View
218
Download
2
Category
Preview:
Citation preview
INFLAMACIÓN.FIEBRE
Abril 2012
Depto. de Fisiopatología Hospital de Clínicas
BIBLIOGRAFÍA
2www.fsp.hc.edu.uy
Respuestas del organismoante la agresión
3
InflamaciónConceptos
Respuesta fisiológica, localizada y protectora,llevada adelante por los tejidos conectivosvascularizados en respuesta a un daño (trauma,infecciones, toxinas, etc.).
Su propósito: aislar, neutralizar y remover lacausa del daño; limpiar, y finalmente reparar lazona.
4
5
Reacción de vasos sanguíneos acumulación defluido (exudado) y leucocitos en los tejidosextravasculares.
Implica respuesta vascular, migración y activaciónde leucocitos, y reacciones sistémicas.
Se asocia a procesos de reparación.
Tanto el proceso inflamatorio como la reparaciónpueden ser potencialmente generadoras de daño.
InflamaciónConceptos
6
InflamaciónParticipantes de la respuesta
Células circulantes: neutrófilos, monocitos, eosinófilos,linfocitos, basófilos y plaquetas.
Plasma y proteínas plasmáticas.
Microvasculatura. Membrana basal.
Células del tejido conectivo: mastocitos, fibroblastos,macrófagos y linfocitos residentes.
Matriz extracelular: proteínas estructurales fibrosas(colágeno, elastina), glicoproteínas de adhesión (fibronectina,laminina, etc.) y proteoglicanos. 7
Microcirculación
8
Tejido conectivo y microcirculación
9
Características
Inflamación aguda:
Rápido desarrollo (segundos a minutos). Relativamente corta duración (hasta pocos días). Presencia de edema (exudado) y neutrófilos.
Inflamación crónica:
Mayor duración. Presencia de linfocitos y macrófagos. Proliferación de neovasos, fibrosis y necrosis tisular.
10
InflamaciónPresentación clínica
11
InflamaciónPresentación clínica (signos y síntomas locales)
Calor - Por aumento del flujo sanguíneo.
Rubor - Ídem.
Tumor - Por el edema.
Dolor - Por mediadores químicos (bradiquinina).
Pérdida de función - Respuesta adecuada.
12
13
INFLAMACIÓN AGUDA
14
Inflamación agudaElementos centrales
1. Alteración en el calibre de los vasos sanguíneos(vasodilatación) - permite incremento del flujo sanguíneo.
2. Cambios estructurales en la microvasculatura conaumento de la permeabilidad - que permite a lasproteínas plasmáticas y células abandonar la circulación.
3. Estasis sanguínea.
4. Migración, acumulación y activación de leucocitos- hacia y en el foco inflamatorio.
15
Produce cambios en el calibre y flujo vascular.
De comienzo casi inmediato luego de la injuria.
Mediada por la histamina y el NO, entre otros.
Inflamación agudaVasodilatación
16
17
Inflamación agudaAumento de la permeabilidad vascular
Característica de lainflamación aguda.
Conduce a laformación de exudadoy edema.
18
Inflamación agudaExtravasación leucocitaria
19
Inflamación agudaExtravasación leucocitaria
Los leucocitos atraviesan la pared vascular y seactivan siguiendo una serie de pasos:
- Marginación y rodamiento.
- Adhesión y transmigración.
- Quimiotaxis y activación.
Una vez allí están prontos para cumplir con sufunción y sus consecuencias:- Fagocitosis y degranulación.- Injuria tisular mediada por leucocitos.
20
El rodamiento es mediado por la familia de lasselectinas:
E-selectin (endotelio)
P-selectin (plaquetas, endotelio)
L-selectin (leucocitos)
Estas reconocen otras proteínas de membrana (porejemplo CD34, Sialyl-Lewis X-modified GP) que seencuentran reguladas en más por citoquinas (TNF,IL-1) a nivel del sitio de injuria.
Extravasación leucocitariaMarginación y rodamiento
21
El rodamiento cesa y comienza la etapa de adhesióna nivel de vénulas poscapilares.
Otras moléculas de adhesión comienzan suparticipación:
- A nivel endotelial: ICAM-1, VCAM-1
- A nivel leucocitario: LFA-1, Mac-1, VLA-4
- Habitualmente estas moléculas están subexpresadas o enuna forma inactiva, pero esto cambia durante el procesoinflamatorio.
