nukleofilné adície – Hydratačné rovnováhy a lá Mickey Finn
13
Chlorálhydrát
(2,2,2-trichlóretán-1,1-diol)
Biela tuhá látka
rozpustná v H2O/ROH
Sedatívum, hypnotikum
„Mickey Finn“
Uspávací nápoj
Veterinárne anestetikum
(Equithesin®)
O Cl2 O H2O
Cl
Cl
Cl
OH
Cl
Cl
ClOH
ADH OH
Cl
Cl
Cl
Etanal 2,2,2-Trichlóretanal 2,2,2-Trichlóretán-1,1-diol 2,2,2-Trichlóretanol
Nukleofilná adícia na C=O skupinu – Porovnanie reaktivity
14
• Stabilita reaktantu:
- Alkylové substituenty stabilizujú C=O skupinu (analogicky ako C=C).
- Ketóny sú tým pádom stabilnejšie ako aldehydy.
- Preto AdN na ketóny je menej favorizovaná ako AdN na aldehydy.
• Stabilita produktu:
- Štyri substituenty v produkte (sp3) sú k sebe priestorovo bližšie,
ako tri substituenty v substráte (sp2).
- Alkylové substituenty spôsobujú väčšiu sterickú destabilizáciu na
tetraédrickom uhlíku ako atómy vodíka.
- Preto produkt AdN na ketóny je menej favorizovaný ako produkt AdN
na aldehydy.
Reakcie karbonylovej skupiny – Nukleofilné adície – Hemi/Acetalizácia
15
• Reverzibilnou adíciou alkoholu na aldehyd/ketón sa získa hemiacetál/hemiketál. Reakcia môže byť
kyslo- aj bázicky-katalyzovaná. Hemiacetál je nestabilný a väčšinou sa nedá izolovať. Výnimkou sú
cyklické poloacetály z dôvodu rýchlej intramolekulovej reakcie, ktorá má a priori zníženú entropiu.
• Hemiacetál/hemiketál môže ďalej reagovať s alkoholom za vzniku finálneho produktu acetálu/ketálu.
Táto reakcia je však už len kyslo-katalyzovaná.
Reakcie karbonylovej skupiny – Nukleofilné adície – Hemiacetalizácia
16
• Acyklické hemiacetály vznikajú pomerne pomaly, ale rýchlosť je možné podstatne zvýšiť katalýzou.
• Pri kyslo-katalyzovanej hemiacetalizácii dochádza ku zvýšeniu elektrofility uhlíka C=O skupiny.
• Pri bázicky-katalyzovanej hemiacetalizácii dochádza ku zvýšeniu nukleofility kyslíka alkoholu.
Reakcie karbonylovej skupiny – Nukleofilné adície – Acetalizácia
17
• V kyslom prostredí je istá časť alkoholu protonovaná vo forme ROH2+.
• Kyslík HO-skupiny hemiacetálu abstrahuje protón z oxóniového katiónu.
• Elimináciou vody vzniká rezonanciou stabilizovaný a-alkoxykarbkatión.
• Dochádza k nukleofilnému ataku alkoholu na a-alkoxykarbkatión.
• Deprotonácia ďalšou molekulou alkoholu produkuje finálny acetál.
Len v kyslom prostredí!
:
Reakcie karbonylovej skupiny – Nukleofilné adície – Hydratácia vs. Acetalizácia
19
• Hydratácia je pomalá a disfavorizovaná, snáď len s výnimkou v prípade HCHO (paraformaldehyd).
• Acetalizácia tiež nebeží dobre, rovnováha v prospech acetálu musí byť posúvaná odstraňovaním vody.
(Rovnovážne konštanty sa môžu značne líšiť a to v závislosti od konkrétnych reakčných podmienok.)
• Hydratácia môže byť kyslo aj bázicky katalyzovaná.
• Acetalizácia je kyslo aj bázicky katalyzovaná len v prvom kroku – príprave hemiacetálu. Jeho
transformácia na acetál je už výlučne kyslo katalyzovaná.
Umožňuje to syntetizovať hemiacetály aj acetály selektívne.
Umožňuje to používať acetály v prítomnosti báz a organokovových činidiel.
Carcinogenic !
(b.p. = -19°C)
„Formalin“
(37% aq. soln.)
Stable solid
(m.p. = 64°C)
Reakcie karbonylovej skupiny – Nukleofilné adície – Acetály ako ochranné skupiny
20
• Reverzibilita vzniku acetálov ako aj relatívna inertnosť RO-C-OR väzby ich predurčuje na využitie
ako vhodných ochraných skupín v organickej syntéze.
• Ich úlohou je dočasne ochrániť tie funkčné skupiny v molekule, ktoré sú nestabilné za aplikovaných
reakčných podmienok.
• Po uskutočnení transformácie sa pôvodná funkčná skupina regeneruje odstránením ochrannej skupiny.
