Psoriasis – Diagnostik und Therapie - uniklinikum-essen.de · MTX und PUVA nicht angesprochen...

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Klinik für Dermatologie

Psoriasis – Diagnostik und Therapie

Nadine Voshege

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Manifestationsformen und Schweregrade

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Psoriasis vulgaris – Plaque Typ

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Scores zur Objektivierung des SchweregradesPASI (Psoriasis Area and Severity Index)

• Erythem (0-4)• Infiltration (0-4)• Schuppung (0-4)• Korrelation mit prozentualem Befall einer Körperregion• Punktwert 0-72

BSA (Body Surface Area)• Befall der KOF in %• Handfläche 1%

DLQI (Dermatology Life Quality Index)• Beeinträchtigung der Lebensqualität durch die Hauterkrankung in der letzten Woche• bei hohem Punktwert starke Beeinträchtigung

„10er-Regel“ – Indikation zur Systemtherapie bei PASI/BSA/DLQI > 10

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Komorbidität Empfehlung Begleitende Empfehlung

Blutdruck RR 1x Jahr

BMI BMI 1x Jahr Gewicht, waist to hip ratio,

Pulse Pulse 1x Jahr

Lipide (Cholesterin, HDL, LDL, TG)

Lipide 1x 2 Jahr, bei schwerer Pso 1x Jahr

Glukose, HBA1c Glukose 1x 2 Jahr, bei schwerer Pso 1x Jahr

Gelenke Bei Erstvorstellung, danach alle 3-6 Monate

Auch: Enthesitis, Nägel, Sacroilitis

Checkliste für Komorbiditäten

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Therapie der Psoriasis

Systemisch• Fumarate• Immunsuppressiva:

Methotrexat, Ciclosporin• (Orale Retinoide)• Biologics

Phototherapie• UVB (311 nm)• PUVA

Topisch• Kortikosteroide• Vitamin-D3-Analoga• Retinoide• Cignolin• (Teer)

Mittelschwere Form

Leichte Form

Schwere Form(ca. 20 % der Fälle)

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Typische Effloreszenz

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Basistherapie der Psoriasis

Harnstoff (Urea)• Rückfettende Externa (Cremes, Salben) mit 5-10 % Harnstoff• Kann am ganzen Körper außer Gesicht angewendet werden• An Hand- und Fußsohlen kann der Harnstoff kurzzeitig auch höher konzentriert sein

Polidocanol• Mittel gegen Juckreiz• Ist Cremes und Lotionen zugesetzt

Waschen• Zum Duschen und Waschen sollten milde, seifenfreie Reinigungslotionen oder Duschöle

benutzt werden

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Lokaltherapie der PsoriasisSalicylsäure (5-20%)

• Löst die Hornschicht der Haut und die Schuppen ab• Keratolyse durch Denaturierung von Proteinen• Erhöht die Wasserbindungskapazität der Haut• Antibakterielle und antimykotische Aktivität• Bei zu großflächiger oder zu hoch konzentrierter Anwendung kann es zu Nierenschäden

kommen

Glukokortikoide (Klasse I-IV nach Niedner)• Mittel mit der schnellsten Wirkung gegen die Entzündung• Bei Dauertherapie tritt eine Atrophie (Verdünnung) der Haut auf• Cave systemischer Effekt

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Lokaltherapie der Psoriasis

Dithranol (Cignolin)• „Brennsalbe“; ursprünglich pflanzlicher Wirkstoff (Aroba-/Goa-Bäume)• Über die Plasmamembran der Keratinozyten Akkumulation in der

Mitochondrienmembran -> Modulation der Mitochondrienfunktion -> antiproliferativer Effekt

• Hemmung der Neutrophilen- und Monozytenfunktion -> antiinflammatorischer Effekt• Aktivierung von NF-κB -> proinflammatorische Zytokine ???• „Die Psoriasis verbrennt im Feuer des Cignolins“• Kurzkontakttherapie („Minutentherapie)• Rötung und Brennen der Haut, Verfärbungen von Haut, Nägeln und Wäsche

