REPÚBLICA BOLIVARIANA DE VENEZUELA UNIVERSIDAD CENTROCCIDENTAL “LISANDRO ALVARADO”. DECANATO DE...

REPÚBLICA BOLIVARIANA DE VENEZUELAUNIVERSIDAD CENTROCCIDENTAL “LISANDRO

ALVARADO”.DECANATO DE MEDICINA.

PATOLOGÍA GENERAL: ÁREA GENÉTICA.

HERENCIA MULTIFACTORIAL

PEDRO R. ESTRADA CORONA

TIPOS DE ENFERMEDADES GENÉTICAS.

ENFERMEDADES CROMOSÓMICAS.

ENFERMEDADES MONOGÉNICAS O MENDELIANAS.

ENFERMEDADES MITOCONDRIALES.

ENFERMEDADES DE ORIGEN MULTIFACTORIAL.

HERENCIA MULTIFACTORIAL

Se define como un tipo de herencia producido por la combinación

compleja de factores genéticos y ambientales.

HERENCIA POLIGÉNICA

LA HERENCIA OCURRE POR LA ACCIÓN DE UN GRAN NÚMERO DE GENES CON EFECTOS PEQUEÑOS,

IGUALES Y ADITIVOS.

MODELO MULTIFACTORIAL.MODELO MULTIFACTORIAL.

0

1

2

3

4

5

6

FRECUENCIA EN LA

POBLACIÓN

BAJO------------>ALTO

DISTRIBUCIÓN DE LA ESTATURA EN UNA POBLACIÓN

Serie1 Serie2 Serie3 Serie4 Serie5 Serie6Serie7 Serie8 Serie9 Serie10 Serie11 Serie12

MODELO UMBRAL (DISTRIBUCIÓN DE PREDISPOSICIÓN)

0

1

2

3

4

5

6

FRECUENCIA EN LA

POBLACIÓN

BAJO------------>ALTO

DISTRIBUCIÓN DE LA ESTATURA EN UNA POBLACIÓN

Serie1 Serie2 Serie3 Serie4 Serie5 Serie6Serie7 Serie8 Serie9 Serie10 Serie11 Serie12

0

1

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FRECUENCIA EN LA

POBLACIÓN

BAJO------------>ALTO

DISTRIBUCIÓN DE LA ESTATURA EN UNA POBLACIÓN

Serie1 Serie2 Serie3 Serie4 Serie5 Serie6Serie7 Serie8 Serie9 Serie10 Serie11 Serie12

+

+

CARACTERÍSTICAS DEL MODELO UMBRAL.

ALGUNAS ENFERMEDADES NO SIGUEN EL MODELO DE CAMPANA.

EXISTE UNA DISTRIBUCIÓN DE PREDISPOSICIÓN.

LOS INDIVIDUOS EN EL EXTREMO BAJO TIENEN MENOS PROBABILIDAD DE PADECER LA ENFERMEDAD.

SE DEBE TRASPASAR EL UMBRAL PARA QUE LA ENFERMEDAD SE EXPRESE.

CARACTERÍSTICAS DE LA HERENCIA MULTIFACTORIAL

No existe un patrón distintivo de herencia en una familia determinada.

El riesgo en pacientes de primer grado es aproximadamente la raiz cuadrada del riesgo poblacional.

El riesgo es menor para parientes de segundo grado que para los de primer grado, pero disminuye menos rápidamente para familiares más lejanos.

CARACTERÍSTICAS DE LA HERENCIA MULTIFACTORIAL

El riesgo de recurrencia es más alto cuando más de un miembro de la familia está afectado.

Cuanto más grave es la malformación mayor es el riesgo de recurrencia.

Si un rasgo multifactorial resulta más frecuente en un sexo que en el otro, el riesgo es mayor para los parientes de pacientes del sexo menos susceptible.

Un riesgo de recurrencia aumentado cuando los padres son consanguíneos sugiere la implicación de múltiples factores con efectos aditivos.