Reakcie karbonylovej skupiny – Nukleofilné adície amínov – Príprava imínov
21
• Aldehydy/ketóny reagujú s primárnymi amínmi (R/ArNH2) za vzniku imínov (Schiffových báz).
• Jedná sa o AdN-E mechanizmus a finálne imíny vznikajú z intermediárneho hemiaminálu.
Reakcie karbonylovej skupiny – Nukleofilné adície amínov – Mechanizmus vzniku imínov
22
• Najprv dochádza k nukleofilnému ataku dusíka 1°amínu na elektrofilný uhlík C=O skupiny.
• Vzniknutý hemiaminál je protonovaný a po následnej eliminácii vody vzniká finálny imín.
• Reakcia vyžaduje kyslú katalýzu, v opačnom prípade je veľmi pomalá. Protón nie je nutný
v adičnom kroku mechanizmu, ale na elimináciu vody neskôr. Optimálne hodnoty pH ~ 4-6.
V kyslejšom prostredí je veľa amínu protonovaného a následný krok je pomalší. Naopak
pri pH > 6 je nízka koncentrácia H+ na protonáciu OH skupiny a dehydratácia je pomalšia.
Vznik imínov je podobný reakciám v biologických systémoch: sú najrýchlejšie v (±)-neutrálnom prostredí.
Reakciou aminokyseliny s koenzýmom pyridoxálfosfátom vzniká imín. Po jeho transformácii a následnej
enzymaticky-katalyzovanej hydrolýze sa uvoľní pro-vitamín pyridoxál a modifikovaná aminokyselina.
Vitamin B6
Reakcie karbonylovej skupiny – Nukleofilné adície amínov – Príprava énamínov
23
• Aldehydy/ketóny reagujú so sekundárnymi amínmi (R2NH) za vzniku énamínov.
• Jedná sa o analogický AdN-E mechanizmus ako v prípade imínov. Zahŕňa iniciálnu adíciu amínu
na C=O skupinu za vzniku intermediárneho karbinolamínu, ktorý však eliminuje vodu za vzniku
finálneho énamínu len v prípade, ak sú v molekule prítomné kyslé a-vodíky na susednom uhlíku.
Dean-
Stark
Reakcie karbonylovej skupiny – Nukleofilné adície amínov – Tautoméria imínov a énamínov
24
• V prípade 1°amínov je rovnováha posunutá v prospech relatívne stabilného imínu.
• V prípade 2°amínov nevzniká imín, ale imíniová soľ, ktorá je menej stabilná, ako énamín.
Nukleofilná adícia na C=O skupinu – Kyánhydrínová syntéza
25
Mechanizmus:
• Adícia kyanovodíka na C=O skupinu produkuje hydroxyderiváty nitrilov (kyánhydríny).
• Nakoľko HCN (pKa = 9.4) neposkytuje dostatok CN- ako nukleofilu a H+ ako katalyzátora pre
rýchlu reakciu, kyánhydríny sa pripravujú pridaním silnej kyseliny do vodného roztoku kyanidu.
Tým sa zabezpečí dostatočná koncentrácia kyanidového aniónu a rýchla adícia na C=O skupinu.
• Navyše, HCN je toxický a explozívny plyn (LD50 = 1 mg/kg, b.v. = 27°C) náročný na manipuláciu.
(Bio)Aktivita:
„Klokania labka“
Anigozanthos manglesii
Austrália
HCN spôsobí opätovné
vyklíčenie semien
po lesnom požiari glyceronitril HCN
Nukleofilná adícia na C=O skupinu – Kyánhydrínová syntéza
26
Hydrolýza:
• Vznik kyánhydrínov je reverzibilný a rovnovážny stav je závislý od stereoelektronických faktorov.
• Aldehydy a stericky nebránené ketóny dávajú všeobecne dobré výťažky príslušných kyánhydrínov.
Maniok (cassava) je hľuza zemiaku Manihot esculenta a predstavuje hlavný zdroj polysacharidov (škrobu)
vo výžive 500 miliónov ľudí na celom svete. Problémom je, že hydrolýzou produkuje až 1 g HCN/1 kg !!!
(Bio)Aplikácia:
linamarine
Ireverzibilné AdN na C=O skupinu – Adície organokovov
27
• Aldehydy/ketóny podliehajú aj takým nukleofilným adíciám, ktoré sú principiálne ireverzibilné.
• Ide o reakcie využívajúce organokovové činidlá na transfer alkyl/aryl-substituentov na C=O skupinu.
• Organokovové činidlá majú z dôvodu vyššej elektronegativity uhlíka väzbu C-M tzv. prepólovanú.
M C
+d -d
C X
+d -d
vs.
uhlík halogén kov uhlík
Ireverzibilné AdN na C=O skupinu – Príprava RLi/RMgX
28
Organohorečnaté činidlá Organolítne činidlá Rozpúšťadlá
2 RMgX R2Mg + MgX2 → ←
(Schlenkova rovnováha)
Mechanizmus (SET): Štruktúra: Príprava:
Ireverzibilné AdN na C=O skupinu – Adície RLi/RMgX
29
Warning!