Extravasación leucocitariaAdhesión
22
Moléculas de adhesión delleucocito y la célula endotelial
23
Ocurre luego de la adhesión firme del leucocito alendotelio, sobre todo en vénulas vía PECAM–1(CD31).
Se debe sobrepasar la membrana basal, para lo cual
el leucocito utiliza enzimas proteolíticas(colagenasas).
Extravasación leucocitariaTransmigración (diapédesis)
24
25
El leucocito sigue un gradiente químico hacia el sitiode injuria. Este gradiente puede estar dado por:
– Productos bacterianos solubles (N-formyl).
– Componentes del complemento (C5a).
– Citoquinas (IL-8).
– Metabolitos del AA (LTB4).
Los agentes quimiotácticos se unen a receptores desuperficie induciendo la movilización intracelular decalcio y el ensamblaje de los elementos contráctilesdel citoesqueleto.
Extravasación leucocitariaQumiotaxis
26
Leucocitos:– extienden seudópodos mientras integrinas de
membrana se unen a moléculas de la matrizextracelular durante la quimiotaxis.
– siguiendo con la activación: Se producen metabolitos del AA a partir de
fosfolípidos.
Se prepara toda la maquinaria para la degranulacióncon liberación de enzimas lisosomales, así como elestallido respiratorio.
Se regulan las moléculas de adhesión.
Extravasación leucocitariaQumiotaxis y activación
27
28
El leucocito reconoce el material a fagocitarmediante las opsoninas (C3b, IgG).
Para ello cuenta con receptores específicos para ellas:FcR, CR1, 2, 3.
Leucocito activadoFagocitosis y degranulación
29
Luego del englobamiento la vacuola fagocítica seune a un lisosoma generando un fagolisosoma.
Así se descarga el contenido de los gránulos en suinterior (y a veces también hacia el exterior celular).
Se forman especies reactivas del oxígeno.
Leucocito activadoFagocitosis y degranulación
30
31
- La respuesta inflamatoria se asocia casi siempre a cierto gradode lesión hística.
1) FAGOCITOSIS:
- Las enzimas se liberan dentro del fagolisosoma, pero puedenescapar por: Degranulación prematura.
Fagocitosis fallida.
Sustancias que lisan lípidos de membrana.
2) LEUCOCITOS ACTIVADOS:
Radicales libres de oxígeno.
Derivados del metabolismo del ácido araquidónico.
Lesión endotelial directa
Daños hísticos
Lesión asociada a la respuesta celular
32
InflamaciónMediadores químicos
Median los procesos celulares y vasculares de lainflamación aguda y crónica.
De origen plasmático (precursores) o celular (preformados osintetizados de novo).
Se unen a receptores específicos de las células blanco.
Pueden tener múltiples funciones. Inician o mantienen larespuesta inflamatoria; otros la frenan.
Corta vida media.
Pueden producir daño tisular. Numerosos mecanismos decontrol. 33
34
35
InflamaciónMediadores químicos
- Aminas vasoactivas: histamina; serotonina.
- Proteasas plasmáticas: complemento; sistema de las quininas; coagulación.
- Metabolitos del ácido araquidónico: prostaglandinas; leucotrienos; lipoxinas.
- Citocinas y quimioquinas: IL-1; TNF-α.
- Óxido nítrico.
- Especies reactivas del oxígeno.
- Componentes lisosomales.
36
Proteasas plasmáticasSistema del complemento
37
Metabolitos del ácido araquidónico
38
Interleuquina-1 (IL-1)
Aumenta flujo sanguíneo local, fiebre, producción de otros mediadoressolubles, aumenta expresión moléculas de adhesión.
Factor de Necrosis Tumoral alfa (TNF-)
Aumenta expresión de moléculas de adhesión, expresión de otros mediadoressolubles (quimioquinas, IL-1), fiebre.
Interleuquina-6 (IL-6)
Promueve diferenciación de monocitos, aumenta número de plaquetascirculantes y proteínas de fase aguda.
Citoquinas y quimioquinas
Interleuquina-4 (IL-4)
Relacionada a inflamación alérgica.
Propiedades antiinflamatorias.
Interleuquina-8 (IL-8)
Quimiotáctico de neutrófilos.
