Hémostaseen Gynécologie Obstétrique

Les conséquences embryonnaires et fœtalesdes pathologies maternelles de l’hémostase

3e réuniondu Club de Périfœtologie

Club de Périfœtologie

3e réunion du Club de Périfœtologie24 et 25 Octobre 1997Faculté de Médecine Bichat-Beaujon PARIS

Hémostaseen Gynécologie Obstétrique

Introduction

Le syndrome des antiphospholipides● Les multiples facettes du syndrome des antiphospholipides

E. HACHULLA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .p. 5● Les nouveaux auto-anticorps et les arrêts de grossesse in utero

(antibeta2 GPI, antiprothrombine, antiannexineV)L. DARNIGE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .p. 7

● Impact embryonnaire et fœtal du syndrome des antiphospholipidesP. EDELMAN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .p. 9

Déficits en inhibiteurs de la coagulation et pathologie obstétricale

(AT III, protéine C, protéine S, résistance à la protéine C activitée)

● Morts fœtales, preeclampsie chez les femmes ayant une thrombophilie constitutionnelleJ.Y. BORG . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .p. 12

L’héparinothérapie à visée embryonnaire et fœtale● M.C. LAFAY . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .p. 14

Les anomalies de l’hémostase dans la maladie abortive● Nouvelles anomalies de l’hémostase dans la maladie abortive

J.C. GRIS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .p. 17

Les conséquencesembryonnaires et fœtales

des pathologies maternellesde l’hémostase

INTRODUCTION

Après la parution dans le LANCET d’un article (1) mettant en évidence une relation entre la pathologievasculaire du placenta (PVP) et les états thrombophiliquesconstitutionnels innés, c’est la conception même de ce sujet essentiel pour l’obstétrique qui a bénéficiéd’un progrès significatif.

Jusqu’à ces dernières années, la physiopathologie dugroupe d’affections que désigne la PVP (mort in-utéro,hypotrophie, pré-éclampsie, hématome rétro-placentai-re) se limitait à la description des phénomènes thrombotiques intra-placentaires. Les éléments cliniquesou biologiques préditifs (qu’ils soient pré-conceptionnelsou gestationnels précoces) se résumaient à peu de choses.

Dans ce désert pathogénique le syndrome des anti-phospholipides (SAPL) a constitué un exemple longtemps unique formant la seule cause connue de PVP(nous avons proposé il y a plus de 10 ans de nommer le versant obstétrical du SAPL : pathologie vasculaireauto immune du placenta) (2).

C’est donc bien comme une avancée déterminante qu’il faut considérer le travail novateur (1) qui nous donnel’occasion d’une synthèse de « Les conséquencesembryonnaire et fœtales des pathologies maternelles del’Hémostase » qu’elles soient acquises ou innées.

Philippe EDELMAN - Paris

Références

1. PRESTON F.E., ROSENDAAL F.R., WALKER I.D.,BRIET E., BERNTORP E., CONARD J., FONTCUBERTA J.,MAKRIS M., MARIANI G., NOTEBOOM W., PABINGERI., LEGNANI C., SCHARRER I., SCHULMAN S., VANDER MEER F.M.J. Increased fetal loss in women with heri-table thrombophilia. Lancet 1996;348 :913-16

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Soulier et Boffa (1) avaient déjà rapporté dans la NouvellePresse Médicale trois cas d'avortements à répétition avecthromboses et anticoagulant circulant, lorsque dans lesannées 80 on commençait à insister au cours du lupus surl'association entre la thrombose et les anticoagulants circu-lants antiprothrombinase et/ou les anticardiolipines. Unetelle association a ensuite été décrite en dehors de toutemaladie lupique par Hughes sous le terme de syndrome desanticardiolipines (2). La dénomination «syndrome des anti-phospholipides» fut initialement employée par Harris etcoll. en 1987 (3). Ce syndrome s'appliquait aux maladesayant des antécédents de thrombose veineuse ou artérielleou des avortements à répétition avec sur le plan biologiquedes anticorps antiphospholipides (Tableau I).

Le concept de syndrome primaire des antiphospholipidesfut ensuite clairement établi par Asherson en 1988 (4) maisnécessite au préalable d'avoir exclu d'autres causes telles lelupus érythémateux systémique, un médicament inducteur,un cancer, d'autres connectivites, un problème infectieux,

une vascularite ou d'autres pathologies telles la sarcoïdose,l'insuffisance rénale évoluée, la cirrhose. En pratique, laséparation syndrome primaire des antiphospholipides etsyndrome des antiphospholipides dans un contexte lupiquen'est pas aisée, elle dépend surtout du recul évolutif : uneauthentique maladie lupique peut voir le jour dans les 5 à10 ans qui suivent la première manifestation thrombotique.D'autre part, certaines manifestations d'allure lupique peu-vent être la conséquence d'un mécanisme thrombotique.Une série de critères d'exclusion a été établie par Piette etcollègues (Tableau II) (5).

5

I. LE SYNDROME DESANTIPHOSPHOLIPIDES

Les mul t ip les facet tes du syndrome des ant iphosphol ip idesEric HACHULLA

Lille

Tableau I : Critères diagnostiques du syndrome des antiphospholipides selon Harris et collègues (3)

Thrombose (au moins un épisode de thrombose veineuse ou artérielle)ou avortements ≥ 2 et anticoagulant circulant antiprothrombinase ou anticorps anticardiolipine ≥ 20 U GPL ou ≥ 20 U MPL retrouvée à deux reprises à 8 semaines d'intervalle

Tableau II : Critères d'exclusion du syndrome primaire des antiphospholipides .

La présence d'un ou plusieurs des critères suivants exclut le caractèreprimaire du syndrome des antiphospholipides : Rash malaireRash discoïdeUlcération pharyngée à l'exception de perforations et d'ulcérations nasalesArthrite franchePleurésie en l'absence d’embolie pulmonaire ou d'IVDPéricardite en l'absence d’infarctus du myocarde ou d’insuffisance rénaleProtéinurie > 500 mg/24 h liée à une glomérulonéphrite par immuncomplexesLymphopénie < 1000 éléments/mm3Anticorps antiDNA par test de Farr ou sur CrithidiaPrésence d'anticorps antinucléaires solubles (ECT)Anticorps antinucléaires > 1/320Médicaments inducteurs d'antiphospholipides

Un suivi de plus de 5 ans est nécessaire afin d'éliminer l'apparition secondaire d'un lupus systémique.