• Lítium (1.0) aj horčík (1.2) sú elektropozitívne kovy a väzba Li-C a Mg-C je značne polarizovaná.
• Organolítne a organohorečnaté (Grignardove) činidlá atakujú C=O skupinu za vzniku alkoholov.
• Nevyhnutné je bezvodé prostredie, nakoľko RLi a RMgX sú bázické a sú vodou hydrolyzované.
• Formaldehyd dáva reakciou s RLi a RMgX 1° alkoholy, aldehydy 2° alkoholy a ketóny 3° alkoholy.
Organolítne:
Organohorečnaté:
Victor Grignard
(1871-1935)
Nobelova cena 1912
University of Lyon
Wilhelm Johann Schlenk
(1879-1943)
University of Münich
Ireverzibilné AdN na C=O skupinu – Adície RLi/RMgX
Sumárnym výsledkom reakcie RLi/RMgX s aldehydmi/ketónmi je adícia R a H na C=O väzbu.
Patria medzi najdôležitejšie spôsoby prípravy zlúčenín s C-C väzbami v organickej syntéze.
Porovnajte s nukleofilnou adíciou HCN:
„One-pot“ transformácia – sekvencia
viacerých reakcií v jednej aparatúre.
REVERZIBILNÁ REAKCIA
30
vs.
Grignardova adícia Kyánhydrínová syntéza
Nukleofil atakujúci
uhlík C=O väzby:
Nukleofil atakujúci
uhlík C=O väzby: R- CN-
Jeden krok navyše je nutný na výrobu
alkoholu z halohorečnatého alkoxidu.
IREVERZIBILNÁ REAKCIA
Ireverzibilné AdN na C=O skupinu – Redukcie hydridmi – NaBH4
31
• Lítiumalumínium hydrid (LiAlH4, LAH) a bórhydrid sodný (NaBH4) reagujú s C=O taktiež AdN.
• Nukleofilom je hydridový anión H-, pričom LiAlH4 je podstatne bázickejší a reaktívnejší ako NaBH4.
Dôvodom je elektropozitivita Al (1.61) v porovnaní s B (2.04). Oba hydridy môžu transferovať 4 x H-.
• Nukleofilnou adíciou H- na aldehydy vznikajú 1° alkoholy, pri adícii na ketóny vznikajú 2° alkoholy.
[H-] [H-]
Bórhydrid
sodný
(v protickom
rozpúšťadle!)
Mechanizmus redukcie:
Selektivita redukcie:
Ireverzibilné AdN na C=O skupinu – Redukcie hydridmi – LiAlH4
32
• Redukcia prochirálnej C=O skupiny komplexnými hydridmi vedie ku zmesi stereoizomérov.
• Atak nukleofilu je riadený hlavne sterickými faktormi a H- sa aduje z menej bránenej strany.
LiAlH4
(v aprotickom
rozpúšťadle!)
O LiAlH4
THF
Norbornanón
H
OH
OH
H+
90 : 10
exo
endo
O LiAlH4
THF
Gáfor
H
OH
OH
H+
5 : 95
exo
endo
Ireverzibilné AdN na C=O skupinu – Adície P-ylidov – Wittig
33
• Aldehydy/ketóny reagujú s fosfóniovými ylidmi Wittigovou reakciou za vzniku príslušných alkénov.
• Alkyláciou trifenylfosfínu s alkylhalidom vzniká fosfóniová soľ, ktorej deprotonácia silnou bázou (BuLi,
NaH, t-BuOK) poskytne ylid. Adíciou ylidu na C=O skupinu vzniká 4-článkový cyklický oxafosfetán,
ktorý syn-elimináciou trifenylfosfínoxidu (energia P=O väzby je 575 kJ/mol) poskytne E/Z-olefíny.
Georg Friedrich
Karl Wittig
(1897-1987)
Nobelova cena 1979
University of Marburg
Mechanizmus Wittigovej reakcie:
iodide
oxaphosphetane
(http://www.sumanasinc.com/webcontent/animations/content/wittig.html)
Ireverzibilné AdN na C=O skupinu – Adície S-ylidov
34
• Aldehydy/ketóny na rozdiel od Wittigovej reakcie nereagujú so sírnymi ylidmi za vzniku príslušných
alkénov, ale oxiránov (epoxidov). Dôvodom je značne slabšia S=O väzba (367 kJ/mol vs. 575 kJ/mol).
• Alkyláciou dimetylsulfidu s alkylhalidom vzniká sulfóniová soľ, ktorej deprotonácia silnou bázou
(BuLi) poskytne sírny ylid. Adíciou ylidu na C=O skupinu však nevzniká 4-článkový intermediát, ale
dochádza k intramolekulovej SN reakcii za vzniku oxiránu a súčasnej eliminácii plynného dimetylsulfidu.
Mechanizmus:
Porovnanie s Wittigovou reakciou:
Recommended