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Sclerosi Laterale Sclerosi Laterale AmiotroficaAmiotrofica
Prof. Gabriele SicilianoProf. Gabriele SicilianoDipartimento di Neuroscienze,Dipartimento di Neuroscienze,
Facoltà di Medicina e Chirurgia, Facoltà di Medicina e Chirurgia, PisaPisa
Sclerosi Laterale Sclerosi Laterale AmiotroficaAmiotrofica
Sclerosi Laterale Amiotrofica Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA)(SLA)
La più grave fra le La più grave fra le malattie che malattie che colpiscono il colpiscono il
motoneurone: motoneurone:
Sclerosi
Laterale
Amiotrofica
atrofia gliotica
cordoni laterali del midollo spinale
riduzione della massa muscolare
Malattie del motoneurone: Malattie del motoneurone: classificazione classificazione
1.Forme idiopatiche- sclerosi laterale amiotrofica; - paralisi bulbare progressiva;- atrofia muscolare progressiva;- sclerosi laterale primaria;- sclerosi laterale amiotrofica familiare;- sclerosi laterale amiotrofica giovanile;- malattia del motoneurone di Madras;- malattia del motoneurone monomielica.
2. Forme tossiche– latirismo;– Konzo;- SLA dell'isola di Guam.
SLA: corteccia cerebrale SLA: corteccia cerebrale motoriamotoria
SLA normale
La SLA è una malattia neurodegenerativa caratterizzata dalla progressiva perdita dei motoneuroni:• corticali
(1°motoneurone);• spinali
(2°motoneurone).
SLA: definizioneSLA: definizione
Caratteristiche cliniche della Caratteristiche cliniche della SLASLA
Il primo motoneurone origina dal quinto strato della corteccia motoria, discende attraverso la via corticospinale e corticobulbare e termina in sinapsi con il secondo motoneurone;
Il secondo motoneurone è rappresentato dalla cellula delle corna anteriori del midollo spinale e dal suo omologo nel tronco encefalico.
Selettività nella Selettività nella degenerazionedegenerazione
Risparmio dei:Risparmio dei: sistemi sensitivi;sistemi sensitivi; sistemi della coordinazione motoriasistemi della coordinazione motoria..
La selettività interessa anche il sistema La selettività interessa anche il sistema motorio, infatti non sono mai colpiti:motorio, infatti non sono mai colpiti:
i motoneuroni che controllano la motilità i motoneuroni che controllano la motilità oculare;oculare;
i neuroni motori degli sfinteri striati anale ed i neuroni motori degli sfinteri striati anale ed uretrale, localizzati nel midollo spinale sacrale, uretrale, localizzati nel midollo spinale sacrale, nucleo di Onuf, a livello S2-S4. nucleo di Onuf, a livello S2-S4.
EpidemiologiaEpidemiologia La SLA colpisce circa 1-3 persone per 100.000
per anno.
La prevalenza è di 5-9 casi su 100.000, valore dipendente dal tempo di sopravvivenza della malattia.
Rapporto maschi/femmine= 2/1Rapporto maschi/femmine= 2/1
È stimato che ad ogni momento siano presenti circa 20000 persone affette da SLA negli Stati Uniti, 28000 nell'Unione europea (3000 in Italia).
Esordio primi sintomi in media tra 55 e 65 anni.
FORME EZIOPATOGENETICHE
SLA SPORADICA o SLA SPORADICA o MALATTIA DI CHARCOT;MALATTIA DI CHARCOT;
SLA FAMILIARE.SLA FAMILIARE.
SLA sporadica: ipotesi SLA sporadica: ipotesi eziopatogeneticheeziopatogenetiche
ECCITOTOSSICITÀ GLUTAMMATERGICAECCITOTOSSICITÀ GLUTAMMATERGICAIl glutammato determina un aumento dell’afflusso di CaIl glutammato determina un aumento dell’afflusso di Ca++
++ intracellulare che si traduce in un’attivazione intracellulare che si traduce in un’attivazione enzimatica (endonucleasi, fosfolipasi, ossido nitrico enzimatica (endonucleasi, fosfolipasi, ossido nitrico sintetasi) che culmina nella degenerazione e necrosi sintetasi) che culmina nella degenerazione e necrosi cellulare.cellulare.