ENFERMEDADES MULTIFACTORIALES

EL RIESGO DE RECURRENCIA SE INCREMENTA

POR:

La presencia de más de un familiar afectado.

Una forma grave del trastorno.

Una persona afectada que pertenece al sexo con

menos posibilidades de sufrir el trastorno.

Consanguinidad en la familia.

DEFECTOS DE CIERRE DEL TUBO NEURAL.

DEFECTOS DE CIERRE DEL TUBO NEURAL

GRADO VARIABLE DE SEVERIDAD.

Espina bífida oculta.

Espina bífida abierta.

Meningocele.

Mielomeningocele.

Encefalocele.

Anencefalia.

DEFECTOS DE CIERRE DEL TUBO NEURAL

CARACTERÍSTICAS.

Incidencia variable: 0,2 - 1%.

Variación étnica y geográfica.

Dos tercios de los casos son hembras.

La frecuencia varía con factores sociales.

Los factores nutricionales son importantes

(Ácido fólico, timidina, metionina, inositol).

Pueden ser diagnosticados prenatalmente:

Niveles elevados de -fetoproteínas.

Ecografía fetal.

DEFECTOS DE CIERRE DEL TUBO NEURAL

ETIOPATOGENIA: Mecanismos heterogéneos.

A NIVEL DE LOS TEJIDOS:

Bajo crecimiento del tejido subyacente.

Defectos del mesénquima del cerebro anterior.

Defectos de la lámina basal en la superficie del

ectodermo.

Neuroepitelio anormal.

Deformación morfológica del pliegue neural.

Comunicación anormal entre el neuroepitelio y

las células de la cresta neural.

DEFECTOS DE CIERRE DEL TUBO NEURAL

ETIOPATOGENIA:

A NIVEL BIOQUÍMICO:

Falla en la regulación de la apoptosis (Trp53 ó

p300).

Diferenciación prematura (Hes 1).

Disrupción en la función de la actina (Macs ó

Mlp).

Complejo de las telomerasas anormal (Terc).

Falla en la síntesis de pirimidinas (Sp).

RIESGOS DE FRECUENCIA (%) PARA DEFECTOS DEL TUBO NEURAL

Ningún hermano• Ningún progenitor

• Ambos progenitores

0.3

30

1 Hermano• Ningún progenitor

• Ambos progenitores

4

38

2 Hermanos• Ningún progenitor

• Ambos progenitores

10

43

DEFECTOS DE CIERRE DEL TUBO NEURAL

PREVENCIÓN.

Toda mujer en edad reproductiva debe recibir: 0,4 mgs de ácido fólico diarios para prevenir su déficit.

Alimentos ricos en ácido fólico: cereales, vegetales verdes, hígado de res.

CARDIOPATÍAS CONGÉNITAS.

COMUNICACIÓNINTERVENTRICULAR

PERSISTENCIA DEL DUCTO ARTERIOSO

CARDIOPATÍAS CONGÉNITAS. Prevalencia: 4 - 8 por 1000 nacimientos. Los afectados pueden presentar diferentes

alteraciones anatómicas. Diagnóstico prenatal: Ecocardiografía fetal. Grupo heterogéneo:

Monogénicas (3 - 5 %).

Cromosómicas (8 - 10 %).

Por exposición a teratógenos (?).

Multifactorial (85 %).

ETIOPATOGENIA: Mecanismos embrionarios:

Anomalías de la migración celular: Transposición

de grandes arterias.

Riego intracardíaco alterado: Hipoplasia del

corazón izquierdo.

Anomalías por muerte celular: C.I.V. Muscular.

Anomalías de la matriz extracelular: C.I.V. Tipo

primum.

Anomalías dirigidas del crecimiento celular: Conexiones anómalas de venas pulmonares.

Defectos de sitio y flexión: Situs inverso total.

CARDIOPATÍAS CONGÉNITAS.

