View
7
Download
0
Category
Preview:
Citation preview
SekonderSekonder HormonalHormonal Tedaviler, Tedaviler, Kemoterapi ve Hedefe YKemoterapi ve Hedefe Yöönelik nelik
MolekMoleküüler Tedaviler Tedavi
Dr. SDr. Süümer Baltacmer BaltacııAnkara Ankara ÜÜniversitesi Tniversitesi Tııp Fakp Faküültesiltesi
ÜÜroloji Anabilim Dalroloji Anabilim Dalıı
SekonderSekonder HormonalHormonalTedavilerTedaviler
MetastatikMetastatik Prostat Prostat CaCa↓↓
PrimerPrimer HormonalHormonal TedaviTedavi(18(18--24 ay) 24 ay)
↓↓ProgresyonProgresyon
↓↓HormonalHormonal ManManüüplasyonlarplasyonlar
TerminolojiTerminoloji
KastreKastre testosteron dtestosteron düüzeylerine karzeylerine karşışın n progresyonprogresyon ggöösteren tsteren tüümmöörlerrler
↓↓AndrojenAndrojen--BaBağığımsmsıız Prostat Kanseri (ABPK)z Prostat Kanseri (ABPK)
BBüüttüün n hormonalhormonal manmanüüplasyonlaraplasyonlara direndirenççli li ttüümmöörlerrler
↓↓HormonHormon--RefrakterRefrakter Prostat Kanseri (HRPK)Prostat Kanseri (HRPK)
AndrojenAndrojen BaBağığımsmsıız Prostat z Prostat KanseriKanseri
BaBaşşlanglangııççta var olan ta var olan androjenandrojen babağığımsmsıız z klonlarklonlarıın n ççooğğalmasalmasııHHüücrelerin crelerin androjenandrojen gereksinimlerinde gereksinimlerinde dedeğğiişşimimAndrojenAndrojen etki mekanizmasetki mekanizmasıında veya nda veya yollaryollarıında mutasyon (reseptnda mutasyon (reseptöörler)rler)
AndrojenAndrojen BaBağığımsmsıız Prostat z Prostat KanseriKanseri
Testosteron Testosteron kastrekastre ddüüzeyde mi ?zeyde mi ?T < 50 T < 50 ngng/ml hatta < 20 /ml hatta < 20 ngng/ml olmal/ml olmalıı
↓↓Gerekirse cerrahi Gerekirse cerrahi kastrasyonkastrasyon
AndrojenAndrojen BaBağığımsmsıız Prostat z Prostat KanseriKanseri
KastreKastre ise ise antiandrojenantiandrojen (AA) eklenmesi(AA) eklenmesiKastreKastre + AA al+ AA alııyor veya AA ilavesine yor veya AA ilavesine karkarşışın PSA n PSA ↑↑ ise ise ⇒⇒ AA KesilmesiAA Kesilmesi
AntiandrojenAntiandrojen Kesilmesi (AAW)Kesilmesi (AAW)
1993 1993 KellyKelly ve ve ScherScher
FlutamidFlutamid kesilince PSA kesilince PSA ↓↓””FlutamidFlutamid withdrawalwithdrawal sendromusendromu””
““ AntiandrojenAntiandrojen withdrawalwithdrawal sendromusendromu””
AntiandrojenAntiandrojen Kesilmesi (AAW)Kesilmesi (AAW)
Bu etki sadeceBu etki sadece flutamidflutamid ile deile değğil;il;BicalutamidBicalutamid ((SmallSmall andand CarrolCarrol,1994),1994)NilutamidNilutamid ((HaunHaun et al,1997)et al,1997)CPA CPA ((SellaSella et al,1998)et al,1998)MegestrolMegestrol acetateacetate ((DawsonDawson ve ve McLoodMcLood,1995) ta da g,1995) ta da göösterilmisterilmişştir.tir.
AntiandrojenAntiandrojen Kesilmesi (AAW)Kesilmesi (AAW)
YaklaYaklaşışık k %25 bir klinik cevap%25 bir klinik cevap (>%50 PSA (>%50 PSA ↓↓) ) alalıınnıır.r.Ortalama Ortalama cevap scevap süüresi 4 (2resi 4 (2--10)10) aydaydıır.r.YanYanııta ta bikalutamidbikalutamid kesilmesinden 6 hafta kesilmesinden 6 hafta sonra, disonra, diğğerlerinde ise 4 hafta sonraerlerinde ise 4 hafta sonrabakbakıılmallmalııddıır.r.
