Reading bioequivalence - · PDF fileDosage form characteristics –disintegration time,...

Reading bioequivalence data like an expert

Dr. Suriyan Thengyai

School of Pharmacy, Walailak University

suriyan.te@wu.ac.th

5 November 2016

1

Generic Drug Products

• Generic drug product / Multi-source pharmaceutical product / Abbreviated new drug / Subsequent entry drug product / Copy drug / Local made drug

• Multi-source pharmaceutical product need to conform to the same appropriate standards of quality, safety, and efficacy as those required for innovator (comparator) product

• Reasonable assurance must be provide must be provided that the multisource product is therapeutically equivalent and interchangeable (prescribability and swichability) with the comparator product

2

Guidelines on registration requirements to establish interchangeability in WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Products, Fortieth Report

Innovator vs Generic Drug

Innovator

3

• Chemistry

• Manufacturing

• Control

• Labeling

Generic

• Chemistry

• Manufacturing

• Control

• Labeling

• Bioequivalence study

• Animal study

• Clinical study

• Bioavailability

Quality

Efficacy & safety

Quality Aspect

• International standard for manufacturing – PIC/S and GMP

• Raw material and finished product specification –pharmacopoeias (USP, BP, EP)

• Appearances

• Identification

• Assay

• Dissolution

4

Efficacy and safety

5

Drug product performance - a release of the drug substance from the drug product leading to bioavailability of the drug substance

Factors affecting drug product performance

• Pharmaceutical factor

• Physicochemical properties of drugs – solubility, particle size, polymorphism, salt form, hydrophobicity, pKa, stability

• Dosage form characteristics – disintegration time, dissolution time, excipients

• Patient-related factor

• Age, gastric emptying time, intestinal transit time, food content, pre-systemic metabolism

• Route of administration 6

Factors affecting product performance

7

A modern view of excipient effects on Bioequivalence: Case study of sorbitol

Pharmaceutical Research, 2007, 24, 73-80

8

Factors affecting product performance

Impact of osmotically active excipients on bioavailability and bioequivalence of BCS class III drugs

The AAPS Journal, 2013, 15, 1043-1050

9

Factors affecting product performance

International Journal of Pharmaceutics 300 (2005) 67–75

Guideline for BE study

• US FDA - Guidance for Industry: Bioequivalence studies with pharmacokinetics endpoints for drug submitted under and ANDA (draft guidance, 2013)

• EMEA – Guideline on the investigation of bioequivalence (2010)

• ASEAN Harmonization – ASEAN guidelines for the conduct bioavailability and bioequivalence studies (2009)

10

11

Pharmaceutical equivalence (ความเทาเทยมกนทางเภสชกรรม)

ผลตภณฑยาทมความเทาเทยมทางเภสชกรรม ตองมตวยาส าคญ ขนาด

ความแรง รปแบบยาเดยวกน โดยเขามาตรฐานขอก าหนดเหมอนกนหรอ

เทยบเทากน

ผลตภณฑยาทมความเทาเทยมทางเภสชกรรม อาจจะมหรอไมมชวสมมล

กน เนองจากมสวนผสมอยางอน และกรรมวธการผลตแตกตางกน ซงท า

ใหการละลายในรางกาย และ/หรอการดดซมยาชาหรอเรวตางกน

12

Pharmaceutical alternatives

ผลตภณฑยาจะเปน pharmaceutical alternatives เมอ

ผลตภณฑยานนมโครงสรางของสวนออกฤทธเหมอนกน แตรปแบบ

ทางเคมอาจแตกตางกน (เชน เปน ester หรอเกลอตางชนดกน เปน

ตน) หรอมรปแบบยาแตกตางกน (เชน ยาเมด, ยาแคปซล) หรอม

ขนาดความแรงตางกน

13

Bioavailability (ชวประสทธผล)

อตราและปรมาณตวยาส าคญหรอโครงสรางของสวนออกฤทธ

ทถกดดซมจากผลตภณฑยาเขาสกระแสเลอด และสามารถ

กระจายไปถงต าแหนงของการออกฤทธ

Rate and Extents

14

Bioequivalence (ชวสมมล)

ผลตภณฑยาจะมชวสมมลกน เมอ

ผลตภณฑยานนมความเทาเทยมกนทาง

เภสชกรรม หรอเปน

pharmaceutical alternatives และหลงจากการใหยา

ทมขนาดยา (molar dose) เดยวกน

แลวคาชวประสทธผลเทาเทยมกน ซง

หมายถงผลตภณฑยามประสทธผลและ

ความปลอดภยเชนเดยวกน15

Bioequivalence (USFDA)

• The absence of a significant difference in the rate and extent to which the active ingredient or active moiety in pharmaceutical equivalents or pharmaceutical alternatives become available at the site of drug active when administered at the same molar dose under similar conditions in an appropriately designed study

16

Therapeutic equivalence (USFDA)

Drug products are considered to be therapeutic equivalents only if they are pharmaceutical equivalents and if they can be expected to have the same clinical effect and safety profile when administered to patients under the conditions specified in the labeling

17

Therapeutic equivalence

18

ผลตภณฑยาจะมความเทาเทยมกนทางผลการรกษา เมอ

ผลตภณฑยานนมตวยาส าคญหรอโครงสรางของสวนออกฤทธ

เหมอนกน และหลงจากใหยาในขนาดเทากนแลวใหผลทางคลนก คอม

ประสทธผล ความปลอดภยเหมอนกน เมอใชรกษาผปวยดวยวธการให

ยาเหมอนกนตามขอบงใชและเงอนไขทระบในเอกสารก ากบยา การ

พสจนความเทาเทยมกนทางผลการรกษาสามารถท าไดดวยวธ

การศกษาชวสมมล วธศกษาเปรยบเทยบทางเภสชพลศาสตร ทาง

คลนก หรอในหลอดทดลอง

Reading bioequivalence report

19

20

Dissolution testing

• Testing product quality

• Bioequivalence surrogate inference

21

Dissolution testing

• Accordance with pharmacopoeial requirement

• Medium pH : 1.2, 4.6, and 6.8

• 12 individual value for every time point

22http://www.pharmamirror.com/pharmaceutical-articles/bio-equivalence-study-of-

generic-pharmaceutical-oral-solid-products/

Dissolution testing

• > 85% within 15 min – no need similarity

factor (f2)

23

• n = No. of time points

• Rt = %API dissolved of reference product at time point x

• Tt = %API dissolved of test product at time point x

• F2 50 = similar and no difference > 10%

Dissolution testing

• Minimum of 3 time points

• Not more than one mean value of >

85% dissolved for each formulation

• %CV not > 10% over the second to the

last points 24

Dissolution testing

25

Time (min)

Reference Test

10 87 94

15 96 99

20 99 99

30 100 99

45 101 99

60 101 99

f2

Time (min)

Reference Test

10 15 34

15 39 55

20 60 73

30 83 90

45 98 99

60 100 101

f2 44

Beware!!!

• Don’t use t = 0

• Use more point at >85%

• %RSD not obey the rule

• Intend to select the good point for

beautiful results

• Inappropriate sampling interval26

Dissolution testing

27

Time (min) Reference Test

10 15 34

15 39 55

20 60 73

30 83 90

45 98 99

60 100 101

f2 44

Dissolution testing

28

Time (min)

Reference Test

10 15 34

15 39 55

20 60 73

30 83 90

45 98 99

60 100 101

f2 44

Time (min)

Reference Test

15 39 55

30 83 90

45 98 99

60 100 101

f2 50

Bioequivalence study

29

ref.

BRIDGING STUDIES

clinical batch comm.batch changed batch

scale up variations

ref. testtest

approval

innovator

approval

generic

acceptance

variations

inn

ovato

rg

en

eric

bioequiv.batch comm. batch changed batch

testtest ref.test

scale up variations

acceptance

variations

ref.

Types of Bioequivalence study

Types of Bioequivalence study

• Comparative pharmacokinetics studies

31

Types of Bioequivalence study

• Comparative pharmacodynamics studies Cmax and AUC are unable to be the

representative its level at site of action

Limited by within-subject variability

• Comparative clinical studies

Alternative for limitation of comparative PK or PD studies

Less sensitive

• Comparative in vitro studies Less expensive

Popular 32

Study design• Non-replicated designs – Two-formulation, two-period, two-

sequence cross-over design

• Parallel design – long half-life drug

33

Study design

• Replicated crossover designs

34

Study design

• Replicated crossover designs

35

Highly variable drug

36

Subject, sample size and dropout

• Healthy volunteer or patients

• Number of subjects

Within-subject %CV

Study power; not less than 80%

Acceptance range for the test-reference product difference 20%

Minimum numbers are 12

Dropout: the number entered to the study should be sufficient for dropout

37

Drug administration

• Single dose is preferred

• Multiple dose Non-linear PK, modified release drug, analytical problem, highly

variable drugs, and patients

• Test and reference product

Reference product should be the originator

38

Fast-Fed condition

• Fast condition is preferred

• If the Summary of Product Characteristics (SmPC) mentions about food-drug interaction Fed condition

39

Dose selection

• Depend upon the label claims, assay sensitivity, and relevance to the practical use condition

• Highest strength is preferred (most sensitive)

• Highest strength = highest dose in therapeutic range

40

Dose selection

• For drug with nonlinear PK (EMEA, 2010)