Interferón Gamma (IFN-)
Función en inmunidad celular contra agentes intracelulares. 39
Óxido nítrico
40
1) VasodilataciónProstaglandinasÓxido nítrico
2) Aumento de la permeabilidad vascularAminas vasoactivas (histamina, serotonina)C3a y C5a (por inducción de la liberación de aminas vasoactivas)BradicininaLeucotrienos (C4, D4, E4)Factor activador de las plaquetas
3) Quimiotaxis, activación leucocíticaC5aLeucotrieno B4Productos bacterianosQuimioquinas (ej. IL-8)
4) FiebreIL-1, IL-6, TNFProstaglandinas
5) DolorProstaglandinasBradicinina
6) Lesión hísticaEnzimas lisosómicas de neutrófilos y macrófagosMetabolitos del oxígenoÓxido nítrico
41
Mediadores antiinflamatorios
Interleuquina-4
Transforming Growth Factor- (TGF- )
Interleuquina-10
Interleuquina-13
Control de la respuesta inflamatoria aguda
42
Reparación y angiogénesis
Neutrófilos y macrófagos remueven material extraño ydetritus celulares.
Fibroblastos, células epiteliales y endoteliales crean nuevotejido y restauran función.
Angiogénesis permite revascularización del nuevo tejido.
Factores de crecimiento promueven estos eventos: EGF,PDGF, TGF-, TGF-, etc.
43
Evolución del proceso inflamatorio
44
Virulencia del agente.
Respuesta del huésped.
Severidad y localización de la lesión.
Evolución del proceso inflamatorioFactores que determinan la evolución
45
1) RESOLUCIÓN:
- Restablecimiento de la normalidad histológica y funcional.
- Para ello se debe cumplir:
Lesión limitada o de duración breve.
No hay destrucción de tejido (necrosis) o es mínima.
Sustitución de las células lesionadas irreversiblemente.
Evolución del proceso inflamatorio
46
2) FORMACIÓN DE ABSCESOS:
- Ocurre cuando:
Hay un abundante infiltrado neutrofílico.
En determinadas infecciones por gérmenes piógenos.
- Evolucionan a una cicatriz por la gran destrucción hísticaexistente.
Evolución del proceso inflamatorio
47
3) CICATRIZACIÓN Y FIBROSIS:
- Ocurre cuando:
- La destrucción hística es importante.
- Se afectan tejidos sin capacidad de regeneración.
- Los exudados fibrinosos extensos no sereabsorben por completo y se organizan con lapenetración de elementos del tejido conjuntivoproduciendo fibrosis.
Evolución del proceso inflamatorio
48
4) INFLAMACIÓN CRÓNICA:
- Estímulo crónico o injuria persistente: infeccionescrónicas por bacterias persistentes, exposición prolongadaa sustancias tóxicas (asbesto).
- Inflamaciones agudas recurrentes (colecistitis arepetición).
- Inflamación insidiosa con respuesta sub-clínica(tuberculosis).
- Infecciones virales.
- Enfermedades autoinmunes.
Evolución del proceso inflamatorio
49
INFLAMACIÓN CRÓNICA
50
Características de la inflamación crónica
Inflamación activa.
Destrucción del tejido extensa mediada por lascélulas inflamatorias.
Aumento del tejido conectivo debido a intentos dereparación.
Los eventos vasculares son de escasa significancia.
Predominan las células mononucleares.
51
Soehnlein, O. et al., 2009.
Células en la inflamación crónica
52
53
54
55
FISIOPATOLOGÍA DE LA FIEBRE
56
Fiebre: Mecanismo
Hipotálamo: termostato del
organismo, usualmente
seteado a 37oC. Fagocitosis.
Destrucción bacteriana y
la liberación de LPS.
Interleuquina-1 liberada por los
macrófagos.
Resetean el hipotálamo a una
temperatura mayor, produciendo fiebre.
57
58
59
Fiebre: Mecanismo
Pirógenos endógenos:
- IL-1- IL-6- TNF- IFN
Pirógeno exógeno:
- LPS
60
Fiebre: Mecanismo
Pirógenos
Endotelio hipotalámico
PGE2
(liberada en el lado cerebraldel endotelio hipotalámico)
Cél. gliales(receptor EP-3)
AMPc(neurotrasmisor)
Elevación del termostatohipotalámico
Conservación yproducción de calor
FIEBRE
61
Fiebre: Antipiréticos
62
Fiebre vs. Hipertermia
Fiebre – elevación del set point.
Hipertermia - no se eleva el set point
- Exógena
- Hipertermia maligna
- Sind. maligno neuroléptico
63
64
Recommended