La description de syndromes des antiphospholipides "séro-négatifs" mais ayant exclusivement des anticorps dirigéscontre une protéine cible cofacteur, la beta-glycoprotéine 1,introduisit la notion de syndrome des antiphospholipides etcofacteurs (6). Comme l'a parfaitement souligné JC Piette,la définition et les critères de classification du syndrome desantiphospholipides et cofacteurs est une donnée évolutivequi peut en quelques mois ou quelques années devenirobsolète (7). Les signes cliniques qui doivent faire penser audiagnostic de syndrome des antiphospholipides sont rapportés dans le tableau III. Toutes ces manifestations ontun support physiopathologique commun qu'est la thrombo-se sur vaisseau sain. Cette vasculopathie peut toucher lamicrocirculation ou la macrocirculation, la circulation vei-neuse plus souvent que la circulation artérielle.Le diagnostic doit être évoqué dès la première thrombose si

elle est de siège inhabituel ou si elle survient sans facteur derisque associé.Des antécédents d'avortements tardifs, unlivedo, une thrombopénie sont autant d'éléments qui doi-vent éveiller l'attention. La thrombose étant multifactorielle,une phlébite surale chez une femme alitée qui prend la pilule n'exclut bien sûr pas l'hypothèse d'un syndrome des antiphospholipides.Lorsque le diagnostic est établi (par la confirmation à deuxreprises à 8 semaines d'intervalle de la présence des anti-corps antiphospholipides), le problème est la préventionsecondaire. Le risque de nouvelle thrombose est élevé, éva-lué dans des études rétrospectives à près de 100 % des casen l'absence de traitement, si l'on reprend un recul suffisantsupérieur à 5 ans (8). La tendance actuelle est de maintenirles AVK au long cours après un premier événement throm-botique.

6

Tableau III : Principales manifestations viscérales du syndrome des antiphospholipides

Maladies thrombotiques Manifestations cliniquesOrgane cible de la thrombose:Atteinte des membres Thrombose veineuse profonde, ischémie aiguë de membreAtteinte du système nerveux central Accident ischémique transitoire, infarctus cérébral, syndrome de Sneddon,encéphalopathie ischémique

aiguë, démence, thrombose artérielle ou artériolaire de la rétine, troubles visuelsAtteinte cardiaque ou valvulaire Ischémie myocardique ou infarctus, endocardite de Libman-Sachs,thrombus mural, troubles du rythmePoumon Maladie thromboembolique pulmonaire, hypertension artérielle pulmonaire, hémorragie alvéolaire diffuseVeine cave Syndrome cave supérieur ou inférieurAorte et ses branches Syndrome de l'arc aortique, claudication du membre, gangrèneMésentère Angor mésentérique, ischémie digestive, infarctus digestifFoie Thrombose portale ou hépatique, hypertension portale, infarctus hépatique,

syndrome de Budd-Chiarri, hyperplasie nodulaire du foieRein Thrombose artérielle ou veineuse rénale, infarctus rénal,

hypertension rénovasculaire, ischémie glomérulaire par microangiopathieGlandes surrénales Thrombose de la veine surrénale, hémorragie surrénalienne avec ou sans infarctus surrénalien,

maladie d'Addison, hypocorticismePeau Purpura, rash, livedo, ulcère cutané, gangrène digitalPlacenta Mort foetale

Références1. Soulier JP, Boffa MC. Avortements à répétition, throm-boses et anticoagulant circulant, anti- thromboplastine: troisobservations. Presse Méd 198 1;9:859-64.

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De nombreux autoanticorps ont été recherchés et détectésassociés à la survenue d'interruption de grossesse, cette mise au point dans le cadre du SAPL s'attachera àévaluer la portée obstétricale des anticorps dirigés contreles protéines liant les phospholipides. En effet, la plupartdes anticorps associés au SAPL et détectés par les tests conventionnels (Lupus anticoagulant par des tests de coagulation phospholipides-dépendants, anticorps anticardiolipine par ELISA) sont en fait dirigés contre deuxprotéines plasmatiques liant les phospholipides: la beta2Glycoprotéine 1 (beta2 GPI) et la prothrombine.Les autres protéines proposées comme antigène cible des anticorps antiphospholipides, sont la protéine C, la pro-téine S, l'annexine V et les Idninogènes, ces derniers étantimpliqués dans la fixation des anticorps antiphosphatidyléthanolarnine. Nous ne présenterons dans cet exposé quedes travaux relatifs aux anticorps anti beta2 GPI, antipro-thrombine et antiannexine V.

Critères obstétricaux du SAPL

Prendre en compte tout arrêt de grossesse in utéro commecritère du SAPL manque de spécificité. Branch et Silver distinguant selon le développement gestationnel 3 périodes:pré-embryonnaire (0 à 5 semaines de gestation(SG)), embryonnaire (5 à 9 SG) et foetale (≥ 10 SG)

soulignent que les interruptions de grossesse survenant audelà de la même semaine gestationnelle sont les plus spéci-fiques du SAPL. Ces auteurs proposent comme critères obs-tétricaux du SAPL:

1 - Au moins une mort foetale (≥ 10 SG) inexpliquée (sans anomalie morphologique à l'échographie ou à l'examen du foetus)

2 - Au moins un décès neonatal morphologiquement nor-mal due à des complications de prématurité après délivrance pour éclampsie sévère ou insuffisanceplacentaire.

3 - 3 ou plus interruptions consécutives de grossesse au stade pré-embryonnaire ou embryonnaire en l'absencede cause anatomique, génétique et hormonale.

On peut distinguer deux groupes de patientes avec arrêtsde grossesse répétés et anticorps antiphospholipides :

- un groupe avec fausses couches répétées précoces (≤ 10 SG) possédant des anticorps antiphospholipides à untaux faiblement positif qui pourrait être la conséquence desfausses couches répétées

- un groupe avec pertes foetales tardives beaucoupplus spécifiques du syndrome des APL qui possèdent des anticorps antiphospholipides à des taux beaucoup plus élévés avec généralement présence de tous les types d’anticorps antiphospholipides (ACL, LA etc..)(confère Tableau I page 7)

Evaluation obstétricale des anticorps anti beta2 GPI.

La mise au point d’un ELISA anti beta2 GPI a rapidementpermis de montrer que les anticorps anti beta2 GPI sontessentiellement rencontrés dans le Lupus ErythémateuxSystémique (LES) et le SAPL mais pas chez les patients déve-loppant des anticorps anticardiolipide au cours de mala-dies infectieuses. Aola et col. utilisant un ELISA modifié pourdétecter des anticorps anti-b2GPI et anticardiolipine chez259 patientes souffrant d’infertilité d’origine auto-immune a montré que ce seul test est beaucoup plus spécifique queELISA anticardiolipine traditionnel ou que les ELISA antiphosphatidyl sérine ou antiphosphatidyl inositol prisisolément. Une équipe italienne a testé les serums de 121patientes présentant un LES ou un SAPL primaire et a obser-vé que la réactivité avec l’ELISA anti beta2 GPI est plusétroitement associée aux thromboses et pertes foetales quecelle avec l’ELISA anti cardiolipine alors que d'autres étudesrétrospectives montre une corrélation plus étroite des antibeta2 GPI avec les complications thrombotiques qu’avec lescomplications obstétricales. Katano a étudié prospective-ment 1600 femmes enceintes sans antécédent et a décou-vert chez 8 d’entre elles (0,5 %) des anticorps anti beta2GPI les prédisposant à la survenue de prééclampsie, retardde croissance ou mort in utéro.

Evaluation obstétricale des anticorps anti-prothrombine.

Les anticorps anti-prothrombine détectés par ELISA

7

Les nouveaux auto-anticorps et les arrêt de grossesse in utero(antibeta2 GPI, antiprothrombine, antiannexineV)

L. DARNIGECompiègne.

sont présents chez 70% des patients porteurs de LupusAnticoagulant dans le cadre de pathologies autoimmunes,mais la présence de ces anticorps semble, selon lespremières études, moins corrélée aux complications throm-botiques que la présence d'un Lupus Anticoagulant oud'anticorps anti beta2 GPI.Une étude récente rétrospectiveconfirme que la présence d’anti beta2 GPI est beaucoupmieux corrélée avec la survenue de complications obstétri-cales que la présence d’anticorps anti-prothrombine.

Evaluation obstétricale des anticorps anti-annexine V.

L'annexine V ou protéine anticoagulante placentaireest abondante dans le placenta, en faible quantité dans le plasma et le liquide ammiotique. De par sa forte affinitépour les phospholipides anioniques elle possède, in vitro,un effet anticoagulant.

Des anticorps anti-annexine V ont été observés chez despatients lupiques.Une étude visant à quantifier annexine V par immunohistochimie au niveau de placentas normauxet pathologiques a montré une réduction de l'annexine Vsur les surfaces villeuses des placentas de patientes présen-tant un SAPL. Ces résultats ne sont pas retrouvés pard’autres auteurs. Les auteurs de la première étude ontrécemment montré une réduction de la fixation in vitro del'annexine V sur des trophoblastes et des cellules endothé-liales en culture s'accompagnant d’une réduction du poten-tiel anticoagulant sur du plasma au contact de ces cellules.Dans une étude rétrospective sur la prévalence des anti-corps anti-cofacteurs chez des patientes ayant présenté despertes foetales tardives répétées avec taux élévé d’anticorpsanticardiolipine nous avons observé la fréquente associa-tion des trois anticorps anti-b2GPI, anti-prothrombine etanti-annexine V avec une prévalence de ces derniers de50%.

En conclusion, parmi les nouveaux marqueurs suceptiblesde concerner l’obstétrique, les anticorps anti beta2 GPId'isotype IgG (mais aussi plus rarement les IgM), semblent

être les plus prometteurs et les mieux corrêlés aux compli-cations obstétricales spécifiques du SAPL. Ils ne peuventcependant occulter l'importance de la recherche des anti-corps anticardiolipines et surtout du Lupus anticoagulantqui met en évidence la fraction la plus pathogène des anti-corps anti beta2 GPI.

Bibliographie

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Introduction

La grande confusion qui existe jusqu’à ce jour dans ladéfinition du syndrome des antiphospholipides (SAPL)a été et est toujours à l’origine de nombreux bilansinutiles et de prises en charges obstétricales excessives.Un certain nombre d’éléments explique la situation.Nous les examinerons succinctement :

Les études initiales portant sur la prévalence des anti-corps antiphospholipides (APL) chez des femmes ayantsubi des arrêts de grossesse in-utero ont utilisé desméthodologies très différentes qui ont beaucoup com-pliqué la compréhension clinique de la maladie. Eneffet, ont été publiées des études prospectives ourétrospectives; incluant soit des fausses couches répé-tées du 1er trimestre soit des morts in-utero. Lespatientes étaient positives pour l’anticoagulant circu-lant (ACC) et/ou l’anti-cardiolipine (ACL) : ces deuxderniers anticorps étant repérés à des titres et avec destechniques différents (1).

En fait, on peut regrouper ces études initiales selondeux axes. En schématisant ils concernent :

● soit la recherche d’APL dans des populations depatientes présentant des fausses couches répétées pré-coces (maladies abortives). Les fréquences dans ce casde figure sont éminemment variables (3-50 %) (1) et leplus souvent les anticorps ont des titres faibles, ce quicontribue d’ailleurs à expliquer les grandes variationsdes prévalences constatées.

● soit des patientes enrôlées sur leurs antécédentsthrombotiques et/ou lupiques pour lesquelles les titresdes anticorps sont, en règle, très élévés. Dans ce casde figure, la pathologie obstétricale concerne essen-tiellement le 2ème et le 3ème trimestres.

Définition du SAPL : pertes embryonnaires oupertes foetales ? Titres faibles ou titres forts ? : Un certain nombre de travaux particulièrement

convaincants (2, 3) permettent de penser que les ‘‘vraisSAPL’’ sont ceux qui présentent cliniquement des anté-cédents thrombotiques et/ou une pathologie vasculai-re placentaire (PVP) (mort in-utero, HRP, pré-éclamp-sie, hypotrophie foetale). Sur le plan biologique, il secaractérise par la présence d’un ACC défini selon lesnormes internationales et/ou d’un ACL supérieur à 20U GPL/ml.

Les trois autres entités qui pourraient être proposées encorrélant perte embryonnaire/foetale et titresfaibles/forts d’ACL sont exposées dans le tableau I :les vrais SAPL à expression uniquement obstétricale(c’est-à-dire hors antécédents thrombotiques oulupiques) sont les seules à mériter les précautions pré-ventives cliniques et thérapeutiques maximales en casde nouvelle grossesse. On remarquera que lespatientes présentant des anticorps faibles et des pertespré-embryonnaires ou embryonnaires pourraient êtreincluses dans le ‘‘Reproductive auto-immune failuresyndrome’’ proposé par N. GLEICHER (4) dont la réa-lité clinique reste à démontrer.

Ainsi, le syndrome des antiphospholipides peut rece-voir une définition simple (voir tableau II) qui restreintconsidérablement sa fréquence dans la population.

9

I m p a c t e m b r y o n n a i r e e t f o e t a l d u s y n d r o m ed e s a n t i p h o s p h o l i p i d e s

P. EDELMANParis

Tableau I : Existe-t-il différentes entités voisines du syndrome des APLà expression obstétricale ?

Titre des ACL Titre faible des anti ACL Titre forts des anti ACL

Terme des arrêts de grossesse <20 UGPL/ml >20 UGPL/ml

Pertes pré-embryonnaires Reproductive autoimmune APL isolé ?ou embryonnaires failure syndrome(<10 SA) (N. Gleicher et al 1993)

(4)

Pertes fœtales Syndrome des APL Syndrome de APL(>10 SA) séro-négatifs? à expression obstétricale

(R. Silver et al 1997) PVP autoimmune(5) (P. Edelman et al 1986

(6)

Légende : Le syndrome des APL comprend toujours un élément clinique et bio-logique. L’élément clinique est soit un élément thrombotique ou équivalent(amaurose fugace, crise d’épilepsie... ?) ou un antécédent de PVP (7).L’expression clinique ne peut donc être dans certain cas qu’obstétricale. Ceséléments cliniques ont d’autant plus de valeur qu’il sont associés, répétés ouatypiques (ex : phlébite brachiale, pré-éclampsie sévère précoce...). L’élémentbiologique est d’autant plus pertinent que les deux anticorps sont présents.

Impact gynécologique et obstétrical

L’impact gynécologique ne concerne pas, dans l’étatactuel de la question, l’implantation et de fait, lespatientes présentant un SAPL primaire ou lié à un LEDn’ont pas de problème de fertilité. La relation avec lamaladie abortive existe mais elle est faible ; 16 % dansla série de SILVER et BRANCH (3) ; 20 % dans notresérie personnelle. Le risque relatif est donc probable-ment de l’ordre de 2. Ceci justifie la nécessité de pra-tiquer un bilan à la recherche d’APL aux patientes pré-sentant une maladie abortive. Mais l’impact réelconcerne essentiellement l’obstétrique et la pathologievasculaire placentaire (6). En résumé, plus que lesétudes retrospectives établissant une corrélation entrela présence des APL et des antécédents obstétricauxsouvent catastrophiques, c’est l’analyse des résultatsaprès tentative thérapeutique qui renforce la convic-tion, de la gravité obstétricale du SAPL et de la trèsimportante différence d’impact entre la gynécologie etl’obstétrique.