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Lokaltherapie der Psoriasis

Vitamin-D3-Abkömmlinge (z.B. Calcipotriol)

• Vit-D-Rezeptor (VDR) im Zellkern -> Genregulation- Proliferationshemmung der Keratinozyten- Differenzierung der Keratinozyten- Hemmung von T-Zellen und Monozyten/ dendritischen Zellen

• Kann dauerhaft angewendet werden• Bei zu großflächiger oder zu hoch konzentrierter Anwendung kann

der Calciumspiegel ansteigen

Weitere Lokaltherapeutika

• Tazaroten ( Bindung an Retinoidrezeptoren -> transkriptionelle Regulation der Keratinozytenproliferation)

• Calcineurininhibitoren (Tacrolimus, Pimecrolimus)• Steinkohleteer (antiproliferativ, cave epitheliale NPL -> obsolet)

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Lokaltherapie von Kopf und Nägeln

Kopfhaut• Problem: Applikation• Kopfkappen mit keratolytischen Substanzen• Lösungen/ Lotionen• Shampoo mit z.B. Clobetasol

Nägel• Nur systemische Therapie effektiv• Steroide topisch oder Dermojet (cave Atrophien)

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Phototherapie der Psoriasis

UVB• Schmalspektrum (311 nm)• Breitspektrum

PUVA (Psoralen + UVA)• Bade-PUVA• Creme-PUVA• Systemische PUVA

Akut können „Sonnenbrände“ auftreten

Mit der Gesamtdosis an UV-Bestrahlung steigt die Gefahr der Lichtschäden der Haut bis hin zum Hautkrebs

Wirkmechanismus: zytotoxisch auf aktivierte T-Lymphozyten und Keratinozyten

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Systemische Therapie der Psoriasis- Indikation -

• Schweregrad (PASI, BSA, DLQI)• Form der Psoriasis• Rezidiv-Frequenz• Lokalisation• Ausschöpfung der Lokaltherapie• Alter und Geschlecht• Compliance• Nebenwirkungsspektrum• Biologics: KI/UAW/Ineffektivität anderer System-Tx

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• Th1/Th2 Imbalance

• Überproduktion von Th1-Zellen Subtyp Th17, TNF-alpha

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• Unterproduktion von T-reg., IL10

• Proinflammatorische Zytokine ähnlich den CED

Inflammation bei Psoriasis

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Systemische Effekte

Müller-Ladner, DMW 2009

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Systemische Therapie der Psoriasis

Fumarsäureester (Fumarate, Fumaderm®)• Modulation des pathologischen Zytokinmusters

der T-Helferzellen bei Psoriasis

• Proliferationshemmung von Keratinozyten

• Tablettenform

• Induktions- und Langzeittherapie (Wirkungseintritt: 6 Wochen)

• Renale Elimination

• Absolute KI: Schwangerschaft, Stillzeit, schwere GI-Erkrankungen

• Relative KI: Komedikationen (MTX, Retinoide, Psoralene, Ciclosporin, Immunsuppressiva, Zytostatika, nierenschädigende Medikamente), Leukopenien

• Häufige Nebenwirkungen: Magen-Darm-Trakt, Flush, Lymphopenie, Eosinophilie, Osteomalazie

-> keine Arzneimittelinteraktionen bekannt

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Systemische Therapie der PsoriasisMethotrexat (MTX)

• Folsäureantagonist, immunsuppressiv

• Tablette oder Spritzen (s.c., i.m. oder selten i.v.) 1x/Woche

• Folsäuresubstitution!

• Langzeittherapie der Psoriasis vulgaris /-arthritis (Wirkungseintritt: 4-8 Wochen)

• Renale Elimination

• Regelmäßige Laborkontrollen

• Patienten dürfen während und bis 3 Monate nach der Therapie keine Kinder bekommen oder zeugen!