Increase dose increase AUC or Cmax : study at highest dose

Increase dose decrease AUC or Cmax : study at both highest and lowest dose

41

Dose selection

42

Dose selection

43

Dose selection

44

Sample collection

• 1 point immediately prior dose, 1-2 points before Cmax, 2 points cover Cmax, and 3-4 point at elimination phase

45

Parent compound or metabolites

• Parent compound is the best surrogate to demonstrate BE

• Metabolite are needed when Be unable to determine parent compounds, probably due to lower t1/2 or parent

as prodrug

Metabolites play major roles of the activity

Non-Linear PK drug

46

Chemical analysis

• Good laboratory practice: EMEA/OECD GLP หรอ WHO GLP หรอ ISO/IEC 17025:2005

• Guidance for Industry: Bioanalytical Method Validation

Pharmacokinetic and statistical analysis

• For single dose; AUCt, AUC, Cmax, tmax

• For multiple dose; AUC, Cmin, Cmax, Cav, Fluctuation and swing

• Non-compartmental model

• Acceptance criteria: 80-125% at 90% CI

• ANOVA (90%CI)

47

Pharmacokinetic and statistical analysis

48

Pharmaceutical equivalence

• ผลวเคราะหปรมาณตวยาส าคญของผลตภณฑยาทดสอบและผลตภณฑยาอางอง จะตอง

เปนไปตาม finished product specification และไมแตกตางกนเกน ±

5%

• ผลตภณฑยาทดสอบและผลตภณฑยาอางองมความสม าเสมอของตวยาส าคญ

(uniformity of dosage units) ตามเกณฑมาตรฐานทระบใน finished product specifications และ/หรอเภสชต ารบ

49

Reading bioequivalence study

50

Clinical Therapeutics, 2010, 32, 1396-1407

Reading bioequivalence study

51

Clinical Therapeutics, 2010, 32, 1396-1407

Reading bioequivalence study

52

Clinical Therapeutics, 2010, 32, 1396-1407

การพจารณายกเวนการศกษาชวสมมลในมนษย

• พจารณาจากคณสมบตของตวยาส าคญ (active substances)

ความเสยงทจะเกดผลการรกษาทลมเหลว หรอเกดอาการไมพงประสงค

ความเสยงทจะไมมชวสมมล

คาการละลาย

คณสมบตทางเภสชจลนศาสตร (pharmacokinetic properties)

• พจารณาจากคณสมบตของผลตภณฑยา (medicinal product)

ผลตภณฑยามอตราการละลายเรว

สวนประกอบตวยาไมส าคญ

การผลต53

Dose proportionality

• ผลตภณฑยาตองผลตโดยผผลต/สถานทผลต/กระบวนการผลตเดยวกน

• เภสชจลนศาสตรของตวยา มความสมพนธเชงเสนตรงกบขนาดของยาตลอด

ชวงขนาดทใหผลการรกษา (ถาไมเขาขายกรณขางตน ใหเลอกขนาดความแรงท

มความไวสงสดทสามารถแยกความแตกตางของผลตภณฑยาสองต ารบได)

• มชนดของสวนประกอบในต ารบเหมอนกน ยกเวนกลนและสทใช

54

Dose proportionality

• ทกความแรงมสดสวนของสารออกฤทธตอสารไมออกฤทธเหมอนกน เชน ยา

เมดความแรง 50 มลลกรมมสวนประกอบอนๆ ในต ารบทกตวเปนครงหนงของ

ยาเมดความแรง 100 มลลกรม เปนตน ส าหรบผลตภณฑยาทมปรมาณตว

ยาส าคญในต ารบต ามากๆ (< 5%) เชน high potency drug น าหนกรวมของรปแบบยานนๆ ควรมคาใกลเคยงกนทกความแรง (อยในชวง

+10% ของน าหนกรวม) โดยสดสวนของสารไมออกฤทธของท งสองความแรง

ควรเหมอนกน

• กราฟแสดงการละลายของยาทความแรงอนๆ เมอเทยบกบความแรงของรนทใช

ในการศกษาชวสมมลในมนษยเหมอนกนภายใตสภาวะเดยวกน

(similarity (ƒ2) ≥ 50) 55

56

Compound B injection 2 mg/2mL (IV solution)

• Marketed strength of innovator : 2 and 4

mg/mL

57

Compound A 200 mg capsule

Additional information

• Marketed strength of innovator : 200 and 400 mg

• BCS class 2

• %CV = 20

58

Compound A 200 mg capsule

Question

• Study design

• Strength to be investigated

• The results dissolution test indicated failed in one media, but BE results passed. Is this product approved as essentially similar product?

Thank you

59