INFLAMACIÓN.FIEBRE

Abril 2012

Depto. de Fisiopatología Hospital de Clínicas

BIBLIOGRAFÍA

2www.fsp.hc.edu.uy

Respuestas del organismoante la agresión

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InflamaciónConceptos

Respuesta fisiológica, localizada y protectora,llevada adelante por los tejidos conectivosvascularizados en respuesta a un daño (trauma,infecciones, toxinas, etc.).

Su propósito: aislar, neutralizar y remover lacausa del daño; limpiar, y finalmente reparar lazona.

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Reacción de vasos sanguíneos acumulación defluido (exudado) y leucocitos en los tejidosextravasculares.

Implica respuesta vascular, migración y activaciónde leucocitos, y reacciones sistémicas.

Se asocia a procesos de reparación.

Tanto el proceso inflamatorio como la reparaciónpueden ser potencialmente generadoras de daño.

InflamaciónConceptos

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InflamaciónParticipantes de la respuesta

Células circulantes: neutrófilos, monocitos, eosinófilos,linfocitos, basófilos y plaquetas.

Plasma y proteínas plasmáticas.

Microvasculatura. Membrana basal.

Células del tejido conectivo: mastocitos, fibroblastos,macrófagos y linfocitos residentes.

Matriz extracelular: proteínas estructurales fibrosas(colágeno, elastina), glicoproteínas de adhesión (fibronectina,laminina, etc.) y proteoglicanos. 7

Microcirculación

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Tejido conectivo y microcirculación

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Características

Inflamación aguda:

Rápido desarrollo (segundos a minutos). Relativamente corta duración (hasta pocos días). Presencia de edema (exudado) y neutrófilos.

Inflamación crónica:

Mayor duración. Presencia de linfocitos y macrófagos. Proliferación de neovasos, fibrosis y necrosis tisular.

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InflamaciónPresentación clínica

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InflamaciónPresentación clínica (signos y síntomas locales)

Calor - Por aumento del flujo sanguíneo.

Rubor - Ídem.

Tumor - Por el edema.

Dolor - Por mediadores químicos (bradiquinina).

Pérdida de función - Respuesta adecuada.

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INFLAMACIÓN AGUDA

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Inflamación agudaElementos centrales

1. Alteración en el calibre de los vasos sanguíneos(vasodilatación) - permite incremento del flujo sanguíneo.

2. Cambios estructurales en la microvasculatura conaumento de la permeabilidad - que permite a lasproteínas plasmáticas y células abandonar la circulación.

3. Estasis sanguínea.

4. Migración, acumulación y activación de leucocitos- hacia y en el foco inflamatorio.

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Produce cambios en el calibre y flujo vascular.

De comienzo casi inmediato luego de la injuria.

Mediada por la histamina y el NO, entre otros.

Inflamación agudaVasodilatación

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Inflamación agudaAumento de la permeabilidad vascular

Característica de lainflamación aguda.

Conduce a laformación de exudadoy edema.

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Inflamación agudaExtravasación leucocitaria

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Inflamación agudaExtravasación leucocitaria

Los leucocitos atraviesan la pared vascular y seactivan siguiendo una serie de pasos:

- Marginación y rodamiento.

- Adhesión y transmigración.

- Quimiotaxis y activación.

Una vez allí están prontos para cumplir con sufunción y sus consecuencias:- Fagocitosis y degranulación.- Injuria tisular mediada por leucocitos.

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El rodamiento es mediado por la familia de lasselectinas:

E-selectin (endotelio)

P-selectin (plaquetas, endotelio)

L-selectin (leucocitos)

Estas reconocen otras proteínas de membrana (porejemplo CD34, Sialyl-Lewis X-modified GP) que seencuentran reguladas en más por citoquinas (TNF,IL-1) a nivel del sitio de injuria.

Extravasación leucocitariaMarginación y rodamiento

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El rodamiento cesa y comienza la etapa de adhesióna nivel de vénulas poscapilares.

Otras moléculas de adhesión comienzan suparticipación:

- A nivel endotelial: ICAM-1, VCAM-1

- A nivel leucocitario: LFA-1, Mac-1, VLA-4

- Habitualmente estas moléculas están subexpresadas o enuna forma inactiva, pero esto cambia durante el procesoinflamatorio.