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Systemische Therapie der PsoriasisAbsolute KI Methotrexat (MTX)

• Kinderwunsch (männliche und weibliche Patienten)

• Schwangerschaft/Stillzeit

• Inadäquate Kontrazeption

• Drogen-/ Alkoholkonsum

• MTX-Überempfindlichkeit (Lunge)

• Knochenmarkinsuffizienz, Immundefizienz, Zytopenien

• schwere Lebererkrankungen

• schwere Infektionen

• Niereninsuffizienz

• Ulcus pepticum

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Systemische Therapie der Psoriasis

Relative KI Methotrexat (MTX)• Nieren-/ Leberfunktionsstörungen, Hepatitisanamnese

• Colitis ulcerosa, Diarrhoe, Gastritis

• Kardiomyopathie

• Adipositas, Diabetes mellitus

• hohes Alter

• NSAIDS

• Complianceprobleme

• Ineffektivität

• Arsenanamnese

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Systemische Therapie der Psoriasis

Maßnahmen bei Methotrexat (MTX) - Therapie• Alkoholabusus ausschließen

• Rö-Thorax (Alveolitis, Tbc)

• Diff-BB, Leber, Niere, Hepatitis-Serologie, ß-HCG

• aminoterminales Propeptid Typ III-Prokollagen (PIIINP)

• Kontrazeption (männliche und weibliche Patienten)

• kumulative Dosis notieren

• hepatologisches Konsil bei V.a. Hepatopathie/ langer Behandlungsdauer/ Kumulativdosis > 1,5 g –> Leberbiopsie?

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Systemische Therapie der Psoriasis

UAW bei Methotrexat (MTX) - Therapie• Leberfibrose /-zirrhose

• Pneumonie/ Alveolitis

• Knochenmarksdepression

• Nierenschäden

• Transaminasenanstieg

• Haarausfall

• Übelkeit, Erbrechen

• Müdigkeit

• ...

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Systemische Therapie der Psoriasis

Arzneimittelinteraktionen Methotrexat (MTX) Penicilline, Cotrimoxazol, Tetrazykline, Chloramphenicol, Sulfonamide

Ciclosporin, Retinoide, Leflunomid

NSAIDs, Salicylate, Prostaglandinsynthetasehemmer, Dipyridamol

Sulfonylharnstoffe, Probenecid

Phenytoin, Barbiturate

Colchicin, Pyrimethamin

Zytostatika

Alkohol

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Systemische Therapie der Psoriasis

Ciclosporin• zyklisches Peptid aus Tolypocladium inflatum Gams• CYP3A• Hemmung der NFAT-abhängigen Zytokinproduktion, immunsuppressiv,

Hemmung der T-Zell-Aktivierung• Tablettenform, Intervalltherapie• Absolute KI: - Nierenfunktionsstörungen

- inadäquat kontrollierter Bluthochdruck

- schwere Infektionskrankheiten

- bestehende Malignome

- Malignome in Anamnese (Ausnahmen: BCC, Ca in situ)

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Systemische Therapie der Psoriasis

Maßnahmen bei Ciclosporin (CSA) - Therapie• UV-Schutz

• Adäquate Kontrazeption

• Impfungen/ Infektanfälligkeit

• Leber, Niere

• RR-Messung

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Systemische Therapie der Psoriasis

UAW bei Ciclosporin - Therapie• Nierenfunktionsstörungen• Blutdruckanstieg• Leberfunktionsstörungen• Nausea, Inappetenz• Erbrechen, Durchfall• Hypertrichose• Gingivahyperplasie• Tremor• Müdigkeit

• Parästhesien

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Systemische Therapie der Psoriasis

Arzneimittelinteraktionen bei Ciclosporin – Therapie (CYP3A4)Statine

Calciumantagonisten

Makrolide u. a. Antibiotika (Ausnahme: Azithromycin)

Orale Kontrazeptiva

Grapefruitsaft

Johanniskraut

u.v.m.