SmallSmall EJ,EJ,VogelzangVogelzang NJ,1997NJ,1997
SekonderSekonder AntiandrojenAntiandrojen TedavisiTedavisi
AA kesilmesi AA kesilmesi ⇒⇒ progresyonprogresyon ⇒⇒ FarklFarklıı AA AA FlutamidFlutamid ile ile progresyonprogresyon ⇒⇒ bicalutamidbicalutamid%14 hastada cevap al%14 hastada cevap alıınmnmışışttıır.r.
ScherScher HI et al,J HI et al,J ClinClin OncolOncol,1997,1997
Adrenal Adrenal AndrojenlerinAndrojenlerinSupresyonuSupresyonu
KetakonazolKetakonazol::Adrenal ve testiste 17Adrenal ve testiste 17--20 20 lyaselyase enzim enzim blokbloküürrüü..400400--1200 mg/g1200 mg/güünnKortizolKortizol supresyonusupresyonu yapar.yapar.İİlave lave prednizonprednizon veya veya hidrokortizonhidrokortizonverilmeli.verilmeli.GGİİS etkileri, S etkileri, hepatotoksisitehepatotoksisite, , jinekomastijinekomasti
KetakonazolKetakonazol
20 hasta 20 hasta ketokonazolketokonazol (400mg/g(400mg/güün)+n)+hidrokortizonhidrokortizon11/20 (%55) hastada >%5011/20 (%55) hastada >%50’’den fazla den fazla PSA dPSA düüşşüüşşüü..Ortalama cevap sOrtalama cevap süüresi 8.5 ayresi 8.5 ay
SmallSmall EJ et al,EJ et al,CancerCancer,1997,1997
GlukokortikoidlerGlukokortikoidler
PrednizonPrednizon ve ve dexametazondexametazon hastalarhastalarıın n yaryarııdan fazlasdan fazlasıında > % 50 PSA nda > % 50 PSA ↓↓GlukokortikoidlerleGlukokortikoidlerle kombine kullankombine kullanıılan lan ttüüm tedavilerde bu ajanlarm tedavilerde bu ajanlarıın etkileri n etkileri ggööz ardz ardıı edilmemeli.edilmemeli.
DES (1DES (1--3 mg/g3 mg/güün)n)
Yan etkilerYan etkilerTTüürkiyerkiye’’de yok.de yok.
Hormon Hormon RefrakterRefrakter Prostat KanseriProstat Kanseri(EAU (EAU GuidelinesGuidelines))
KastreKastre seviyede serum testosteron dseviyede serum testosteron düüzeyizeyiİİki hafta arayla bakki hafta arayla bakıılan ardlan ardışıışık 3 PSA k 3 PSA dedeğğerinde arterinde artışış (% 50) olmas(% 50) olmasıı≥≥ 4 hafta a4 hafta antinti--androjenandrojen ççekilmesine veya ekilmesine veya sekondersekonder hormonalhormonal manmanüüplasyonlaraplasyonlarakarkarşışın n PSAPSA’’dada progresyonprogresyonKemik veya yumuKemik veya yumuşşak doku lezyonlarak doku lezyonlarıında nda progresyonprogresyon
((AusAus G et al: G et al: EurEur UrolUrol, 40: 546, 2005), 40: 546, 2005)
Hormon Hormon RefrakterRefrakterProstat KanseriProstat Kanseri
Ortanca saOrtanca sağğkalkalıım 6m 6-- 20 ay20 ay
AndrojenAndrojen BlokajBlokajıı Devam Devam Etmeli mi? Etmeli mi? EVET !EVET !
ECOG ECOG ççalalışışmasmasıında medikal nda medikal kastrasyonunkastrasyonunkesilmesi kesilmesi sasağğkalkalıımmıı 2 ay negatif etkilemi2 ay negatif etkilemişştir.tir.
Taylor CD,J Taylor CD,J ClinClin OncolOncol,1993,1993
SWOG SWOG ççalalışışmasmasıında ise nda ise kastrasyonunkastrasyonunkesilmemesi kesilmemesi survisurvi avantajavantajıı sasağğlamamlamamışışttıır.r.
HusainHusain M,J M,J ClinClin OncolOncol,1994,1994
OrkiektomiOrkiektomi yapyapıılmamlmamışış HRPKHRPK’’lili hastalarda hastalarda androjenandrojen supresyonusupresyonu devam etmelidir. devam etmelidir.
(EAU (EAU GuidelinesGuidelines, 2007), 2007)
HRPKHRPK’’dede TedaviTedavi
Narkotik analjeziklerNarkotik analjeziklerNSAIDsNSAIDsBifosfonatlarBifosfonatlarLokal radyoterapiLokal radyoterapiKemoterapiKemoterapiYeni Tedaviler (Hedefe yYeni Tedaviler (Hedefe yöönelik)nelik)
AMAAMAÇÇ
SaSağğkalkalıımmıı artartıırmakrmakAAğğrrııyyıı azaltmakazaltmakYaYaşşam kalitesini artam kalitesini artıırmakrmak
Tedavi CevabTedavi Cevabıına ve na ve SaSağğkalkalıımama Etkili FaktEtkili Faktöörlerrler
Hemoglobin dHemoglobin düüzeyizeyiPerformans durumuPerformans durumuPSA cevabPSA cevabııPSAPSA ↓↓ ≥≥ % 50 ortalama sa% 50 ortalama sağğkalkalıım m 91 91 hfhfPSAPSA ↓↓ << % 50 ortalama sa% 50 ortalama sağğkalkalıım m 38 38 hfhf
SaSağğkalkalıımdamda KKıısalmasalma
CRP CRP ↑↑3. ayda 3. ayda HbHb ↓↓
((BeenBeen TM et al: TM et al: TheThe ProstateProstate SymposiumSymposium, , AbsAbs.220, Orlando, 2007).220, Orlando, 2007)
HRPKHRPK’’dede KemoterapiKemoterapi2000 2000 ÖÖncesincesi
3184 hastada genel cevap oran3184 hastada genel cevap oranıı % 6.5% 6.5YagodaYagoda et al, 1993et al, 1993
MitoxantroneMitoxantrone++PrednisonePrednisonevs.vs. PrednisonePrednisoneSaSağğkalkalıım her ikisinde de 10 aym her ikisinde de 10 ayPSA cevabPSA cevabıı % 32 vs % 22% 32 vs % 22AAğğrrıı kontrolkontrolüü % 22 vs % 12% 22 vs % 12
TannockTannock et al, 1996et al, 1996
HRPKHRPK’’dede KemoterapiKemoterapi2000 2000 ÖÖncesincesi
MitoxantroneMitoxantrone++HidrokortizonHidrokortizonvsvs
HidrokortizonHidrokortizonSaSağğkalkalıım her ikisinde de 12 aym her ikisinde de 12 ayPSA cevabPSA cevabıı % 32 vs % 12% 32 vs % 12
KantoffKantoff et al, 1999et al, 1999
HRPKHRPK’’dede KemoterapiKemoterapi2000 2000 ÖÖncesincesi
EstramustinEstramustin + + EtoposidEtoposid (n=42)(n=42)PSA cevabPSA cevabıı % 52% 52Ortanca saOrtanca sağğkalkalıım: 44 m: 44 hfhf..
PientaPienta et al, 1997et al, 1997
EstramustinEstramustin + + vinblastinvinblastin (n=201)(n=201)PSA cevabPSA cevabıı % 24% 24Ortanca saOrtanca sağğkalkalıım: 12 aym: 12 ay
HudesHudes et al, 1999et al, 1999
HRPKHRPK’’dede KemoterapiKemoterapi2000 Sonras2000 Sonrasıı
19991999’’da tek ajan da tek ajan DocetaxelDocetaxel20042004
DocetaxelDocetaxel + + PrednisolonePrednisolonePetrylakPetrylak et al, N et al, N EnglEngl J J MedMed
DocetaxelDocetaxel + + EstramustineEstramustineTannockTannock et al, N et al, N EnglEngl J J MedMed
TAX327
Sınıflama
Ağrı seviyesiPPI ≥ 2 or AS ≥ 10
vs.PPI < 2 or AS < 10
KPS≤70 vs. ≥ 80
Docetaxel 75 mg/m2 q3 wks +
Prednisone 5 mg bid
Mitoxantrone 12 mg/m2
q3 wks + Prednisone 5 mg bid
RANDOMİZASYON
Docetaxel 30 mg/m2 wkly 5 of 6 wks +
Prednisone 5 mg bid
Tannock et al: N Engl J Med,351:1502, 2004.
Genel SaGenel Sağğkalkalıımm
Mediansurvival Hazard (mos) ratio P-value
Combined: 18.2 0.83 0.03D 3 wkly: 18.9 0.76 0.009D wkly: 17.3 0.91 0.3Mitoxantrone 16.4 – –
Months
Prob
abili
ty o
f Sur
vivi
ng
0 6 12 18 24 300.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Docetaxel 3 wklyDocetaxel wklyMitoxantrone
SağkalımDocetaxel 3 haftada 1 vs Mitoxantrone
0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4
Intent to Treat
Age < 65Age ≥ 65Age ≥ 75
Pain noPain yes
KPS ≥ 80KPS ≤ 70
Hazard Ratio
Docetaxel Mitoxantrone
TAX 327TAX 327
DocetaxelDocetaxel++
PrednisonePrednisone
q3weeksq3weeks
DocetaxelDocetaxel++
PrednisonePrednisone
weeklyweekly
MitoxantroneMitoxantrone++
PrednisonePrednisone
Ortalama Ortalama SaSağğkalkalıım (Ay)m (Ay)
18.918.9 17.317.3 16.416.4
HazardHazard ratioratio(95% CI)(95% CI)
0.760.76(0.62(0.62--0.94) 0.94)
p:0.009p:0.009
0.91 0.91 (0.75(0.75--1.11)1.11)
p:0.36p:0.36
1.01.0
PSA cevabPSA cevabıı 45%45% 48%48% 32%32%
AAğğrrıı kontrolkontrolüü 35%35%P:0,01P:0,01
31%31%P:0,07P:0,07
22%22%
Tannock et al: N Engl J Med,351:1502, 2004.
TAX 327 TAX 327 GGüüncellenmincellenmişş SaSağğkalkalıımm
3 y3 yııllllıık sak sağğkalkalıımm pp
D 3WD 3W 17.2% 17.2% (12.8(12.8--23.0)23.0) 0.0050.005
D 1WD 1W 16.4% (12.116.4% (12.1--22.4)22.4) 0.140.14
MM 12.8%12.8% ( 9.1( 9.1--17.817.8))
BertholdBerthold et al: et al: TheThe prostateprostate cancercancer symposiumsymposium,2007 ,2007 Orlando, Orlando, AbsAbs. 147. 147
TAX 327TAX 327
PSA DPSA DTT > 55 > 55 ggüünnveve PSA PSA medianmedian < 114 < 114 ngng/ml /ml 24.4 24.4 ayay
PSA PSA DtDt < 55 < 55 ggüünn 14.3 14.3 ayayveve PSA PSA medianmedian > 114 > 114 ngng/ml /ml
Armstrong et alArmstrong et al::TheThe prostateprostate SymposiumSymposium,,Orlando, 2007,A222Orlando, 2007,A222
Ortanca Sağkalım
SWOG 9916
Docetaxel 60 mg/m2 q3w, 2. günEstramustine 280 mg tid, 1–5. günler
Mitoxantrone 12 mg/m2 q3w, 1.günPrednisone 5 mg bid
RANDOMİZASYON(n=770)
MetastatikHRPK
• D ve E için 12 siklus• 144 mg/m2 mitoxantroneTedavi Süresi:
Petrylak et al: N Engl J Med, 351:1515, 2004
0%
20%
40%
60%
80%
100%
0 12 24 36 48Ay
D+EM+P
NoRisk338336
Ölen Sayısı
217235
MedianAy1816
HR: 0.80 (95% CI 0.67, 0.97), p = 0.01
Genel Sağkalım
0%
20%
40%
60%
80%
100%
0 12 24 36 48Ay
D+EM+P
NoRisk324324
Olay sayısı
297300
MedianAy63
HR: 0.73 (95% CI 0.63, 0.86), p < 0.0001
Progresyonsuz Sağkalım
PSA PSA CevabCevabıı
% 50
% 27
0%
10%
20%
30%
40%
50%
Docetaxel/estramustinen = 303
Mitoxantrone/prednisonen = 303
% o
f pat
ient
s w
ith a
>50
% d
ecre
ase
in P
SA
p < 0.0001
Objektif CevapObjektif Cevap
17%11%
0%2%4%6%8%
10%12%14%16%18%
Docetaxel/estramustinen=103
Mitoxantrone/prednisonen=93
p = 0.15
% o
f pat
ient
s
SWOG 9916Ağrı Kontrolü
p:0.01
35
29
30
31
32
33
34
35
Pain Control
D+EM+P
31
SWOG 9916SWOG 9916 TAX 327TAX 327
DocetaxelDocetaxel PSA PSA cevabcevabıı (%)(%) 5050 45.445.4
MitoxantroneMitoxantrone PSA PSA cevabcevabıı (%)(%) 2727 3232
DocetaxelDocetaxel genel sagenel sağğkalkalıım (ay)m (ay) 17.517.5 18.918.9
SaSağğkalkalıım avantajm avantajıı (ay)(ay) 1.91.9 2.42.4
Hazard ratio Hazard ratio vsvsmitoxantronemitoxantrone/prednisone/prednisone 0.800.80 0.760.76
pp--dedeğğerieri 0.020.02 0.0090.009
HRPK’de Kemoterapi
HRPKHRPK’’dede Yeni AjanlarYeni Ajanlar
Anti Anti anjiogenicanjiogenic ajanlarajanlarKKüçüüçük molekk moleküül inhibitl inhibitöörlerirleriYeni Yeni sitotoksiksitotoksik inhibitinhibitöörlerrlerKalsitriolKalsitriolNNüükleotid bazlkleotid bazlıı hedefe yhedefe yöönelik tedavilernelik tedaviler
ANJANJİİOGENEZ OGENEZ İİNHNHİİBBİİTTÖÖRLERRLERİİBEVACIZUMAB (AVASTIN)BEVACIZUMAB (AVASTIN)
CALGB 90006CALGB 90006 CALGB 99813CALGB 99813(D+E+B) (D+E+(D+E+B) (D+E+CarboCarbo))
PSA PSA ↓↓ > %50> %50 % 81% 81 % 68% 68
Genel SaGenel Sağğkalkalıımm 2121 1919MedianMedian (ay)(ay)
((RyanRyan et al: et al: UrolUrol OncolOncol, 24: 250, 2006), 24: 250, 2006)
MetastatikMetastatik HRPKHRPK’’dede Faz II Faz II ÇÇalalışışmamalarlar
B+D+P+B+D+P+ThalidomideThalidomide +LMWH +LMWH proflaksisiproflaksisi
PSA CevabPSA Cevabıı % 86% 86NingNing et al ASCO: 24:13037 ( et al ASCO: 24:13037 ( AbsAbs) 2006) 2006
D+D+ThalidomideThalidomidePSA PSA ↓↓ >50%>50% % 53% 53ProgresyonProgresyon zamanzamanıı 5.9 ay 5.9 ay Genel saGenel sağğkalkalıım m 28.9 ay (28.9 ay (DD’’dede 14.7 ay )14.7 ay )
((DahutDahut et al, ICO 22:2532et al, ICO 22:2532--9, 20049, 2004))
KKüçüüçük Molekk Moleküüllllüü Sinyal Sinyal İİletim letim İİnhibitnhibitöörlerirleri
AtrasentanAtrasentan (ET(ET--A reseptA reseptöör antagonisti)r antagonisti)progresyonaprogresyona kadar gekadar geççen sen süüre 18.3 ayre 18.3 ayPlasebodanPlasebodan farksfarksıız.z.
ConsccietConscciet et al: ICO: 679, 2003et al: ICO: 679, 2003
MetaMeta--analiz:analiz: HastalHastalıık k progresyonunaprogresyonunakadar gekadar geççen sen süüre ve kemik are ve kemik ağğrrııssııgeligelişşene kadar geene kadar geççen sen süüre are aççııssıından ndan AtrasentanAtrasentan avantajlavantajlıı..
VogelzangVogelzang et al JCO 23:4563(et al JCO 23:4563(AbsAbs)2005)2005
IMATINIB ( GLEEVEC)IMATINIB ( GLEEVEC)
PDGFPDGF--RR’ü’ünnüünn tirozintirozin kinazkinaz aktivitesini aktivitesini inhibeinhibe eder.eder.
400 mg/g400 mg/güün; n; PSADTPSADT’’aa etkisi olmamasetkisi olmamasııve ve toksisitesitoksisitesi nedeniyle nedeniyle ççalalışışma erken ma erken sonlandsonlandıırrııldldıı..