Prise en charge thérapeutique

Quelque que soit les associations thérapeutiques utili-sées par D. W BRANCH et collaborateurs (7), ce grou-pe ne parvient pas à annuler les risques néonataux liésprincipalement à la prématurité secondaire elle-mêmeà la souffrance foetale. Les récidives d’arrêt de gros-sesse concernent essentiellement les pertes foetales ettrès peu les pertes embryonnaires (comparativementaux taux de base dans la population générale) (voirtableau III). Notre expérience personnelle confirme engrande partie ces données : gravité des antécédentsobstétricaux qui concerne surtout la PVP, incidence très

élevée de la prématurité liée à la souffrance foetale.Par contre, nous n’avons pas constaté en appliquant leschéma thérapeutique exposé ci-contre, (8,9) unemorbidité aussi forte qui concerne les morts néonataleset les récidives de mort in-utero (voir tableau IV).

La conception exposée par le groupe de BRANCH(10) rejoint tout à fait les propositions que nous avionsfaites (6). Elle tient certainement à une définition com-mune du SAPL à la fois plus restrictive et plus préciseque dans la plupart des études. De fait, deux articlespubliés récemment mettent parfaitement en évidenceces divergences qui tiennent essentiellement aux cri-tères de définition : Ce sont ceux de KUTTEH et coll(11) et de RAI et coll (12) qui démontrent tous les deuxl’intérêt d’une bi-thérapie Héparine/Aspirine versusAspirine en enrôlant en fait des populations depatientes qui ne sont pas à notre sens des vrais SAPL. En effet, dans les deux cas sont inclus majoritairementdes patientes présentant des pertes embryonnaires :

10

Tableau 3 : Résultats obstétricaux après tentatives thérapeutiques (7)

Echecs Enfants vivantsTraitement Prééclampsie Diabète Hyprotrophie FCS MIU Mort Acct Acct

sévère Gest. NN ≤32 sa >32 sa

PRED/ASP 35% 10% 43% 21% 21% 5% 10 11

HEP/ASP 29% 0% 20% 5% 11% 11% 3 11

PRED/HEP/ASP 17% 42% 22% 0% 8% 8% 3 7

Autres 10% 0% 29% 17% 25% 0% 3 4

Moyenne 27% 11% 31% 13% 17% 6%

Total 19 33

Tableau 4 : Schéma thérapeutique du SAPL au cours de la grossesse (8, 9)

1 - Traitement pendant la grossesse • indications :

A - Aspirine à doses anti-agrégantes (100 mg/jour)• SAPL sans antécédent thrombo-embolique

B - Aspirine à doses anti-agrégantes (100 mg/jour) + doses préventive d ‘Héparine• SAPL avec antécédent thromboembolique• Echec obstétrical de A

C - Aspirine à doses anti-agrégantes (100 mg/jour) + doses antinflammatoires de Prednisone• SAPL avec LED ou avec thrombocytopénie modérée

D - Aspirine à doses anti-agrégantes (100 mg/jour) + dosesimmunosuppressive de Prednisone• Echec obstétrical des traitements A ou B• SAPL avec flambée lupique

2 - Traitement pendant le pré-partum- Arrêt de l’Aspirine à 32 SA et passage à l’héparine à dosespréventives

3 - Traitement du post-partum- Doses efficaces d’héparine pendant 6 semaines- Installation/augmentation de la corticothérapie pendant 6 mois

Tableau II : Syndrome des APL

Définition Au moins un élément clinique et biologique

Clinique Antécédent de thrombose ou équivalentou/et

Antécédent de pathologie vasculaireplacentaire(perte fœtale = MIU > 10 SA; hypotrophie< 3 ème percentile, prééclampsie; HRP)

Biologique Anticoagulant circulant de type lupiqueAnticorps anticardiolipine > 20 UI GPL

76-79 % dans les deux groupes étudiés de l’étude deKUTTEH et 68 % - 64 % dans les deux groupes étudiésde l’étude de RAI. Les résultats constatés n’ont rien àvoir avec ceux de BRANCH et Coll (voir tableau III) oules nôtres : moyenne des poids de naissance respecti-vement autour de 3000 g et 3200 g pour KUTTEH etRAI ; très haute incidence d’enfants à terme. Les réci-dives dans les deux études concernent majoritairementles fausses couches précoces du 1er trimestre. Ansicoexiste dans la litérature des antités aux définitionsclinico-biologiques très différentes et dont les risquesmaterno-fœtaux n’ont, sans aucun doute rien de com-parable. Les pratitiens que nous somme se doivent deles hiérarchisés afin d’adapter la prise en charge à lasituation réelle.

Références

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11

Plus de la moitié des cas de pertes foetales répétées resteactuellement inexpliquée. L'une des hypothèses, appuyéesur des arguments anatomo-pathologiques, est la formationde microthromboses dans la circulation utéro-placentaireconduisant à un infarcissement placentaire. L'insuffisanceutéro-placentaire peut alors être responsable de mort foe-tale in utero. Cette hypothèse est étayée depuis 1996 pardes études de cohortes et des études cas-témoins démon-trant que les thrombophilies maternelles héréditairementdéterminées constituent un facteur de risque de pertes foe-tales tardives, voire de prééclampsie.

La grossesse normale est un état d’hyper-coagulabilité.La grossesse normale induit un état d'hypercoagulabilitédont atteste l'élévation progressive mais importante desmarqueurs d'activation de la coagulation (Fragments 1+2de la prothrombine, D-Dimères). Au troisième trimestre, lagénération de thrombine est explosive : les complexesthrombine-antithrombine, témoins de sa neutralisation,atteignent par exemple les chiffres décrits dans d'autres cir-constances à haut risque thrombogène (1). Plusieurs modi-fications physiologiques concourent à cet état : les facteursde coagulation (fibrinogène, facteurs V, VIII ... ) augmentent

au cours de la grossesse, alors que certains systèmes inhi-biteurs et notamment la protéine S s'effondrent dès ledeuxième trimestre. Il en résulte une résistance acquise àl'action anticoagulante de la protéine C activée. Cet étatd'activation de la coagulation explique l'incidence élevéedes thromboses veineuses au cours ou au décours des gros-sesses chez les femmes ayant un déficit en un système inhi-biteur de la coagulation (30 à 50 % des grossesses s'ils'agit de l'antithrombine, 10 à 15 % s'il s'agit de laprotéine C ou de la protéine S).

Pertes fœtales tardives et thrombophiliehéréditaireEn 1996, un groupe multicentrique européen (Epcot : European Prospective Cohort on Thrombophilia) aanalysé rétrospectivement l'histoire obstétricale de 571femmes ayant un déficit en un système inhibiteur de lacoagulation, et l'a comparée avec celle de 395 femmestémoins appariées (généralement partenaires d'hommesthrombophiles) (2):- Il y a significativement plus de pertes foetales chez lesfemmes déficitaires (odds ratio 1,35 = 1,01 - 1,82), etsurtout de morts in utero après 28 semaines (odds ratio3,6 = 1,4 - 9,4)

12

M o r t s f œ t a l e s , p r e e c l a m p s i e c h e z l e s f e m m e sa y a n t u n e t h r o m b o p h i l i e c o n s t i t u t i o n n e l l e

J.Y. BORGRouen

II. DÉFICITS EN INHIBITEURSDE LA COAGULATION ET

PATHOLOGIE OBSTÉTRICALE

• L'étude indépendante des quatre anomalies incriminéesdémontre que les déficits en protéine C, protéine S, et sur-tout antithrombine augmentent le risque de mort in utero.Dans le groupe de femmes ayant la mutation V Leiden, lesmorts in utero sont plus fréquentes mais la différence avecle groupe témoin n'est pas significative. Lorsque deux ano-malies sont associées, le risque de mort in utero est multi-plié par 14.• La corrélation entre passé thrombotique veineux et histoi-re osbtétricale n'est pas étudiée. Grandone en 1997 dansune étude “ en mîroir ” analyse la fréquence de la mutationV Leiden chez 43 femmes ayant eu au moins 2 pertes foe-tales, comparées à 118 femmes témoins. La différence estsignificative (16 % versus 3 % odds ratio 4.39). La fréquen-ce de la mutation atteint 31 % chez les femmes ayant souf-fert de pertes foetales tardives. (3) Ces deux études sup-portent donc l'hypothèse que les déficits constitutionnels dessystèmes inhibiteurs de la coagulation, et surtout le déficiten antithrombine ou les déficits associés, sont des facteursde risque de morts in utero.

Préeclampsie et thrombophilie héréditaire• Quelques données physiopathogeniquesDifférents travaux indiquent que la prééclampsie est précé-dée puis accompagnée par une génération excessive dethrombine, une diminution de l'antithrombine, une augmentation des complexes thrombine-antithrombinedont l'importance témoigne de l'évolutivité clinique (4). Dès 1984, Weenink et al. montrent chez 70 patientes quediminution de l'antithrombine et élévation des complexesthrombine-antithrombine sont corrélées aux paramètres demorbidité maternelle (tension artérielle, fonction rénale,numération plaquettaire) et à la surface des infarctusplacentaires (5). Dans des modèles expérimentaux, la perfusion précoce d'antithrombine prévient la prééclamp-sie. Il est donc raisonnable de penser que la prééclampsieest un syndrome d'hypercoagulabilité, et même de suggé-rer que cette hypercoagulabilité y joue un rôle pathogène.Par ailleurs, il existe quelques arguments en faveur d'unesusceptibilité génétique : une tendance familiale est recon-nue, un polymorphisme de l'angiotensine est parfois associé.• Préeclampsie et anomalies héréditaires des systèmes inhibiteurs de la coagulationDepuis 1986, des observations de prééclampsies récidi-vantes chez des patientes ayant des déficits en protéine Cou en antithrombine ont été occasionnellement rapportées.Trois études cas-témoins récentes abordent la question : lesthrombophilies constitutionnelles sont-elles des facteurs derisque de prééclampsie ? En 1996, Dizon montre que laprévalence de la mutation V Leiden est significativementaugmentée chez 158 femmes consécutivement adressées

pour prééclampsie comparées à 403 patientes témoinsaccouchant pendant la même période (8,9 % versus 4,2 %- p : 0.03) (6). En 1997, Lindoff compare 50 femmes dontla grossesse s'est compliquée d'une prééclampsie sévère et50 femmes témoins normotendues. Six mois après l'accou-chement, le ratio exprimant la résistance à la protéine Cactivée est significativement plus bas dans le groupe pré-éclampsie. La fréquence de la mutation V Leiden y est plusélevée (2 homozygotes et 9 hétérozygotes versus 5 hétéro-zygotes - odds ratio = 2.5 - p : 0.04) (7). Très récemment,Grandone aborde l'aspect multigénique : le risque relatif dedévelopper une prééclampsie est multiplié par 5 pour lamutation V Leiden, par 2 pour le variant thermolabile de laMTHFR, par 7 si les deux mutations sont présentes. (8)

• En conclusion, la mutation V Leiden augmente lerisque de survenue de prééclampsie avec un odds ratio de2.5 à 5. Les thrombophilies constitutionnelles maternelles(déficits en antithrombine, protéine C, protéine S - mutationV Leiden) génèrent une activation excessive de la coagula-tion qui pourrait favoriser des syndromes d'insuffisanceutéro-placentaire (prééclampsie maternelle, mort foetale inutero ...). La recherche d'une telle thrombophilie doit êtreréalisée devant de tels tableaux obstétricaux, surtout s'ilexiste des antécédents thrombotiques veineux personnelsou familiaux chez la mère.

Bibliographie

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13

INTRODUCTION

I - Les premières tentatives

L’idée d’un traitement antioagulant maternel préventifde la récidive de morts in utéro ou de retards de crois-sance intra-utérins (RCIU) sévères (accompagnés d’in-farctus et de nécroses placentaires) remonte auxannées 1975 . Buyse (1977), Colette (1978), Bonnar(1975), Berg et Meltzer (1978), Redman (1975) rap-portent de courtes séries cliniques avec des traitementsanticoagulants commencés au 2ème trimestre de lagrossesse sous forme d’héparine à petites doses. Lasélection des patientes se fait sur les antécédents et laconstatation de lésions placentaires à type de dépôtsde fibrine sous endothéliaux et de zone d’ischémie vil-lositaire (le reste du bilan étant négatif). Le résultat desgrossesses est comparé aux grossesses antérieures etle traitement est considéré comme un succès, lorsque lerésultat de la grossesse est un enfant vivant avec dis-parition des lésions placentaires histologiques.

De la même façon, en 1981 Moe (1) rapporte unesérie de 15 patientes présentant des décès foetaux etnéonatals accompagnés d’accidents placentaires étendus : 15 patientes reçoivent à partir du 2è trimestre de la grossesse de l’héparine ou des

antivitamines K et 15 enfants naissent vivants.

Dellenbach (2) en 1983 présente une série de 9 grossesses chez 8 patientes ayant comme antécédent20 arrêts de grossesse in utero. L’Héparine est admi-nistrée en injections sous cutanées de façon à obtenirun TCA à 1,5 fois le témoin à partir de 20 SA : 9enfants naissent vivants.

Aucune de ces études ne permet de conclusions rigou-reuses mais les résultats constatés incitent à poursuivre les investigations.

II - L’EVOLUTION DES TRAITEMENTS ET DESINDICATIONS

Deux idées nouvelles vont marquer l’évolution de cestraitements par l’héparine et leur évaluation : la pre-mière concerne l’isolement du syndrome des anti-phospholipides, la deuxième concerne l’efficacité thé-rapeutique de l’aspirine à dose antiagrégante sur larécidive des retards de croissance in utero (Beaufils etUzan en 1985, Wallenburg en 1987) (3) (4).

C’est ainsi que Rosove (5) en 1990 présente les résul-tats d’une étude non randomisée portant sur 14patientes ayant présenté 28 fausses couches dont 19

14

L ’ h é p a r i n o t h é r a p i e a v i s é e e m b r y o n n a i r e e t f o e t a l eM.C. LAFAY-PILLET

Paris

III.L’HEPARINOTHERAPIE AVISEE EMBRYONNAIRE

ET FŒTALE

précoces, présentant un anticoagulant circulant et des anticorps anti-phopholipides, 5 lupus érythémateuxdisséminés sont inclus dans l’étude. Le traitement estinstitué à 10 SA (± 4 SA) ; l’Héparine est prescrite quo-tidiennement en sous-cutanée de façon à obtenir un TPà 1,5 fois celui du témoin et 14 enfants naissent vivants(1 fausse couche a lieu à 12 SA). L’hypothèse physio-pathologique est que ces anticorps agissent sur lesphospholipides membranaires et les plaquettes entraî-nant un thrombose prévenue par le traitement anti-coagulant. L’examen du placenta montre une diminu-tion du nombre d’infarctus.

Mc Intyre (6) en 1993 émet l’hypothèse que l’Héparinepourrait agir à la fois par une action anticoagulante etpar une interaction entre la molécule d’Héparine et lesanticorps anticardiolipines. Idée reprise en 1997 parRAI et Coll. au cours d’une étude randomisée.

La première étude randomisée multicentrique portantsur 20 patientes présentant des syndromes des anti-phospholipides compare l’efficacité d’un traitementassociant d’une part cordicoïdes et Aspirine et d’autrepart Héparine et Aspirine. Elle est publiée en 1992 parCowchock : 20 patientes qui ont présenté au moinsdeux fausses couches sont réparties au hasard entreles deux traitements étudiés : Aspirine (80 mg/j) asso-ciée à la Prednisone, Aspirine associée à l’Héparine àla dose de 10000UI en sous cutanée lente, toutes les12 heures à partir de 6 à 8 SA (dès que l’activité car-diaque est constatée à l’échographie) : 75 % desenfants naissent vivants. Il est noté dans le groupe trai-té par Prednisone un taux plus élevé de prématurité ,de rupture prématurée des membranes et de pré-eclampsie (7).

Fuke (1994) (8) effectue l’étude rétrospective de 8139placentas parmi lesquels il décrit 35 dépôts de fibrineintervillositaire ayant présenté pour 78,4 % d’entreselles un RCIU. Parmi les patientes ayant un aspect dedépôts de fibrine intervillositaire associés à des RCIU14 sont traitées par Aspirine et Dipyridamol ouHéparine; le groupe traité donne naissance à 87,5 %d’enfants normotrophes (7/8) contre 30 % dans legroupe non traité (5/16).

Branch (1992) (9) présente une étude portant sur 82grossesses chez 54 patientes traitées soit par l’association Prednisone Aspirine, soit par l’Héparine et Aspirine, soit par l’association des 3 soit par uneautre combinaison utilisant les gamma globulines.Toutes ces femmes ont un syndrome des antiphospho-lipides.

L’étude est non randomisée, la comparaison se faitavec les grossesses antérieures. les résultats montrent73 % d’enfants vivants, avec 31 % RCIU, 37 % pré-maturité, 50 % de PE, 27 % P sévère, 23 % de décèsnéonatal, et 11 % de diabète sous Prednisone. La comparaison des grossesses traitées avec les pre-

mières grossesses non traitées qui ont suivi un accidentfoetal (n = 32) montre dans le groupe traité la naissance d’un enfant vivant dans 61 % des cas, versus 6 % dans le groupe non traité.

En 1996 et 1997 deux études prospectives randomi-sées porte sur des effectifs importants : Kutteh (1996)avec 50 patientes, RAI (1997) avec 90 patientes com-parent l’efficacité de l’Aspirine seule à l’associationAspirine-Héparine.

Ces deux études concluent à une meilleure efficacité del’association d’Aspirine et Héparine par rapport àl’Aspirine seule en terme de pourcentage d’enfants nésvivants :

● L’étude de Kutteh est une étude prospective randomisée portant sur une population de patientesprésentant un syndrome des antiphospholipides ayantprésenté au moins 3 FCS, en excluant les patientesprésentant un lupus. La dose d’Aspirine était de 80mg/j associée ou non à des injections de l’Héparinede 5000 U administrée en 2 injections quotidiennessous cutanées de façon à obtenir un PTT à 1,5 à partir de 5 SA : 80 % enfants vivant dans le groupe “ Aspirine + Héparine ” contre 44 % dans le groupe “ Aspirine seule ”(10).

● L’étude de RAI incluant le même type de patientescompare un groupe traité par 75 mg d’Aspirine associé à 5000 U d’Héparine dès l’activité cardiaqueconstatée à l’échographie, le traitement étant poursuivi jusqu’à 34 SA : 71 % d’enfants naissentvivants dans le groupe “ Aspirine + Héparine ” contre 42 % dans le groupe “ Aspirine seule ” (11).

Quant aux Héparines de bas poids moléculaires :

Si elles commencent à être évaluées sur des séries relativement importantes pour leur utilisation en coursde grossesse en prévention des accidents thrombo-emboliques maternels (antécédents de throm-bo-embolie, lupus, syndrome des antiphospholides) : ;leur rôle dans la prévention des accidents foetaux n’apas été spécifiquement évalué.

Après la publication de quelques séries cliniques defaible effectif (Melissari 1992, Sturridge 1994,Farquharson 1996) des séries plus importantes et plus récentes ont été publiées :

● Dulitski (1996) rapporte les résultats de 41 grossesses chez 34 patientes soumises à un traitementpar HBPM, sans complication maternelle ou foetalehémorragique. Les indications sont maternelles, le tauxde mortalité prénatale est évalué à 2,7 % (12).

● Hunt (1997), rapporte 34 grossesses dont 11 patientes présentent des syndromes des antiphos-pholipides et 14 des interruptions spontanées répétéesde grossesse. Il n’y a pas d’inclusion pour indication

15

foetale seule. 29 enfants naissent vivants. Une fractureostéoporotique de post-partum est signalée (13).

● Nielson Piercy (1997) rapporte les résultats de 69grossesses à haut risque d’accident thromboemboliquesoumises à HBPM pour indication maternelle. Danscette série on note 4 fausses couches (2 précoces, 2 tardives) et 2 morts foetales in utéro (14).

CONCLUSION

● Il n’existe pas d’étude randomisée en doubleaveugle Héparine seule contre placebo.● Les études prospectives randomisées sont peu nombreuses et sont toujours associées à d’autrestraitements.● Les populations étudiées entrent le plus souvent dansle cadre du syndrome des antiphospholidies avec tousles problèmes de sélection des patientes que cela soulève.● Les HBPM sont en cours d’évaluation : l’étude deleurs effets secondaires embryonnaires ou fœtaux n’afait apparaître aucun effet délétère et leur efficacité surl’évolution de la grossesse n’a pas encore été recher-chée (hors syndrome anti phospholipides).Cependant,les traitements anticoagulants basés sur des donnéesphysiopathologiques (étude des placentas, de la coa-gulation) et des études cliniques malgré leurs imper-fections permettraient de penser que dans un certainnombre de cas l’effet thérapeutique préventif d’un trai-tement anticoagulant prévient la répétition d’accidentsfoetaux (fausses couches, MIU , RCIU, décès foetaux etnéonatals).