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Biologics (Biologika)

• Proteine, die biotechnologisch hergestellt werden

• Wirken, indem sie menschliche Proteine oder andere Strukturen nachahmen oder beeinflussen

• Können sehr gezielt in ganz bestimmte Vorgänge des Immunsystems eingreifen

• Keine bekannte schädigende Wirkung auf innere Organe

• Malignome?

• Wenig unerwünschte Wechselwirkung mit anderen Medikamenten

• Sind in der Regel gut verträglich

• Bei Anzeichen von Infektionen wie z. B. Fieber, Zahnentzündungen etc., sofort den Arzt aufsuchen

• Werden per Injektion ins Unterhautfett oder Infusion verabreicht

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Biologics – „biological products“

Wordendung Art der Antikörper

- ximab chimäre Antikörper

- zumab humanisierte Antikörper

- umab vollständig humane Antikörper

- momab murine Antikörper

- cept Fusionsproteine

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Biologics (Biologika)• Etanercept (Enbrel®), Infliximab (Remicade®),

Adalimumab (Humira®), Ustekinumab (Stelara®), Golimumab (Simponi®)

• Indikation: mittelschwerer bis schwerer Psoriasis vulgaris vom Plaque-Typ, bei denen andere systemische Therapien einschließlich Ciclosporin, MTX und PUVA nicht angesprochen haben, kontraindiziert sind oder nicht vertragen wurden

• ...Therapie der aktiven und progressiven PsA bei unzureichendem Ansprechen auf DMARDs (als Monotherapie oder in Kombination mit MTX)

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Biologics (Biologika)Maßnahmen vor und während der Therapie

• Ausschluß schwerer Infektionen Tbc: Rö-Thorax, Quantiferon-Test HIV Hepatitis

• Diff-BB, Leberwerte• LK-Status, pulmonale Auskultation• Malignomanamnese• Monitoring ANAs (Lupus-like-Syndrome)• (Lebend-)Impfungen

QuantiFERON®-Test• Interferon-γ release assay (IGRA)• T-Effektorzellen erkennen nach M.tuberculosis-Kontakt spez. Ag• Bei Re-Exposition mit Tb-Ag in vitro IFN-γ-Ausschüttung

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Biologics (Biologika)

Etanercept (Enbrel®)• Löslicher TNFα- Rezeptor• Hemmt damit die Wirkung von TNFα an den natürlichen Rezeptoren• Fusionsprotein aus menschlichem und tierischem Eiweiß• Spritzen ins Unterhautfettgewebe (s.c.) 1-2x wöchentlich

Infliximab (Remicade®)• TNFα- Hemmer• Monoklonaler Antikörper• Antikörper aus menschlichem und tierischem Eiweiß• Infusionen Woche 0, 2, 6 und dann alle 8 Wochen

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Biologics (Biologika)

Adalimumab (Humira®)• TNFα-Hemmer• Monoklonaler Antikörper• Menschliches Eiweiß• Spritze ins Unterhautfettgewebe alle 2 Wochen

Ustekinumab (Stelara®)• Antikörper gegen IL-12/23 (p40)• Rein humaner monoklonaler Antikörper• Rekombinant in muriner Myelomzellinie produziert• Subkutane Injektion in Woche 0 und 4, dann alle 12 Wochen

nicht zugelassen für PsA

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Biologics (Biologika)

Golimumab (Simponi®)• Rekombinanter humaner monoklonaler Ak• TNF-α-Antagonist• Subkutane 1x monatlich

Nicht zugelassen für Psoriasis vulgaris

• Therapiedauer• Infektionsmanagement unter Therapie (CRP?)• Therapiepausen• Malignomhäufigkeit• Wirkverlust über Ak-Induktion• ...

?

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Ausblick

Neue Therapien in der Pipeline oder in Studien• Certolizumab (PsA)• IL-17-Ak • Apremilast (small molecule, pluripotenter Immunmodulator, PDE4)• ...

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Konzept zum Management der Psoriasis

Boehncke WH et al. JDDG 2009