ZinZin et al: BJU, 98:763, 2006et al: BJU, 98:763, 2006
Yeni Yeni SitotoksikSitotoksikKemoterapKemoterapöötiklertikler
EpothilonlarEpothilonlar:: TTüübbüülinlin polimerizepolimerizeedici ajan, edici ajan, EpothilonEpothilon B B AnaloAnaloğğuu: : IxabepiloneIxabepilone ileilePSA CevabPSA Cevabıı % 33% 33--4848IxabepiloneIxabepilone + + EstramustinEstramustin ile ile
PSA cevabPSA cevabıı % 69% 69BhadariBhadari et alet al:: BJUBJU,, 96:296,96:296, 20052005
HussainHussain et alet al:: ICOICO,, 23:8724,23:8724, 20052005GalskyGalsky et al: JCO, 23: 1439, 2005et al: JCO, 23: 1439, 2005
Vitamin D Vitamin D AnaloglarAnaloglarıı
CalcitriolCalcitriol →→ AntitAntitüümmöörr aktiviteaktivite→→ Vitamin D Vitamin D metabolitimetaboliti→→ DN101DN101
Faz IIFaz II→→ DN101 (DN101 (AscentAscent) + ) + DocetaxelDocetaxel vs. vs. DocetaxelDocetaxel
*PSA cevab*PSA cevabıı %63 vs %52 p=0.073 %63 vs %52 p=0.073
*Sa*Sağğkalkalıım 23.5 ay vs 16.4 m 23.5 ay vs 16.4 ay ay
BeerBeer , et al , JCO 23:4516(, et al , JCO 23:4516(AbsAbs),2005 ),2005
NNÜÜKLEOTKLEOTİİD BAZLI TEDAVD BAZLI TEDAVİİDOCETAXEL DOCETAXEL ++ OBLIMERSEN OBLIMERSEN
(ANTISENSE OLIGONUCLEOTIDE ) (ANTISENSE OLIGONUCLEOTIDE ) EORTC 30021 TRIALEORTC 30021 TRIAL
En sEn sıık k gradegrade 33--4 4 toksisitetoksisite: : NNöötropenitropeniSonuSonuççlar yaklar yakıında alnda alıınacak.nacak.
SterbergSterberg et alet al::TheThe ProstateProstate CancerCancer SymposiumSymposium,Orlando ,Orlando AbsAbs144,2007144,2007
Zoledronic Asid Docetaxel’in PC-3 prostat kanser hücreleri üzerindeki
in vitro sitotoksik etkisini artırır
0
100
80
60
40
20
Docetaxel concentration (ng/ml)
0 0.01 0.1 1.0 10 100
Viable cellsat 72 hours(% control)
DOC aloneDOC+ZOM 12.5DOC + ZOM 25 µM
Ullen et al, EWOC,2003
HRPKHRPK’’dedeDocetaxelDocetaxel++VinorelbineVinorelbine++ZoledronicZoledronic acidacid
PSA Cevabı (>%50) 32%Objective responseCR %0PR %40PFS 7 ayOS (18ay) %25
G Di Lorenzo et al. Eur Urol. 52:1020,2007
SONUSONUÇÇLARLAR
1.1. HRPKHRPK’’dekideki tedavi setedavi seççeneeneğği i DocetaxelDocetaxelbazlbazlıı sitotoksiksitotoksik kemoterapidir.kemoterapidir.
2.2. GGüünnüümmüüzde zde DocetaxelDocetaxel ve ve prednisoneprednisoneHRPKHRPK’’dekideki standart ilk tedavi olup, standart ilk tedavi olup, genel genel sasağğkalkalıımmıı artartıırrıır. r.
3.3. Bu rejim uzun sBu rejim uzun süüreli reli palyasyonpalyasyonsasağğladladığıığı gibi, az da olsa gibi, az da olsa sasağğkalkalıımmııuzatuzatıır.r.
SONUSONUÇÇLARLAR
4.4. BifosfonatlarBifosfonatlar, , öözellikle HRPK zellikle HRPK aaşşamasamasıında kemik komplikasyonlarnda kemik komplikasyonlarıınnııazaltazaltııccıı etkiye sahiptir ve bu aetkiye sahiptir ve bu aşşamada amada kullankullanıımmıı öönerilir.nerilir.
5.5. HRPKHRPK’’dede etkin bir etkin bir secondsecond lineline tedavi tedavi alternatifi hala yoktur.alternatifi hala yoktur.
Recommended