Extravasación leucocitariaAdhesión

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Moléculas de adhesión delleucocito y la célula endotelial

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Ocurre luego de la adhesión firme del leucocito alendotelio, sobre todo en vénulas vía PECAM–1(CD31).

Se debe sobrepasar la membrana basal, para lo cual

el leucocito utiliza enzimas proteolíticas(colagenasas).

Extravasación leucocitariaTransmigración (diapédesis)

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El leucocito sigue un gradiente químico hacia el sitiode injuria. Este gradiente puede estar dado por:

– Productos bacterianos solubles (N-formyl).

– Componentes del complemento (C5a).

– Citoquinas (IL-8).

– Metabolitos del AA (LTB4).

Los agentes quimiotácticos se unen a receptores desuperficie induciendo la movilización intracelular decalcio y el ensamblaje de los elementos contráctilesdel citoesqueleto.

Extravasación leucocitariaQumiotaxis

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Leucocitos:– extienden seudópodos mientras integrinas de

membrana se unen a moléculas de la matrizextracelular durante la quimiotaxis.

– siguiendo con la activación: Se producen metabolitos del AA a partir de

fosfolípidos.

Se prepara toda la maquinaria para la degranulacióncon liberación de enzimas lisosomales, así como elestallido respiratorio.

Se regulan las moléculas de adhesión.

Extravasación leucocitariaQumiotaxis y activación

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El leucocito reconoce el material a fagocitarmediante las opsoninas (C3b, IgG).

Para ello cuenta con receptores específicos para ellas:FcR, CR1, 2, 3.

Leucocito activadoFagocitosis y degranulación

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Luego del englobamiento la vacuola fagocítica seune a un lisosoma generando un fagolisosoma.

Así se descarga el contenido de los gránulos en suinterior (y a veces también hacia el exterior celular).

Se forman especies reactivas del oxígeno.

Leucocito activadoFagocitosis y degranulación

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- La respuesta inflamatoria se asocia casi siempre a cierto gradode lesión hística.

1) FAGOCITOSIS:

- Las enzimas se liberan dentro del fagolisosoma, pero puedenescapar por: Degranulación prematura.

Fagocitosis fallida.

Sustancias que lisan lípidos de membrana.

2) LEUCOCITOS ACTIVADOS:

Radicales libres de oxígeno.

Derivados del metabolismo del ácido araquidónico.

Lesión endotelial directa

Daños hísticos

Lesión asociada a la respuesta celular

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InflamaciónMediadores químicos

Median los procesos celulares y vasculares de lainflamación aguda y crónica.

De origen plasmático (precursores) o celular (preformados osintetizados de novo).

Se unen a receptores específicos de las células blanco.

Pueden tener múltiples funciones. Inician o mantienen larespuesta inflamatoria; otros la frenan.

Corta vida media.

Pueden producir daño tisular. Numerosos mecanismos decontrol. 33

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InflamaciónMediadores químicos

- Aminas vasoactivas: histamina; serotonina.

- Proteasas plasmáticas: complemento; sistema de las quininas; coagulación.

- Metabolitos del ácido araquidónico: prostaglandinas; leucotrienos; lipoxinas.

- Citocinas y quimioquinas: IL-1; TNF-α.

- Óxido nítrico.

- Especies reactivas del oxígeno.

- Componentes lisosomales.

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Proteasas plasmáticasSistema del complemento

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Metabolitos del ácido araquidónico

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Interleuquina-1 (IL-1)

Aumenta flujo sanguíneo local, fiebre, producción de otros mediadoressolubles, aumenta expresión moléculas de adhesión.

Factor de Necrosis Tumoral alfa (TNF-)

Aumenta expresión de moléculas de adhesión, expresión de otros mediadoressolubles (quimioquinas, IL-1), fiebre.

Interleuquina-6 (IL-6)

Promueve diferenciación de monocitos, aumenta número de plaquetascirculantes y proteínas de fase aguda.

Citoquinas y quimioquinas

Interleuquina-4 (IL-4)

Relacionada a inflamación alérgica.

Propiedades antiinflamatorias.

Interleuquina-8 (IL-8)

Quimiotáctico de neutrófilos.

