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Réparation du vaisseau
endommagé et
réimperméabilisation
ultérieure
(mécanisme
physiologique)
HÉMOSTASE : TROIS ÉTAPES ESSENTIELLES
L’hémostase est l’ensemble des mécanismes biochimiques et cellulaires qui assurent la prévention des saignements spontanés et l’arrêt des hémorragies en cas de lésion vasculaire.
Hémostase primaire Clou plaquettaireThrombus blanc
Coagulation Caillot fibrinoplaquettaireplasmatique insoluble
Fibrinolyse Dégradation du caillot
Samama M. Physiologie et exploration de l'hémostase. Edition Doin 1990. Chapitre d'introduction.
HÉMOSTASE : ÉQUILIBRE PHYSIOLOGIQUE
AT PCPS
Inhibiteurs
Hémostase primaireCoagulation
Constitution du caillot
PlaquettesFacteurs de coagulation :
XII - XI - IX- PK - KHPM - VIII - VII - X - II - I - V
Acteurs et activateurs
Inhibiteur de l’activateur du plasminogène (PAI)Alpha 2 antiplasmine
Inhibiteurs
Fibrinolyse
Dissolution du caillot
PlasminogènetPA
UrokinaseFXII
Acteurs et activateurs
AT : antithrombinePC : protéine CPS : protéine SZittoun R., Samama M., Marie JP. Manuel d’hématologie. Paris : Edition Doin 1998, pages 200 et 204.
Thrombus Fibrine insoluble
Plasmine
Voie tissulaire Urokinase Voie plasmatique (KHPM – FXII – PK)Plasminogène
SCHÉMA GÉNÉRAL DE L’HÉMOSTASE
Voie endogène (surface contact) Voie principale
FXII – PK –KHP M– FXI Facteur tissulaire FIX FVIII FVII Ca++ Ca++ PL
FV – FX – Ca++ - PL
FII FIIa
Fibrinogène Monomères de fibrine
Altération de la paroi vasculaire
Hémostase primaire Coagulation
Adhésion plaquettaire
Vasoconstriction
Clou plaquettaire(thrombus blanc)
- +
Complexeprothrombinase
Polymères de fibrine FXIII FXIIIa
Zittoun R., Samama M., Marie JP. Manuel d’hématologie. Paris : Edition Doin 1998, pages 199, 200 et 204.
L’HÉMOSTASE NORMALE ET DANS L’HÉMOPHILIE ACQUISE
Hémostase normale Anomalies de l’hémostase dans l’hémophilie acquise
Hoffman M., Monroe DM., Roberts HR. Blood Coagulation Fibrinolysis 1998; 9 (suppl.1): 561-65.
LES EXPLORATIONS DE L’HÉMOSTASE
Hémostase primaire
Coagulationplasmatique
Temps de saignement (TS)Agrégation plaquettaire
Voie endogène
Voie principale ou exogène
(voie tissulaire)
Fibrinoformation
Temps de céphaline + activateur (TCA)
Temps de Quick (TQ)ou
Taux de prothrombine (TP)
Temps de thrombine (TT)+
Dosage du fibrinogène
• Le TCA explore la voie endogène, du système contact à la fibrinoformation
• Le TQ explore la voie principale ou exogène, à partir de l’activation du FVII par le facteur tissulaire jusqu’à la fibrinoformation
Jobin F. L’hémostase. Les presses de l ’université Laval. Editions Maloine 1995, page 144.
PRINCIPALES CAUSES DES ANOMALIESDE L ’HÉMOSTASE
Allongement isolé du TS
Allongement isolé du TCA
Allongement TS + TCA
Allongement TCA + TQ
Thrombopathies constitutionnelles ou acquisesMaladie de Willebrand
HémophiliesMaladie de Willebrand (2N)Auto anti F VIIIAnticoagulant circulantDéficit des facteurs du système de contactDéficit en facteur XI
Maladie de Willebrand
Insuffisance hépatiqueAVKCoagulopathie de consommationAnticoagulant circulantDéficit constitutionnel en facteur V, II ou XHypofibrinogénémie constitutionnelle
Zittoun R., Samama M., Marie JP. Manuel d’hématologie. Paris : Edition Doin 1998, page 212 et chapitre 12.Jobin F. L’hémostase. Les presses de l ’université Laval. Editions Maloine 1995, pages 179, 366.
DÉMARCHE DEVANT UN ALLONGEMENT DU TEMPS DE SAIGNEMENT
Allongement du TS
Numération plaquettaire
Thrombopénie(<100 giga/l)
Vérifier sa réalité par :- frottis (absence d’agrégats)
- numération plaquettaire sur citrate
Rechercher l’étiologieAllongement isolé et inexpliqué du TS
Plaquettes normales(150 à 400 giga/l)
- Etude des fonctions plaquettaires- Dosage du F. Willebrand
Maladie de Willebrand
Thrombopathies
Constitutionnelles (rares)Acquises (fréquentes)
Médicamenteuses Pathologiques
Samama M. Physiologie et exploration de l'hémostase. Edition Doin 1990, page 63. Zittoun R., Samama M., Marie JP. Manuel d’hématologie. Edition Doin 1998, page 208.
DÉMARCHE DEVANT UN ALLONGEMENT DU TEMPS DE CÉPHALINE AVEC ACTIVATEUR (TCA)
TCA : test global explorant la coagulation à partir de la voie endogène
Normal Allongé
Temps de Quick (TQ)
TCA allongé
TCA sur mélangePlasma malade + Plasma témoin
Dosage du fibrinogène
Correction Absence de correction Normal Abaissé
Déficit :- facteur VIII- facteur IX
- facteurs XI, XII, PK, KHPM
Inhibiteurs :- spécifique d’un facteur
anti-VIII, IX, XI ou XII- de type antiphospholipide
Facteurs II, V, VII, X
Dosage facteursII, V, VII, X
Dosage
ACC
Déficitsconstitutionnels
Déficitsassociés
Fellahi JL., Samama M. Que faire devant un TCA allongé ? MAPAR éditions 1995.Zittoun R., Samama M., Marie JP. Manuel d’hématologie. Edition Doin 1998, pages 209, 243.
DÉMARCHE DEVANT UN ALLONGEMENT DU TEMPS DE QUICK (TQ)
TQ : test global explorant la coagulation à partir de la voie exogène
* Exprimé en pourcentage, le TQ est appelé taux de prothrombine (TP)
TQ allongé = TP diminué*
Correction :déficit en FVII
TCA et TT normaux
Déficit en FVII
TQ (M+T)
Pas de correction :suspicion de
anti-FVII
Déficit isolé- constitutionnel
Déficit associé- constitutionnel (rare)
Présence d’un ACC
TCA
TT normal TT (voir allongement de TT)
M+T corrigéDosages FII, FV, FVIII, FX
M+T non corrigéDosages FII, FV, FVIII, FX
Zittoun R., Samama M., Marie JP. Manuel d’hématologie. Edition Doin 1998, page 209.Massignon D. Bilan d’hémostase en pratique courante : Option BIO 1990, 38 : I.VIII.
DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE DIFFÉRENTIEL DES SYNDROMES HÉMORRAGIQUES
Syndrome hémorragiques TCA TQ (x) TT Fg TS Plaquettes
Anomalies du fibrinogène N ou N ou N ou ‰ N
Déficit en FVII N ‚ N N N N
Déficit en FVIII, FIX, FXI, FXII ‰ N N N N N
Traitement par héparine ‰ N ‰ N N N
Traitement fibrinolytique ‰ ‚ ‰ ‚ N N
CIVD ‰ ‚ ‰ ‚ ‰ ‚
Maladie de Willebrand ‰ N N N ‰ N
Thrombopénie N N N N ‰ ‚
Thrombopathie N N N N ‰ N
Hémophilie acquise ‰ N N N N N
Maladie de Willebrand acquise ‰ N N N N ou ‰ N
Sultan C., Gouault-Heilmann M., Imbert M. Aide mémoire d ’hématologie. Flammarion 1987, pages 224-226.Jobin F. L ’hémostase. Les presses de l ’université Laval. Editions Maloine 1995, page 179.Sampol J., Arnoux D., Boutière B. Manuel d ’hémostase. Collection Option BIO. Elsevier 1995, chapitre 15.
ANOMALIES DE LA COAGULATION PRÉDISPOSANT AUX HÉMORRAGIES
Jobin F. L ’hémostase. Les presses de l ’université Laval. Editions Maloine 1995, pages 179 et 366.Sultan C., Gouault-Heilmann M., Imbert M. Aide mémoire d ’hématologie. Flammarion 1987, pages 224-226.
Fibrinogène indosable
Fibrinogène < 1g
NNDéficit FV
Structure du caillot friable / solubilité du caillot dans l’urée 5M
d’un ou de plusieurs tests, T+M non corrigé, Déficit spécifique d’un facteur
Inhibiteur spécifique d ’un facteur de la coagulation
NNNNDéficit FXIII
VariableVariableHypofibrinogénémie
Afibrinogénémie
NNNDéficit FXI
NNDéficit FX
NNNDéficit FVII
NNDéficit FII
NNNDéficit FIX
NNNDéficit FVIII
TCATemps de
Quick Temps de thrombine
Temps de saignement
DétectionFacteurs
Variable
VALEURS NORMALES DES FACTEURS DE LA COAGULATION
Facteurs de la coagulation Taux minimalnécessaire àl’hémostase
Valeursnormales
Fibrinogène (FI) 0,5 – 1 g/l 2 – 4 g/l
Prothrombine (FII) 30 – 40 % 70 –120 %
Proaccélérine (FV) 10 – 15% 70 – 120 %
Proconvertine (FVII) 5 – 10 % 70 – 120 %
Facteur anti-hémophilique A (FVIII) 30 – 50 % 70 – 120 %
Facteur anti-hémophilique B (FIX) 30 – 50 % 70 – 120 %
Facteur Stuart (FX) 10 – 20 % 70 – 120 %
Facteur Rosenthal (FXI) ? 70 – 120 %
Facteur Hageman (FXII) - 70 – 120 %
Facteur de stabilisation de la fibrine (FXIII) 2 – 3 % 70 – 120 %
Zittoun R., Samama M., Marie JP. Manuel d’hématologie. Paris : Doin, 1998.Sampol J., Arnoux D., Boutière B. Manuel d’hémostase. Collection option Bio. Paris : Elsevier, 1995.
LES ANTICOAGULANTS CIRCULANTS (ACC)• Mise en évidence par :
– allongement d’un ou plusieurs tests standards : TCA et/ou TT, non corrigé par l’adjonction de plasma témoin
– méthodes sensibilisées avec incubation prolongée (plasma malade + plasma témoin) et dilution des réactifs utilisés
• Modifications des tests de coagulation en fonction du type d’ACC
Zittoun R., Samama M., Marie JP. Manuel d’hématologie. Edition Doin, 1998, page 243.Sampol J., Arnoux D., Boutière B. Manuel d’hémostase. Collection Option Bio. Elsevier, 1995, pages 390, 391.
NNN
N
N
Anti- FVIIAntithrombine
AntipolyméraseAnti- FV, FII, FX,
AntiprothrombinaseAnti-
FVIII, FIX, FXI, FXII
TT
TP
TCA
NTQ
• En urgence, traiter l’accident hémorragique ou prévenir le saignement en chirurgie : plusieurs possibilités en fonction du titre d’inhibiteur.
STRATÉGIE THÉRAPEUTIQUE DANS LE CADRE D’UNE HÉMOPHILIE ACQUISE
Titre d’inhibiteur bas vis-à-vis des facteurs VIII humain et porcin (<10 UB)
1. Concentré de facteur VIII humain
2. Concentré de facteur VIII porcin*
L’auteur cite aussi d’autres médicaments utilisés dans les dernières années
Titre d’inhibiteur haut vis-à-vis des facteurs VIII humain et porcin (>10 UB)
• Facteur VII activé recombinant (Novoseven®)• L’auteur cite aussi d’autres médicaments utilisés dans les dernières années• Plasmaphérèse ou immunoadsorption sur protéine A sépharose
• Associer un traitement immunomodulateur pour essayer d’éliminer le clone cellulaire responsable de la synthèse de l’anticorps par :- immunoglobulines G polyvalentes intraveineuses- immunosuppresseurs : corticoïdes, cyclosphophamide
* Très rarement utilisé.Hay CRM. Acquired haemophilia. Baillière’s Clinical Haematology 1998;11:287-303.
