SekonderSekonder HormonalHormonal Tedaviler, Tedaviler, Kemoterapi ve Hedefe YKemoterapi ve Hedefe Yöönelik nelik

MolekMoleküüler Tedaviler Tedavi

Dr. SDr. Süümer Baltacmer BaltacııAnkara Ankara ÜÜniversitesi Tniversitesi Tııp Fakp Faküültesiltesi

ÜÜroloji Anabilim Dalroloji Anabilim Dalıı

SekonderSekonder HormonalHormonalTedavilerTedaviler

MetastatikMetastatik Prostat Prostat CaCa↓↓

PrimerPrimer HormonalHormonal TedaviTedavi(18(18--24 ay) 24 ay)

↓↓ProgresyonProgresyon

↓↓HormonalHormonal ManManüüplasyonlarplasyonlar

TerminolojiTerminoloji

KastreKastre testosteron dtestosteron düüzeylerine karzeylerine karşışın n progresyonprogresyon ggöösteren tsteren tüümmöörlerrler

↓↓AndrojenAndrojen--BaBağığımsmsıız Prostat Kanseri (ABPK)z Prostat Kanseri (ABPK)

BBüüttüün n hormonalhormonal manmanüüplasyonlaraplasyonlara direndirenççli li ttüümmöörlerrler

↓↓HormonHormon--RefrakterRefrakter Prostat Kanseri (HRPK)Prostat Kanseri (HRPK)

AndrojenAndrojen BaBağığımsmsıız Prostat z Prostat KanseriKanseri

BaBaşşlanglangııççta var olan ta var olan androjenandrojen babağığımsmsıız z klonlarklonlarıın n ççooğğalmasalmasııHHüücrelerin crelerin androjenandrojen gereksinimlerinde gereksinimlerinde dedeğğiişşimimAndrojenAndrojen etki mekanizmasetki mekanizmasıında veya nda veya yollaryollarıında mutasyon (reseptnda mutasyon (reseptöörler)rler)

AndrojenAndrojen BaBağığımsmsıız Prostat z Prostat KanseriKanseri

Testosteron Testosteron kastrekastre ddüüzeyde mi ?zeyde mi ?T < 50 T < 50 ngng/ml hatta < 20 /ml hatta < 20 ngng/ml olmal/ml olmalıı

↓↓Gerekirse cerrahi Gerekirse cerrahi kastrasyonkastrasyon

AndrojenAndrojen BaBağığımsmsıız Prostat z Prostat KanseriKanseri

KastreKastre ise ise antiandrojenantiandrojen (AA) eklenmesi(AA) eklenmesiKastreKastre + AA al+ AA alııyor veya AA ilavesine yor veya AA ilavesine karkarşışın PSA n PSA ↑↑ ise ise ⇒⇒ AA KesilmesiAA Kesilmesi

AntiandrojenAntiandrojen Kesilmesi (AAW)Kesilmesi (AAW)

1993 1993 KellyKelly ve ve ScherScher

FlutamidFlutamid kesilince PSA kesilince PSA ↓↓””FlutamidFlutamid withdrawalwithdrawal sendromusendromu””

““ AntiandrojenAntiandrojen withdrawalwithdrawal sendromusendromu””

AntiandrojenAntiandrojen Kesilmesi (AAW)Kesilmesi (AAW)

Bu etki sadeceBu etki sadece flutamidflutamid ile deile değğil;il;BicalutamidBicalutamid ((SmallSmall andand CarrolCarrol,1994),1994)NilutamidNilutamid ((HaunHaun et al,1997)et al,1997)CPA CPA ((SellaSella et al,1998)et al,1998)MegestrolMegestrol acetateacetate ((DawsonDawson ve ve McLoodMcLood,1995) ta da g,1995) ta da göösterilmisterilmişştir.tir.

AntiandrojenAntiandrojen Kesilmesi (AAW)Kesilmesi (AAW)

YaklaYaklaşışık k %25 bir klinik cevap%25 bir klinik cevap (>%50 PSA (>%50 PSA ↓↓) ) alalıınnıır.r.Ortalama Ortalama cevap scevap süüresi 4 (2resi 4 (2--10)10) aydaydıır.r.YanYanııta ta bikalutamidbikalutamid kesilmesinden 6 hafta kesilmesinden 6 hafta sonra, disonra, diğğerlerinde ise 4 hafta sonraerlerinde ise 4 hafta sonrabakbakıılmallmalııddıır.r.

SmallSmall EJ,EJ,VogelzangVogelzang NJ,1997NJ,1997

SekonderSekonder AntiandrojenAntiandrojen TedavisiTedavisi

AA kesilmesi AA kesilmesi ⇒⇒ progresyonprogresyon ⇒⇒ FarklFarklıı AA AA FlutamidFlutamid ile ile progresyonprogresyon ⇒⇒ bicalutamidbicalutamid%14 hastada cevap al%14 hastada cevap alıınmnmışışttıır.r.

ScherScher HI et al,J HI et al,J ClinClin OncolOncol,1997,1997

Adrenal Adrenal AndrojenlerinAndrojenlerinSupresyonuSupresyonu

KetakonazolKetakonazol::Adrenal ve testiste 17Adrenal ve testiste 17--20 20 lyaselyase enzim enzim blokbloküürrüü..400400--1200 mg/g1200 mg/güünnKortizolKortizol supresyonusupresyonu yapar.yapar.İİlave lave prednizonprednizon veya veya hidrokortizonhidrokortizonverilmeli.verilmeli.GGİİS etkileri, S etkileri, hepatotoksisitehepatotoksisite, , jinekomastijinekomasti

KetakonazolKetakonazol

20 hasta 20 hasta ketokonazolketokonazol (400mg/g(400mg/güün)+n)+hidrokortizonhidrokortizon11/20 (%55) hastada >%5011/20 (%55) hastada >%50’’den fazla den fazla PSA dPSA düüşşüüşşüü..Ortalama cevap sOrtalama cevap süüresi 8.5 ayresi 8.5 ay

SmallSmall EJ et al,EJ et al,CancerCancer,1997,1997

GlukokortikoidlerGlukokortikoidler

PrednizonPrednizon ve ve dexametazondexametazon hastalarhastalarıın n yaryarııdan fazlasdan fazlasıında > % 50 PSA nda > % 50 PSA ↓↓GlukokortikoidlerleGlukokortikoidlerle kombine kullankombine kullanıılan lan ttüüm tedavilerde bu ajanlarm tedavilerde bu ajanlarıın etkileri n etkileri ggööz ardz ardıı edilmemeli.edilmemeli.

DES (1DES (1--3 mg/g3 mg/güün)n)

Yan etkilerYan etkilerTTüürkiyerkiye’’de yok.de yok.

Hormon Hormon RefrakterRefrakter Prostat KanseriProstat Kanseri(EAU (EAU GuidelinesGuidelines))

KastreKastre seviyede serum testosteron dseviyede serum testosteron düüzeyizeyiİİki hafta arayla bakki hafta arayla bakıılan ardlan ardışıışık 3 PSA k 3 PSA dedeğğerinde arterinde artışış (% 50) olmas(% 50) olmasıı≥≥ 4 hafta a4 hafta antinti--androjenandrojen ççekilmesine veya ekilmesine veya sekondersekonder hormonalhormonal manmanüüplasyonlaraplasyonlarakarkarşışın n PSAPSA’’dada progresyonprogresyonKemik veya yumuKemik veya yumuşşak doku lezyonlarak doku lezyonlarıında nda progresyonprogresyon

((AusAus G et al: G et al: EurEur UrolUrol, 40: 546, 2005), 40: 546, 2005)

Hormon Hormon RefrakterRefrakterProstat KanseriProstat Kanseri

Ortanca saOrtanca sağğkalkalıım 6m 6-- 20 ay20 ay

AndrojenAndrojen BlokajBlokajıı Devam Devam Etmeli mi? Etmeli mi? EVET !EVET !

ECOG ECOG ççalalışışmasmasıında medikal nda medikal kastrasyonunkastrasyonunkesilmesi kesilmesi sasağğkalkalıımmıı 2 ay negatif etkilemi2 ay negatif etkilemişştir.tir.

Taylor CD,J Taylor CD,J ClinClin OncolOncol,1993,1993

SWOG SWOG ççalalışışmasmasıında ise nda ise kastrasyonunkastrasyonunkesilmemesi kesilmemesi survisurvi avantajavantajıı sasağğlamamlamamışışttıır.r.

HusainHusain M,J M,J ClinClin OncolOncol,1994,1994

OrkiektomiOrkiektomi yapyapıılmamlmamışış HRPKHRPK’’lili hastalarda hastalarda androjenandrojen supresyonusupresyonu devam etmelidir. devam etmelidir.

(EAU (EAU GuidelinesGuidelines, 2007), 2007)

HRPKHRPK’’dede TedaviTedavi

Narkotik analjeziklerNarkotik analjeziklerNSAIDsNSAIDsBifosfonatlarBifosfonatlarLokal radyoterapiLokal radyoterapiKemoterapiKemoterapiYeni Tedaviler (Hedefe yYeni Tedaviler (Hedefe yöönelik)nelik)

AMAAMAÇÇ

SaSağğkalkalıımmıı artartıırmakrmakAAğğrrııyyıı azaltmakazaltmakYaYaşşam kalitesini artam kalitesini artıırmakrmak

Tedavi CevabTedavi Cevabıına ve na ve SaSağğkalkalıımama Etkili FaktEtkili Faktöörlerrler

Hemoglobin dHemoglobin düüzeyizeyiPerformans durumuPerformans durumuPSA cevabPSA cevabııPSAPSA ↓↓ ≥≥ % 50 ortalama sa% 50 ortalama sağğkalkalıım m 91 91 hfhfPSAPSA ↓↓ << % 50 ortalama sa% 50 ortalama sağğkalkalıım m 38 38 hfhf

SaSağğkalkalıımdamda KKıısalmasalma

CRP CRP ↑↑3. ayda 3. ayda HbHb ↓↓

((BeenBeen TM et al: TM et al: TheThe ProstateProstate SymposiumSymposium, , AbsAbs.220, Orlando, 2007).220, Orlando, 2007)

HRPKHRPK’’dede KemoterapiKemoterapi2000 2000 ÖÖncesincesi

3184 hastada genel cevap oran3184 hastada genel cevap oranıı % 6.5% 6.5YagodaYagoda et al, 1993et al, 1993

MitoxantroneMitoxantrone++PrednisonePrednisonevs.vs. PrednisonePrednisoneSaSağğkalkalıım her ikisinde de 10 aym her ikisinde de 10 ayPSA cevabPSA cevabıı % 32 vs % 22% 32 vs % 22AAğğrrıı kontrolkontrolüü % 22 vs % 12% 22 vs % 12

TannockTannock et al, 1996et al, 1996

HRPKHRPK’’dede KemoterapiKemoterapi2000 2000 ÖÖncesincesi

MitoxantroneMitoxantrone++HidrokortizonHidrokortizonvsvs

HidrokortizonHidrokortizonSaSağğkalkalıım her ikisinde de 12 aym her ikisinde de 12 ayPSA cevabPSA cevabıı % 32 vs % 12% 32 vs % 12

KantoffKantoff et al, 1999et al, 1999

HRPKHRPK’’dede KemoterapiKemoterapi2000 2000 ÖÖncesincesi

EstramustinEstramustin + + EtoposidEtoposid (n=42)(n=42)PSA cevabPSA cevabıı % 52% 52Ortanca saOrtanca sağğkalkalıım: 44 m: 44 hfhf..

PientaPienta et al, 1997et al, 1997

EstramustinEstramustin + + vinblastinvinblastin (n=201)(n=201)PSA cevabPSA cevabıı % 24% 24Ortanca saOrtanca sağğkalkalıım: 12 aym: 12 ay

HudesHudes et al, 1999et al, 1999

HRPKHRPK’’dede KemoterapiKemoterapi2000 Sonras2000 Sonrasıı

19991999’’da tek ajan da tek ajan DocetaxelDocetaxel20042004

DocetaxelDocetaxel + + PrednisolonePrednisolonePetrylakPetrylak et al, N et al, N EnglEngl J J MedMed

DocetaxelDocetaxel + + EstramustineEstramustineTannockTannock et al, N et al, N EnglEngl J J MedMed

TAX327

Sınıflama

Ağrı seviyesiPPI ≥ 2 or AS ≥ 10

vs.PPI < 2 or AS < 10

KPS≤70 vs. ≥ 80

Docetaxel 75 mg/m2 q3 wks +

Prednisone 5 mg bid

Mitoxantrone 12 mg/m2

q3 wks + Prednisone 5 mg bid

RANDOMİZASYON

Docetaxel 30 mg/m2 wkly 5 of 6 wks +

Prednisone 5 mg bid

Tannock et al: N Engl J Med,351:1502, 2004.

Genel SaGenel Sağğkalkalıımm

Mediansurvival Hazard (mos) ratio P-value

Combined: 18.2 0.83 0.03D 3 wkly: 18.9 0.76 0.009D wkly: 17.3 0.91 0.3Mitoxantrone 16.4 – –

Months

Prob

abili

ty o

f Sur

vivi

ng

0 6 12 18 24 300.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Docetaxel 3 wklyDocetaxel wklyMitoxantrone

SağkalımDocetaxel 3 haftada 1 vs Mitoxantrone

0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4

Intent to Treat

Age < 65Age ≥ 65Age ≥ 75

Pain noPain yes

KPS ≥ 80KPS ≤ 70

Hazard Ratio

Docetaxel Mitoxantrone

TAX 327TAX 327

DocetaxelDocetaxel++

PrednisonePrednisone

q3weeksq3weeks

DocetaxelDocetaxel++

PrednisonePrednisone

weeklyweekly

MitoxantroneMitoxantrone++

PrednisonePrednisone

Ortalama Ortalama SaSağğkalkalıım (Ay)m (Ay)

18.918.9 17.317.3 16.416.4

HazardHazard ratioratio(95% CI)(95% CI)

0.760.76(0.62(0.62--0.94) 0.94)

p:0.009p:0.009

0.91 0.91 (0.75(0.75--1.11)1.11)

p:0.36p:0.36

1.01.0

PSA cevabPSA cevabıı 45%45% 48%48% 32%32%

AAğğrrıı kontrolkontrolüü 35%35%P:0,01P:0,01

31%31%P:0,07P:0,07

22%22%

Tannock et al: N Engl J Med,351:1502, 2004.

TAX 327 TAX 327 GGüüncellenmincellenmişş SaSağğkalkalıımm

3 y3 yııllllıık sak sağğkalkalıımm pp

D 3WD 3W 17.2% 17.2% (12.8(12.8--23.0)23.0) 0.0050.005

D 1WD 1W 16.4% (12.116.4% (12.1--22.4)22.4) 0.140.14

MM 12.8%12.8% ( 9.1( 9.1--17.817.8))

BertholdBerthold et al: et al: TheThe prostateprostate cancercancer symposiumsymposium,2007 ,2007 Orlando, Orlando, AbsAbs. 147. 147

TAX 327TAX 327

PSA DPSA DTT > 55 > 55 ggüünnveve PSA PSA medianmedian < 114 < 114 ngng/ml /ml 24.4 24.4 ayay

PSA PSA DtDt < 55 < 55 ggüünn 14.3 14.3 ayayveve PSA PSA medianmedian > 114 > 114 ngng/ml /ml

Armstrong et alArmstrong et al::TheThe prostateprostate SymposiumSymposium,,Orlando, 2007,A222Orlando, 2007,A222

Ortanca Sağkalım

SWOG 9916

Docetaxel 60 mg/m2 q3w, 2. günEstramustine 280 mg tid, 1–5. günler

Mitoxantrone 12 mg/m2 q3w, 1.günPrednisone 5 mg bid

RANDOMİZASYON(n=770)

MetastatikHRPK

• D ve E için 12 siklus• 144 mg/m2 mitoxantroneTedavi Süresi:

Petrylak et al: N Engl J Med, 351:1515, 2004

0%

20%

40%

60%

80%

100%

0 12 24 36 48Ay

D+EM+P

NoRisk338336

Ölen Sayısı

217235

MedianAy1816

HR: 0.80 (95% CI 0.67, 0.97), p = 0.01

Genel Sağkalım

0%

20%

40%

60%

80%

100%

0 12 24 36 48Ay

D+EM+P

NoRisk324324

Olay sayısı

297300

MedianAy63

HR: 0.73 (95% CI 0.63, 0.86), p < 0.0001

Progresyonsuz Sağkalım

PSA PSA CevabCevabıı

% 50

% 27

0%

10%

20%

30%

40%

50%

Docetaxel/estramustinen = 303

Mitoxantrone/prednisonen = 303

% o

f pat

ient

s w

ith a

>50

% d

ecre

ase

in P

SA

p < 0.0001

Objektif CevapObjektif Cevap

17%11%

0%2%4%6%8%

10%12%14%16%18%

Docetaxel/estramustinen=103

Mitoxantrone/prednisonen=93

p = 0.15

% o

f pat

ient

s

SWOG 9916Ağrı Kontrolü

p:0.01

35

29

30

31

32

33

34

35

Pain Control

D+EM+P

31

SWOG 9916SWOG 9916 TAX 327TAX 327

DocetaxelDocetaxel PSA PSA cevabcevabıı (%)(%) 5050 45.445.4

MitoxantroneMitoxantrone PSA PSA cevabcevabıı (%)(%) 2727 3232

DocetaxelDocetaxel genel sagenel sağğkalkalıım (ay)m (ay) 17.517.5 18.918.9

SaSağğkalkalıım avantajm avantajıı (ay)(ay) 1.91.9 2.42.4

Hazard ratio Hazard ratio vsvsmitoxantronemitoxantrone/prednisone/prednisone 0.800.80 0.760.76

pp--dedeğğerieri 0.020.02 0.0090.009

HRPK’de Kemoterapi

HRPKHRPK’’dede Yeni AjanlarYeni Ajanlar

Anti Anti anjiogenicanjiogenic ajanlarajanlarKKüçüüçük molekk moleküül inhibitl inhibitöörlerirleriYeni Yeni sitotoksiksitotoksik inhibitinhibitöörlerrlerKalsitriolKalsitriolNNüükleotid bazlkleotid bazlıı hedefe yhedefe yöönelik tedavilernelik tedaviler

ANJANJİİOGENEZ OGENEZ İİNHNHİİBBİİTTÖÖRLERRLERİİBEVACIZUMAB (AVASTIN)BEVACIZUMAB (AVASTIN)

CALGB 90006CALGB 90006 CALGB 99813CALGB 99813(D+E+B) (D+E+(D+E+B) (D+E+CarboCarbo))

PSA PSA ↓↓ > %50> %50 % 81% 81 % 68% 68

Genel SaGenel Sağğkalkalıımm 2121 1919MedianMedian (ay)(ay)

((RyanRyan et al: et al: UrolUrol OncolOncol, 24: 250, 2006), 24: 250, 2006)

MetastatikMetastatik HRPKHRPK’’dede Faz II Faz II ÇÇalalışışmamalarlar

B+D+P+B+D+P+ThalidomideThalidomide +LMWH +LMWH proflaksisiproflaksisi

PSA CevabPSA Cevabıı % 86% 86NingNing et al ASCO: 24:13037 ( et al ASCO: 24:13037 ( AbsAbs) 2006) 2006

D+D+ThalidomideThalidomidePSA PSA ↓↓ >50%>50% % 53% 53ProgresyonProgresyon zamanzamanıı 5.9 ay 5.9 ay Genel saGenel sağğkalkalıım m 28.9 ay (28.9 ay (DD’’dede 14.7 ay )14.7 ay )

((DahutDahut et al, ICO 22:2532et al, ICO 22:2532--9, 20049, 2004))

KKüçüüçük Molekk Moleküüllllüü Sinyal Sinyal İİletim letim İİnhibitnhibitöörlerirleri

AtrasentanAtrasentan (ET(ET--A reseptA reseptöör antagonisti)r antagonisti)progresyonaprogresyona kadar gekadar geççen sen süüre 18.3 ayre 18.3 ayPlasebodanPlasebodan farksfarksıız.z.

ConsccietConscciet et al: ICO: 679, 2003et al: ICO: 679, 2003

MetaMeta--analiz:analiz: HastalHastalıık k progresyonunaprogresyonunakadar gekadar geççen sen süüre ve kemik are ve kemik ağğrrııssııgeligelişşene kadar geene kadar geççen sen süüre are aççııssıından ndan AtrasentanAtrasentan avantajlavantajlıı..

VogelzangVogelzang et al JCO 23:4563(et al JCO 23:4563(AbsAbs)2005)2005

IMATINIB ( GLEEVEC)IMATINIB ( GLEEVEC)

PDGFPDGF--RR’ü’ünnüünn tirozintirozin kinazkinaz aktivitesini aktivitesini inhibeinhibe eder.eder.

400 mg/g400 mg/güün; n; PSADTPSADT’’aa etkisi olmamasetkisi olmamasııve ve toksisitesitoksisitesi nedeniyle nedeniyle ççalalışışma erken ma erken sonlandsonlandıırrııldldıı..

ZinZin et al: BJU, 98:763, 2006et al: BJU, 98:763, 2006

Yeni Yeni SitotoksikSitotoksikKemoterapKemoterapöötiklertikler

EpothilonlarEpothilonlar:: TTüübbüülinlin polimerizepolimerizeedici ajan, edici ajan, EpothilonEpothilon B B AnaloAnaloğğuu: : IxabepiloneIxabepilone ileilePSA CevabPSA Cevabıı % 33% 33--4848IxabepiloneIxabepilone + + EstramustinEstramustin ile ile

PSA cevabPSA cevabıı % 69% 69BhadariBhadari et alet al:: BJUBJU,, 96:296,96:296, 20052005

HussainHussain et alet al:: ICOICO,, 23:8724,23:8724, 20052005GalskyGalsky et al: JCO, 23: 1439, 2005et al: JCO, 23: 1439, 2005

Vitamin D Vitamin D AnaloglarAnaloglarıı

CalcitriolCalcitriol →→ AntitAntitüümmöörr aktiviteaktivite→→ Vitamin D Vitamin D metabolitimetaboliti→→ DN101DN101

Faz IIFaz II→→ DN101 (DN101 (AscentAscent) + ) + DocetaxelDocetaxel vs. vs. DocetaxelDocetaxel

*PSA cevab*PSA cevabıı %63 vs %52 p=0.073 %63 vs %52 p=0.073

*Sa*Sağğkalkalıım 23.5 ay vs 16.4 m 23.5 ay vs 16.4 ay ay

BeerBeer , et al , JCO 23:4516(, et al , JCO 23:4516(AbsAbs),2005 ),2005

NNÜÜKLEOTKLEOTİİD BAZLI TEDAVD BAZLI TEDAVİİDOCETAXEL DOCETAXEL ++ OBLIMERSEN OBLIMERSEN

(ANTISENSE OLIGONUCLEOTIDE ) (ANTISENSE OLIGONUCLEOTIDE ) EORTC 30021 TRIALEORTC 30021 TRIAL

En sEn sıık k gradegrade 33--4 4 toksisitetoksisite: : NNöötropenitropeniSonuSonuççlar yaklar yakıında alnda alıınacak.nacak.

SterbergSterberg et alet al::TheThe ProstateProstate CancerCancer SymposiumSymposium,Orlando ,Orlando AbsAbs144,2007144,2007

Zoledronic Asid Docetaxel’in PC-3 prostat kanser hücreleri üzerindeki

in vitro sitotoksik etkisini artırır

0

100

80

60

40

20

Docetaxel concentration (ng/ml)

0 0.01 0.1 1.0 10 100

Viable cellsat 72 hours(% control)

DOC aloneDOC+ZOM 12.5DOC + ZOM 25 µM

Ullen et al, EWOC,2003

HRPKHRPK’’dedeDocetaxelDocetaxel++VinorelbineVinorelbine++ZoledronicZoledronic acidacid

PSA Cevabı (>%50) 32%Objective responseCR %0PR %40PFS 7 ayOS (18ay) %25

G Di Lorenzo et al. Eur Urol. 52:1020,2007

SONUSONUÇÇLARLAR

1.1. HRPKHRPK’’dekideki tedavi setedavi seççeneeneğği i DocetaxelDocetaxelbazlbazlıı sitotoksiksitotoksik kemoterapidir.kemoterapidir.

2.2. GGüünnüümmüüzde zde DocetaxelDocetaxel ve ve prednisoneprednisoneHRPKHRPK’’dekideki standart ilk tedavi olup, standart ilk tedavi olup, genel genel sasağğkalkalıımmıı artartıırrıır. r.

3.3. Bu rejim uzun sBu rejim uzun süüreli reli palyasyonpalyasyonsasağğladladığıığı gibi, az da olsa gibi, az da olsa sasağğkalkalıımmııuzatuzatıır.r.

SONUSONUÇÇLARLAR

4.4. BifosfonatlarBifosfonatlar, , öözellikle HRPK zellikle HRPK aaşşamasamasıında kemik komplikasyonlarnda kemik komplikasyonlarıınnııazaltazaltııccıı etkiye sahiptir ve bu aetkiye sahiptir ve bu aşşamada amada kullankullanıımmıı öönerilir.nerilir.

5.5. HRPKHRPK’’dede etkin bir etkin bir secondsecond lineline tedavi tedavi alternatifi hala yoktur.alternatifi hala yoktur.