SLA sporadica: ipotesi SLA sporadica: ipotesi eziopatogeneticheeziopatogenetiche
STRESS OSSIDATIVO:STRESS OSSIDATIVO: aumentata attività della selenioproteina enzimatica aumentata attività della selenioproteina enzimatica
glutatione perossidasi nel midollo spinale;glutatione perossidasi nel midollo spinale; aumentato mRNA per la SOD1 in motoneuroni residui;aumentato mRNA per la SOD1 in motoneuroni residui; aumentato livello nel midollo spinale e nella corteccia aumentato livello nel midollo spinale e nella corteccia
frontale di carbonili proteici derivati dall’ossidazione frontale di carbonili proteici derivati dall’ossidazione di alcune proteine.di alcune proteine.
SLA familiareSLA familiare Rappresenta circa il 10% dei casi SLA;Rappresenta circa il 10% dei casi SLA; Trasmissione autosomico dominante;Trasmissione autosomico dominante; In 1/5 dei casi è stata individuata una In 1/5 dei casi è stata individuata una
mutazione nel gene che codifica per mutazione nel gene che codifica per l’enzima Cul’enzima Cu++++/Zn/Zn++++ superossidodismutasi superossidodismutasi (SOD1) localizzato nel cromosoma 21.(SOD1) localizzato nel cromosoma 21.
SLA: classificazione SLA: classificazione clinicaclinica
E’ possibile classificare la SLA in relazione:
al coinvolgimento del 1° e/o del 2° motoneurone;
oppure
sulla base del distretto corporeo maggiormente colpito all’esordio della malattia.
SLA: caratteristiche SLA: caratteristiche clinichecliniche
1) Motoneurone corticale (1°MN):
deficit di forza; spasticità; labilità emotiva; ROT vivaci; Babinski positivo.
SLA: caratteristiche SLA: caratteristiche clinichecliniche
Motoneurone spinale (2°MN) atrofia; fascicolazioni; ROT ridotti/assenti; crampi; disfagia; disartria; insufficienza respiratoria.
SLA: forme clinicheSLA: forme cliniche
Forma Comune (45%-50%)
Esordio insidioso con una progressiva riduzione di forza alle mani, dove sono in un primo momento interessati gli estensori piuttosto che i flessori.
ATROFIA
Mano di scimmia
Mano di Aran-Duchenne
L’atrofia si diffonde anche agli avambracci e talora ai muscoli della spalla e poi agli arti inferiori.
SLA:forme clinicheSLA:forme cliniche
Forma Bulbare (25%)
I primi sintomi sono usualmente:
difficoltà a pronunciare fonemi:• consonantici;• labiali;• linguali.
ipotrofia e fascicolazioni alla lingua.
In fase più avanzata:
1)protrusione della lingua impossibile;
2)voce nasale;
3)disartria e/o anartria;
4)ridotta motilità del velo palatino;
5)difficoltà della deglutizione inizialmente per i liquidi, fino alla totale incapacità a deglutire;
SLA:forma bulbareSLA:forma bulbare
6)6) compromissione delle corde vocali con compromissione delle corde vocali con disfonia fino all’afonia;disfonia fino all’afonia;
7)7) compromissione della funzione respiratoria;compromissione della funzione respiratoria;
8)8) difficoltà nella tosse;difficoltà nella tosse;
9)9) sonno disturbato;sonno disturbato;
10)10) ridotta capacità vitale forzata, dato ridotta capacità vitale forzata, dato prognosticamente negativo predittivo di una prognosticamente negativo predittivo di una ridotta aspettativa di vita.ridotta aspettativa di vita.
SLA:forma bulbareSLA:forma bulbare
In fase più avanzataIn fase più avanzata:
Danno muscolare nella Danno muscolare nella SLASLA
La perdita dei motoneuroni La perdita dei motoneuroni bulbari determina bulbari determina l’insorgenza di disfagia, l’insorgenza di disfagia, disfonia, disartria e disfonia, disartria e dispneadispnea
La perdita dei motoneuroni La perdita dei motoneuroni spinali determina deficit spinali determina deficit della muscolatura della muscolatura respiratoria respiratoria
INSUFFICIENZA RESPIRATORIAINSUFFICIENZA RESPIRATORIA
Lingua Mammellonata in Lingua Mammellonata in paziente con SLA paziente con SLA (interessamento del nervo (interessamento del nervo ipoglosso, XII paio di nervi ipoglosso, XII paio di nervi cranici)cranici)
SLA: forme clinicheSLA: forme clinicheForma Pseudopolinevritica (25%-
30%)
E’ caratterizzata da un deficit motorio ai muscoli della loggia antero-esterna della gamba, talora unilaterale, ma in breve tempo bilaterale. Il soggetto inciampa per caduta del piede, oppure se il disturbo ha inizio prossimale, ha difficoltà a sollevarsi dalla posizione seduta.
Il disturbo motorio appare in genere prima dell’atrofia.
I riflessi profondi sono in un primo tempo ridotti o aboliti e i segni piramidali sono tardivi.
Progressione Il riconoscimento della velocità di progressione Il riconoscimento della velocità di progressione nella storia naturale della malattia è un importante nella storia naturale della malattia è un importante dato anche in senso diagnostico.dato anche in senso diagnostico.
Un inizio agli arti è presente nel 65-80% dei casi, Un inizio agli arti è presente nel 65-80% dei casi, inizio bulbare nel 20-25%;inizio bulbare nel 20-25%;
La malattia quindi interessa altre regioni, più La malattia quindi interessa altre regioni, più frequentemente verso segmenti muscolari contigui;frequentemente verso segmenti muscolari contigui;
La progressiva perdita delle cellule delle corna La progressiva perdita delle cellule delle corna anteriori risulta in una progressiva disabilità, che in anteriori risulta in una progressiva disabilità, che in ultima analisi confina il paziente a letto;ultima analisi confina il paziente a letto;
Il decesso avviene entro 3 anni nel 50% dei casi.Il decesso avviene entro 3 anni nel 50% dei casi.
SLA: gradi di certezza diagnosticaSLA: gradi di certezza diagnostica DEFINITADEFINITA
disfunzione 1° e 2° MN in 3 distretti.disfunzione 1° e 2° MN in 3 distretti.
PROBABILEPROBABILE disfunzione 1° e 2° MN in 2 distretti.disfunzione 1° e 2° MN in 2 distretti.
POSSIBILEPOSSIBILE disdfunzione 1° MN + 2° MN in un distretto (arto disdfunzione 1° MN + 2° MN in un distretto (arto
superiore, arto inferiore, tronco o faccia-faringe);superiore, arto inferiore, tronco o faccia-faringe); oppure disfunzione 1° MN in 2 o 3 distretti.oppure disfunzione 1° MN in 2 o 3 distretti.
PROBABILE SUPPORTATA DA ESAMI DI LABORATORIOPROBABILE SUPPORTATA DA ESAMI DI LABORATORIO basata su criteri clinici analoghi a quelli della SLA basata su criteri clinici analoghi a quelli della SLA
clinicamente possibile, ma con la presenza di segni clinicamente possibile, ma con la presenza di segni elettromiografici di coinvolgimento del secondo elettromiografici di coinvolgimento del secondo motoneurone in almeno 2 estremità motoneurone in almeno 2 estremità ..
SLA: diagnosi SLA: diagnosi differenzialedifferenziale
neuropatie periferiche;neuropatie periferiche; miopatie;miopatie; malattie infettive del malattie infettive del
SNC;SNC; cerebropatie vascolari cerebropatie vascolari
ischemiche;ischemiche; atrofia muscolare atrofia muscolare
spinale;spinale; sclerosi multipla;sclerosi multipla;
miastenia grave;miastenia grave; deficit di deficit di
esosaminidasi A;esosaminidasi A; tireotossicosi;tireotossicosi; neoplasie;neoplasie; intossicazione da intossicazione da
piombo;piombo; lesioni spinali.lesioni spinali.
Riduzione delle unità motorie:
A-lieve, non specificaB-moderata riduzioneC-severa riduzione
Fascicolazioni
Indagini dopo la Indagini dopo la diagnosidiagnosi
INDAGINE SCOPO
Seconda elettromiografia
Confermare la diagnosi
Spirometria Valutare l’efficienza della muscolatura respiratoria
Emogasanalisi Valutare la funzione respiratoria
Ossimetria Valutare la funzione respiratoria
Polisonnografia Valutare la funzione respiratoria durante il sonno
Esami del sangue Controllare l’andamento delle terapie
Valutazione nutrizionistica
Controllare il peso corporeo
Visita otorinolaringoiatrica
Valutazione foniatrica e della funzione deglutitoria
Solo il Riluzolo, un antagonista del Solo il Riluzolo, un antagonista del glutammato, è in grado di prolungare di glutammato, è in grado di prolungare di
3-6 mesi la sopravvivenza.3-6 mesi la sopravvivenza.
Trattamento specifico della Trattamento specifico della malattia: riluzolomalattia: riluzolo
Canali del
sodio
Il riluzolo blocca i canali del sodio voltaggio dipendenti.
Riluzolo
Glutammato
Il riluzolo inibisce il rilascio del Glutammato.
E’ il solo farmaco approvato dalla Food E’ il solo farmaco approvato dalla Food and Drug Administration per il and Drug Administration per il trattamento della SLA;trattamento della SLA;
i pazienti trattati con riluzolo rimangono i pazienti trattati con riluzolo rimangono negli stadi di malattia più lievi più a negli stadi di malattia più lievi più a lungo rispetto ai controlli;lungo rispetto ai controlli;
efficacia del riluzolo nel:efficacia del riluzolo nel: prolungare la sopravvivenza nella SLA;prolungare la sopravvivenza nella SLA; nel ritardare il ricorso ad interventi di nel ritardare il ricorso ad interventi di
sostegno sostegno alla sopravvivenza quali la alla sopravvivenza quali la tracheotomia e la tracheotomia e la ventilazione meccanica.ventilazione meccanica.
RiluzoloRiluzolo
Antidepressivi triciclici, attivi contro la scialorrea;Antidepressivi triciclici, attivi contro la scialorrea; Carbamazepina, per le fascicolazioni e i crampi;Carbamazepina, per le fascicolazioni e i crampi; Baclofen, contro la spasticità,Baclofen, contro la spasticità, Gabapentin, contro il dolore neuropatico;Gabapentin, contro il dolore neuropatico; Gastrostomia percutanea endoscopica (PEG);Gastrostomia percutanea endoscopica (PEG); Ventilazione non invasiva;Ventilazione non invasiva; Tracheotomia.Tracheotomia.
SLA: terapia sintomaticaSLA: terapia sintomatica
Farmaci neurotrofici e Farmaci neurotrofici e gliotrofici; gliotrofici;
Farmaci inibitori dell’apoptosi;Farmaci inibitori dell’apoptosi; Farmaci protettori nei Farmaci protettori nei
confronti dello stress confronti dello stress ossidativo;ossidativo;
Terapia con cellule staminali.Terapia con cellule staminali.
SLA: prospettive SLA: prospettive terapeuticheterapeutiche
SLA: linkSLA: link
http://www.aisla.it/ http://www.wfnals.org/ http://neuro.wustl.edu/http://neuro.wustl.edu/
neuromuscular/neuromuscular/
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