Interferón Gamma (IFN-)

Función en inmunidad celular contra agentes intracelulares. 39

Óxido nítrico

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1) VasodilataciónProstaglandinasÓxido nítrico

2) Aumento de la permeabilidad vascularAminas vasoactivas (histamina, serotonina)C3a y C5a (por inducción de la liberación de aminas vasoactivas)BradicininaLeucotrienos (C4, D4, E4)Factor activador de las plaquetas

3) Quimiotaxis, activación leucocíticaC5aLeucotrieno B4Productos bacterianosQuimioquinas (ej. IL-8)

4) FiebreIL-1, IL-6, TNFProstaglandinas

5) DolorProstaglandinasBradicinina

6) Lesión hísticaEnzimas lisosómicas de neutrófilos y macrófagosMetabolitos del oxígenoÓxido nítrico

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Mediadores antiinflamatorios

Interleuquina-4

Transforming Growth Factor- (TGF- )

Interleuquina-10

Interleuquina-13

Control de la respuesta inflamatoria aguda

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Reparación y angiogénesis

Neutrófilos y macrófagos remueven material extraño ydetritus celulares.

Fibroblastos, células epiteliales y endoteliales crean nuevotejido y restauran función.

Angiogénesis permite revascularización del nuevo tejido.

Factores de crecimiento promueven estos eventos: EGF,PDGF, TGF-, TGF-, etc.

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Evolución del proceso inflamatorio

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Virulencia del agente.

Respuesta del huésped.

Severidad y localización de la lesión.

Evolución del proceso inflamatorioFactores que determinan la evolución

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1) RESOLUCIÓN:

- Restablecimiento de la normalidad histológica y funcional.

- Para ello se debe cumplir:

Lesión limitada o de duración breve.

No hay destrucción de tejido (necrosis) o es mínima.

Sustitución de las células lesionadas irreversiblemente.

Evolución del proceso inflamatorio

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2) FORMACIÓN DE ABSCESOS:

- Ocurre cuando:

Hay un abundante infiltrado neutrofílico.

En determinadas infecciones por gérmenes piógenos.

- Evolucionan a una cicatriz por la gran destrucción hísticaexistente.

Evolución del proceso inflamatorio

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3) CICATRIZACIÓN Y FIBROSIS:

- Ocurre cuando:

- La destrucción hística es importante.

- Se afectan tejidos sin capacidad de regeneración.

- Los exudados fibrinosos extensos no sereabsorben por completo y se organizan con lapenetración de elementos del tejido conjuntivoproduciendo fibrosis.

Evolución del proceso inflamatorio

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4) INFLAMACIÓN CRÓNICA:

- Estímulo crónico o injuria persistente: infeccionescrónicas por bacterias persistentes, exposición prolongadaa sustancias tóxicas (asbesto).

- Inflamaciones agudas recurrentes (colecistitis arepetición).

- Inflamación insidiosa con respuesta sub-clínica(tuberculosis).

- Infecciones virales.

- Enfermedades autoinmunes.

Evolución del proceso inflamatorio

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INFLAMACIÓN CRÓNICA

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Características de la inflamación crónica

Inflamación activa.

Destrucción del tejido extensa mediada por lascélulas inflamatorias.

Aumento del tejido conectivo debido a intentos dereparación.

Los eventos vasculares son de escasa significancia.

Predominan las células mononucleares.

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Soehnlein, O. et al., 2009.

Células en la inflamación crónica

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FISIOPATOLOGÍA DE LA FIEBRE

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Fiebre: Mecanismo

Hipotálamo: termostato del

organismo, usualmente

seteado a 37oC. Fagocitosis.

Destrucción bacteriana y

la liberación de LPS.

Interleuquina-1 liberada por los

macrófagos.

Resetean el hipotálamo a una

temperatura mayor, produciendo fiebre.

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Fiebre: Mecanismo

Pirógenos endógenos:

- IL-1- IL-6- TNF- IFN

Pirógeno exógeno:

- LPS

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Fiebre: Mecanismo

Pirógenos

Endotelio hipotalámico

PGE2

(liberada en el lado cerebraldel endotelio hipotalámico)

Cél. gliales(receptor EP-3)

AMPc(neurotrasmisor)

Elevación del termostatohipotalámico

Conservación yproducción de calor

FIEBRE

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Fiebre: Antipiréticos

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Fiebre vs. Hipertermia

Fiebre – elevación del set point.

Hipertermia - no se eleva el set point

- Exógena

- Hipertermia maligna

- Sind. maligno neuroléptico

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