● les résultats des études effectuées comparantl’Aspirine seul à l’Aspirine associé à l’Héparine sug-gèrent une efficacité supérieure des traitements parHéparine.

● Les HBPM nécessitent d’être mieux évalués compte-tenu des résultats obtenus par l’Héparine danscertains cas sélectionnés d’échecs répetés de grosses-se, y compris ceux sortant du cadre du syndrome des antiphospholipides, avec évaluation simultanée deseffets secondaires maternels et foetaux.

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16

Certains troubles de l’hémostase, ou certaines entitésse compliquant de pathologies de l’hémostase, sont classi-quement associées à un risque accru d’avortements pré-coces répétés. Sur le versant thrombotique, les divers variants du syndrome des anticorps antiphopholipides-cofacteurs,plus rarement la thrombocytémie essentielle. Sur le versanthémorragique, les exceptionnels déficits sévères en facteurXIII et en fibrinogène.

De nouvelles anomalies sont actuellement décrites etévaluées : l’hyperhomocystéinémie, le déficit en facteur XIIde la coagulation et le syndrome d’activation endothéliale.

Hyperhomocystéinémie.

La première description de la prévalence des hyper-homocystéinémies dans la maladie abortive revient à l’étu-de cas-contrôle réalisée par l’équipe néerlandaise deWouters sur 102 femmes, 66 nullipares atteintes d’avorte-ments répétitifs précoces inexpliqués et 36 mères secondai-rement touchées (1) : 9 femmes atteintes d’avortements pri-maires (14%) avaient des homocystéinémies totales, 6heures après un test de charge à la L-méthionine, supé-rieures au percentile 97,5 des témoins pour 12 femmessoufrant d’avortements secondaires (33%). De faiblesconcentrations sériques de folates étaient présentes chez 9%

des patientes, la moitié d’entre elles étant hyperhomocystéi-némiques. A la lumière du statut de facteur de risque indé-pendant d’occlusion artérielle endossé par les hyperhomo-cystéinémies modérées, la principale hypothèse soulevéeétait celle d’un dommage précoce des vaisseaux déciduauxou chorioniques, perturbant l’implantation du conceptus.

L’homocystéine peut être métabolisée selon deuxmodalités : la voie de la reméthylation en méthionine, parl’intermédiare de la seule enzyme de l’organisme admettantles folates et les cobalamines comme cofacteur (méthioninesynthase, MS), et la voie de la transsulfuration en cystathio-nine (enzyme : cystathionine bsynthase, CBS) avec dégra-dation ultérieure. Les descriptions historiques de famillesd’hyperhomocystéinuriques ont montré la fréquence desfausses couches précoces lorsque l’anomalie porte sur lavoie de la reméthylation, les blocs de la CBS ne semblantpas se doubler d’embryotoxicité excessive.

Deux des principaux déterminants, dans la populationgénérale, des concentrations plasmatiques d’homocystéinese trouvent sur cette voie de la reméthylation : le variantthermolabile de l’enzyme 5,10 methylène tétrahydrofolateréductase (MTHFR ; variant secondaire à la mutationC677T dans le gène MTHFR) et les folates, largementdépendant des habitudes alimentaires, substrats de laMTHFR. Le variant MTHFR homozygote est exprimé par 5

17

Nouvelles anomalies de l’hémostase dans la maladie abor tiveJ.C. GRIS

Laboratoire d’hématologie, CHU, Nîmes et Faculté de Pharmacie, Montpellier I.

IV. LES ANOMALIES DEL’HÉMOSTASE DANS

LA MALADIE ABORTIVE

à 15% de la population normale, est associé à des homo-cystéinémies légèrement élevées. L’étude des folates intra-éythrocytaires et de l’homocystéinémie chez 242 irlan-daises enceintes et 318 non enceintes vient récemment demontrer que les folates intra-érythrocytaires sont plus bas,grossesse ou pas, chez les génotypes homozygotes MTHFR“ TT ” que chez les génotypes sauvages “ CC ”, les femmesenceintes “ TT ” ayant aussi des folates plasmatiques plusbas que les “ CC ”: ceci suggère que le variant thermolabi-le de la MTHFR crée un besoin additionnel de folates pourréguler l’homocystéinémie et qu’une minorité substantielle ades besoins en folates naturellement plus élevés (2).

L’étude des concentrations foetales et maternelles deméthionine et d’homocystéine obtenues entre la 8ème et la12ème semaine de grossesse chez 22 femmes a montré desconcentrations de méthionine 4 fois plus importantes dansle liquide coelomique extra-embryonaire et 2 fois plusimportantes dans le liquide amniotique que chez la mère,les concentrations d’homocystéine totale étant bien plusfaibles dans ces deux compartiments que chez la mère :ceci fait évoquer soit un rôle pour le métabolisme de laméthionine durant le début de la grossesse, soit un méca-nisme protecteur lutant contre une toxicité embryonnaireprécoce de l’homocystéine (3). L’étude comparative dumétabolisme de l’homocystéine chez les femmes enceintesa montré, dans les grossesses compliquées d’anomalies defermeture du tube neural, des hyperhomocystéinémies paranomalie de l’activité de la MS (4) (dont la conséquence estun déficit relatif en méthionine), enzyme clé de la reméthy-lation, impliquée dans la production de la protéine basiquede la myéline (MBP). L’homocystéine, in vitro, à fortesconcentrations, exerce à J10 des effets embryotoxiques surle rat par inhibition des réactions de transméthylation indui-te par l’élévation des concentrations embryonnaires de S-adenosylhomocystéine (5).

Une étude plus convaincante a montré, chez l’em-bryon de poulet précoce sans ébauche hépatique fonction-nelle pouvant la métaboliser, l’embryotoxicité de l’homo-cystéine per se, à des concentrations faiblement élevées(moins de 25% de survie à 15 µmol), les embryons survi-vant ayant des défauts du septum interventriculaire myo-cardique, des anomalies de fermeture du tube neural et desdéfauts de fermeture ventrale pouvant être, chez lesembryons les plus vieux (présence d’hépatocytes), prévenuspar les folates (6).

Nous avons repris, chez 100 femmes atteintes d’avor-tements répétitifs primaires de cause indéterminée et leurstémoins appariés, l’exploration comparative du métabolis-me de l’homocystéine (7). Nous trouvons un excès (95èmepercentile des témoins appariés : 10 µmol) d’homocystéineplasmatique totale basale chez 12 patientes (p=0,08 ; 11à 46 µmol).

L’extension secondaire du groupe des patientes à 150 trou-ve 17 hyperhomocystéinémies (p<0.05). Vingt pour centdes patientes ont un génotype MTHFR homozygote “ TT ”,28% un génotype sauvage “ CC ” (témoins : respectivement14% et 32%, N.S.). Nous avons de faibles concentrationsd’acide folique chez 15% des patientes, les plus forteshyperhomocystéinémies étant associées à un déficit enfolates et à un génotype MTHFR “ TT ”. Cinq hyperhomo-cystéinémiques traitées durant un mois par associationacide folique (15 mg/jour) et vitamine B6 (500 mg/jour)ont normalisé leur homocystéinémie : les 5 grossessessecondairement menées sous ce traitement ont permis lesnaissances attendues, l’une des patientes réalisant, malgréune prévention par H.B.P.M., une embolie pulmonaire 6 jours après la césarienne.

Nous pensons donc que le dosage de l’homocystéineplasmatique totale doit faire définitivement partie du bilande la maladie abortive. L’embryotoxicité directe de l’homo-cystéine est suspectée. En cas d’hyperhomocystéinémie, untest thérapeutique par folates-B6 nous semble devoir êtretenté, la constatation d’une normalisation étant en faveur dela prescription précoce du traitement lors des grossessesfutures, le risque thrombotique pouvant persister en cas decirconstance clinique favorisante.

Déficit en facteur XII de la coagulation.

Notre équipe a décrit les trois premiers cas d’associa-tion déficit quantitatif en facteur XII et maladie abortive (8).Cette association a ensuite été confirmée par le groupe alle-mand de Braulke (9) : 8 déficits parmi 47 femmes atteintesd’avortements à répétition. Dans le collectif prospectif des500 femmes atteintes de maladie abortive primaire quenous avons pu explorer entre janvier 1989 et août 1995,nous trouvons 53 femmes ayant un déficit en facteur XII sesituant entre 0,11 et 0,56 U/ml (10). Comme à chaque fois dans ce domaine, la discussion tourne autour de la présence d’un déficit réel ou d’un anticoagulant circulant interférant avec le facteur XII. Les arguments permettant de soutenir l’hypothèse déficitsont les suivants : absence d’anticoagulant circulantlupique, d’anticorps anticardiolipine ou anti b2GP1 à untaux significatif ; stabilité du déficit sur 3 dilutions plasmatiques ; absence d’activité plasmatique neutralisantle facteur XII ; absence de complexe circulant FXII-IgG (protéine A) ; rapport activité sur antigène normal. Nousavons pu étudier les deux parents que dans 32 cas, avecévidence de déficit familial dans 18 cas. Dans ces 18familles, sans antécédent de thrombose, 41 femmes étaienten âge d’être mère et 23 d’entre elles étaient déficitaires enfacteur XII.

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Aucune non-déficitaire n’avait d’antécédent de faussecouche, 21 des 23 déficitaires avaient souffert d’avorte-ments répétitifs primaires ou secondaires (p<0,001).

Il n’est cependant pas impossible qu’un certainnombre de ces patientes n’ait pas de déficit congénital.Certains ont émis l’hypothèse, sur l’observation cliniqued’une patiente semblant avoir tous les signe d’un syndromedes anticorps antiphospholipides mais sans aucun des marqueurs plasmatiques, de syndrome des anticorps antiphospholipides sans anticorps antiphospholipide (11):l’observation se doublait cependant d’un pseudo déficit enfacteur XII, avec des dosages chromogènes et immunolo-giques normaux, ce qui diffère de nos constatations.Curieusement, l’observation se doublait d’antécédentsfamiliaux dethrombose veineuse et d’avortements à répéti-tion...

Le rôle joué par le déficit congénital en XII est obscur.Il s’agit de l’un des seuls facteurs de la coagulation possédant une boite de réponse aux oestrogènes (ERE) enamont de la séquence codante de son gène, et ses concen-trations s’élèvent lors de la grossesse, y compris chez lesdéficitaires hétérozygotes menant une grossesse à terme.Nous avons pu vérifier, chez trois patientes hétérozygotesdont la grossesse s’est prématurément interrompue, l’absence d’élévation du taux plasmatique de FXII : est-ceun argument en faveur d’un rôle causal ? On évoque alorsle rôle du facteur XII dans la fibrinolyse, le rôle de la protéolyse plasmine dépendante dans l’implantationembryonnaire : les modèles de souris knock out nous ontcependant appris que l’anomalie de la fibrinolyse doit êtremajeure(extinction des gènes du t-PA et de l’u-PA) pours’accompagner de pertes embryonnaires.

Syndrome d’activation endothéliale.

Nous avons décrit, d’abord sur 20 patientes (12), puis sur 116 (13) et pour finir sur 500 (10) patientes consé-cutives atteintes de fausses couches précoces primairesrépétitives inexpliquées une forte prévalence de réponsesfibrinolytiques insuffisantes à l’occlusion veineuse (47%).Ces données ont été confirmées dans une petite série ita-lienne de 64 patientes (14). Elles correspondent en fait, plussimplement, à des concentrations circulantes basales élevées d’activateur tissulaire du plasminogène (t-PA), d’in-hibiteur de type 1 des activateurs du plasminogène (PAI-1),de complexes t-PA/PAI-1 et de facteur Willebrand.L’élévation des concentrations plasmatiques de ces glycoprotéines d’origine principale endothéliale est stableet reproductible dans le temps, n’est pas la conséquenced’une réaction inflammatoire systémique (C réactive pro-teines normales et non corrélées).

Ces constatations semblent proches de celles prédisant la survenue d’une manifestation coronarienne aiguë chez les patients souffrant d’angine de poitrine (étude E.C.A.T.) et sont en faveur d’un syndrome d’activation endothéliale (15). Une étude cas-contrôle réalisée il y a 40 ans avait montré, chez les femmesatteintes d’infarctus du myocarde confirmé, un plus fortpourcentage de grossesses interrompues prématurémentque chez leurs voisines appariées (16). Ce syndrome d’activation endothéliale se double d’une activation de lacoagulation : concentrations plasmatiques de D-dimèresplus élevées chez les patientes que dans les populationtémoin.

Les raisons de cette activation endothéliale sont obscures. L’endothélium peut être activé par certains médiateurs et cytokines, certaines d’entre elles pouvantactiver la coagulation en majorant l’expression du FacteurTissulaire et en induisant l’internalisation de la thrombomo-duline. Des concentrations sériques élevées de TNFa, cytokine abortive puissante, ont été décrites chez lesfemmes atteintes de maladie abortive et leur sérum peutinhiber le développement d’embryons murins. Le syndrome d’activation endothéliale pourrait être laconséquence systémique d’une activation immune anormale chronique induisant la microthrombose des vaisseaux chorioniques initiaux, en cas d’initiation d’une grossesse. Resterait à établir l’origine de cette activation immune.

Nous avons conduit, chez 30 de ces femmes, uneétude pilote comparant l’efficacité thérapeutique d’unehéparine de bas poids moléculaire (énoxaparine, 20 mg/jour) à celle du chlorure de moroxidine, décritcomme susceptible de restaurer une fibrinolyse normale(17). Une femme sur 19 normalisa sa réponse fibrinolytiqueaprès un mois de moroxydine, 20 femmes sur 29 après unmois d’énoxaparine. Le traitement, en cas de réponse, était continué.

Les femmes répondant à l’énoxaparine furent plus àmême d’initier une grossesse dans les 6 mois suivants(16/20 vs. 2/10 ; p=0,002) que les non-répondeuses.Chez les patientes débutant alors une grossesse, les répon-deuses à l’énoxaparine obtinrent plus de naissances que lesnon répondeuses (13/16 vs. 0/2 ; p=0,02). Le traitementpar H.B.P.M. semble donc, chez les femmes ayant un syndrome d’activation endothéliale associé à une maladieabortive idiopathique, permettre des grossesses d’évolutionheureuse. L’effet bénéfique, chez ces patientes, du traitement par H.B.P.M. est à rapprocher de leurs concentrations basales de D-dimères plus élevées.

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