PORCENTAJE DE RIESGO DE RECURRENCIA PARA CARDIOPATÍAS CONGÉNITAS

DEFECTO HERMANOS HIJOS

C.I.V 6 4

C.I.A. 3 4ESTENOSIS AORTICA

3 5 - 10

ESTENOSIS PULMONAR

2 6

TETRALOGÍA DE FALLOT

2 4

LABIO Y PALADAR HENDIDO.

LABIO Y PALADAR HENDIDO.

CARACTERÍSTICAS.

Variación en la frecuencia: Japoneses (1,7/1000 nacimientos), norteamericanos de raza blanca (1/1000 nacidos), afroamericanos (0,4/1000 nacidos vivos).

60 - 80 % de los afectados son varones.

Es de origen heterogéneo.

Diagnóstico prenatal: Ecografía fetal.

HIPERTENSIÓN ARTERIAL.

FACTORES DE RIESGO:

Ingesta de sodio aumentada.

Disminución de la actividad física.

Estrés psicosocial.

Obesidad.

GENES ASOCIADOS A HIPERTENSIÓN ARTERIAL

ESENCIAL • Gen PTGIS (20q13.11- q13.13).Gen PTGIS (20q13.11- q13.13).

• Gen AGT (1q42 – q43).Gen AGT (1q42 – q43).

• Gen AGTR (3q21 – q25).Gen AGTR (3q21 – q25).

• Gen GNB3 (12p13).Gen GNB3 (12p13).

• Gen TNFR2 (1p36.3 – p36.2).Gen TNFR2 (1p36.3 – p36.2).

• Loci de susceptibilidad: HYT1 (17q); Loci de susceptibilidad: HYT1 (17q); HYT2 (15q); HYT3 (2p25 – p24).HYT2 (15q); HYT3 (2p25 – p24).

• Polimorfismo del Gen ADD1 (4p16.3): Polimorfismo del Gen ADD1 (4p16.3): Sensibilidad a la sal en pacientes con HTA.Sensibilidad a la sal en pacientes con HTA.

Dr. Pedro R. Estrada Corona

CARDIOPATÍA ISQUÉMICA

INFARTO AGUDO DEL MIOCARDIO

CARDIOPATÍA ISQUÉMICA

Primera causa de muerte por enfermedad en Venezuela.

ESTENOSIS CORONARIAObstrucción fijaAngina típica

FISURA EN LA PLACA

OBSTRUCCIÓNDINÁMICA

•Vasoconstricción•Agregación.•Trombosis.• Émbolos.

•Disolución del trombo.

Cicatrización de laplaca.

Organización deltrombo

Progresión de laestenosis

OBSTRUCCIÓN VARIABLEInfarto agudo Angina inestable Muerte súbita

CARDIOPATÍA ISQUÉMICA FACTORES DE RIESGO:

OBESIDAD.

TABAQUISMO.

HIPERTENSIÓN.

HIPERCOLESTEROLEMIA.

ANTECEDENTES FAMILIARES.

INDIVIDUOS CON ANTECEDENTES (+):2 A 7 VECES MAYOR RIESGO DE SUFRIRCARDIOPATÍA ISQUÉMICA.

CANCER.

FIBROHISTIOCITOMAMALIGNO DE LARINGE

ADENOCARCINOMA GÁSTRICO TIPO CÉLULAS

EN ANILLO DE SELLO

CANCER.

.

.CÉLULA NORMAL

AGENTES AMBIENTALESQUE LESIONAN EL ADN:• AGENTES QUÍMICOS.• RADIACIONES.• VIRUS. LESIÓN DEL ADN

MUTACIONES ENLASCÉLULAS SOMÁTICASACTIVACIÓN DE

ONCOGENESALTERACIÓN DE

GENES QUE REGULAN APOPTOSIS

INACTIVACIÓN DEGENES SUPRESORES

NEOPLASIAMALIGNA

MUTACIONES HEREDITARIAS:• GENES QUE REPARAN EL ADN.• GENES QUE INTERVIENEN EN EL CRECIMIENTO Y LA APOPTOSIS CELULAR

REPARACIÓNSATISFACTORIA

FRACASO ENREPARACIÓN

Expansión clonal Mutaciones adicionales

Heterogeneidad

HERENCIA MULTIFACTORIAL ENFERMEDADES MULTIFACTORIALES:

TRASTORNOS PSIQUIÁTRICOS:

Esquizofrenia: Riesgo de recurrencia si hay un progenitor (8 - 10%), hermano + progenitor (17%), ambos progenitores (40 - 50%).