HÉMOPHILIE ACQUISE : DÉCOUVERTE LORS DE GINGIVORRHAGIES APRÈS
EXTRACTION DENTAIRE
• Madame L. consulte pour gingivorrhagies 7 jours après extractions dentaires
Bilan d’hémostase :
– Allongement du TCA + taux de facteur VIII < 50 % et recherche positive d’inhibiteur dirigé contre le facteur VIII (12 UB)
La patiente rentre chez elle avec un traitement par Exacyl®. 10 jours plus tard, elle présente des ecchymoses sans gravité et le médecin apprend qu’elle a reçu une antibiothérapie par amoxicilline. Elle refuse toujours l’hospitalisation.
2 jours plus tard, Madame L. est hospitalisée en urgence pour deux volumineux hématomes et l’interrogatoire découvre un terrain d’insuffisance respiratoire chronique.
Madame L. est traitée par NovoSeven® + traitement immunosuppresseur associant corticoïdes et cyclophosphamide. Disparition de l’inhibiteur à la fin de la 3e semaine de traitement.
CA
S C
LIN
IQU
E 1
HÉMOPHILIE ACQUISE : DÉCOUVERTE LORS DE GINGIVORRHAGIES APRÈS
EXTRACTION DENTAIRE
• Plusieurs points à souligner :
– Penser à une hémophilie acquise devant tout syndrome hémorragique
chez les patients sans ATCD hémorragiques personnels et/ou familiaux.
– Confirmer le diagnostic et confier le patient à des services spécialisés
– Considérer le diagnostic et la prise en charge de l’hémophilie acquise
comme une URGENCE.
Dr A. Borel Derlon - CHRU Caen CA
S C
LIN
IQU
E 1
HÉMORRAGIE ACQUISE DÉCOUVERTE À L’OCCASION D’UNE
NÉOPLASIE• Un bilan d’hémostase standard pratiqué à M. G, 25 ans, avant biopsie d’une masse médiastinale révèle :
– Allongement isolé du TCA
– Déficit sévère en facteur VIII < 1%
– Une recherche positive d’un inhibiteur dirigé contre le FVIII (15 UB)
Traitement par immunoglobulines polyvalentes IV : échec
Traitement par un bolus de corticoïdes et de cyclophosphamide chute de l’inhibiteur anti-FVIII à 5 UB
Traitement chirurgical sous NovoSeven®
Disparition de l’inhibiteur anti-FVIII 25 jours après l’exérèse de la tumeur
CA
S C
LIN
IQU
E 2
HÉMORRAGIE ACQUISE DÉCOUVERTE À L’OCCASION D’UNE
NÉOPLASIE
• Néoplasies, lymphopathies, gammapathies, maladies rhumatismales et
insuffisance respiratoire chronique = principales pathologies associées à
l’apparition d’un inhibiteur dirigé contre le FVIII
• Le traitement étiologique peut entraîner la disparition de l’inhibiteur
Dr A. Borel Derlon - CHRU Caen
CA
S C
LIN
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E 2
HÉMOPHILIE ACQUISE : DÉCOUVERTE EN FIN DE GROSSESSE
• Madame M. consulte en fin de grossesse en vue d’une péridurale
Bilan d’hémostase qui révèle :
– Allongement isolé important de TCA > 150 secondes
– Déficit sévère en FVIII < 1 %
– Une recherche positive d’inhibiteur dirigé contre le facteur VIII (30 UB)
Traitement par corticoïdes et accouchement programmé
Traitement par fractions coagulantes activées au moment du déclenchement et poursuivi 6 jours après l’accouchement
CA
S C
LIN
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E 3
HÉMOPHILIE ACQUISE : DÉCOUVERTE EN FIN DE GROSSESSE
• Découverte de l ’hémophilie acquise en fin de grossesse
= complication hémorragique ou découverte fortuite
• Risques de l’hémophilie acquise chez la femme enceinte
= hémorragies intra-utérines et du post-partum nécessité de
poursuivre le traitement par fractions coagulantes activées après
accouchement
• Contre-indication des traitements immunosuppresseurs
chez la femme enceinte
Dr A. Borel Derlon - CHRU Caen
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