Trastorno afectivo bipolar: Población general (0,5%), parientes de 1er. Grado (5 - 10%).

ESTENOSIS PILÓRICA:

Hipertrofia e hiperplasia del músculo liso del píloro estrechamiento obstrucción trastornos de la

alimentación vómitos en proyectil.

Cinco veces más frecuente en niños que en niñas.

HERENCIA MULTIFACTORIAL

ENFERMEDADES MULTIFACTORIALES: DIABETES MELLITUS TIPO II:

80 - 90% de los casos.

Existe cierta producción endógena de INSULINA.

Mayores de 40 años.

FACTORES DE RIESGO:

Obesidad.

Antecedentes familiares.

DIABETES MELLITUS NO INSULINO DEPENDIENTE

• CAPN10 (2q37.3).CAPN10 (2q37.3).• NEUROD1 (2q32).NEUROD1 (2q32).• HNF4A (20q12 – 13.1).HNF4A (20q12 – 13.1).• GLUT4 (17p13).GLUT4 (17p13).• GLUT2 (3q26.1 – q26.3).GLUT2 (3q26.1 – q26.3).• MAPK8IP1MAPK8IP1 (11p12 – p11.2). (11p12 – p11.2).• GPD2 (2q24.1).GPD2 (2q24.1).• HNF1A (12q24.2).HNF1A (12q24.2).• HNF1B (17cen – q21.3).HNF1B (17cen – q21.3).• IRS1IRS1 (2q36). (2q36).

Dr. Pedro R. Estrada Corona

DISTROFIAS MUSCULARES

Herencia Recesiva ligada al X

Manifestación clínica severa en Distrofia Muscular de Duchenne y leve a moderada

en la Distrofia Muscular de Becker

Mutación en Xp21 altera la Distrofina y es responsable de la debilidad muscular

DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE

Frecuencia 1 : 4.000 RN

Edad de presentación: 3 a 5 años

Debilidad de las extremidades inferiores y músculos de la cintura pélvica, progresa a la cintura escapular y extremidades superiores.

Pseudohipertrofia de las pantorrillas

DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE

Primeros sintomas: Dificultad para subir escaleras (signo de Gower+)

Enfermedad invalidante- silla de ruedas a loa 15 años, fallecen hacia los 20 años por infecciones respiratorias o insuficiencia cardíaca

DISTROFIA MUSCULAR DE BECKER

Frecuencia 1 : 30.000 RN

Edad de presentación: 10 años o mas

Debilidad de las extremidades inferiores y músculos de la cintura pélvica, progresa a

la cintura escapular y extremidades superiores.

La progresión es lenta

Enfermedad invalidante de progresión lenta- silla de ruedas a loa 30 años, fallecen

hacia los 60 años por infecciones respiratorias o insuficiencia cardiaca

Los afectados pueden reproducirse

DISTROFIA MUSCULAR DE BECKER

DISTROFIAS MUSCULARES

Pruebas Diagnósticas

Creatinfosfoquinasa (CPK): Elevada

La EMG y la biopsia muscular : Proceso miopático

DISTROFIAS MUSCULARES

Pruebas Diagnósticas

Determinación de la Distrofina Ausencia completa o menor del 3%

Análisis del ADN:Identificación de la mutación por deleción o duplicación

del gen de la distrofina (PCR)

DISTROFIAS MUSCULARES

Detección de portadoras

70% de las heterocigotas tienen cifras elevadas de CPK

Análisis del ADN:Identificación de la mutación por deleción o duplicación

del gen de la distrofina (PCR

DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE

Pseudohipertrofia de las pantorrillas

DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE

DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE

DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE

DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE