TÜRK TORAKS DERNEĞİ 9. YILLIK KONGRESİ

1

TÜRK TORAKS DERNEĞİ 9. YILLIK KONGRESİ

19 – 23 Nisan 2006, Sungate Port Royal, Kemer/Antalya/TÜRKİYE

Akciğer Kanserinde Erken Evrede Neoadjuvan Tedavi

Prof. Dr. Metin GÖRGÜNERgorguner@atauni.edu.tr

2

Değerli hocamızın anısına…

3

Akciğer Kanseri: Hala önemli bir sorun !

Dünyada her yıl yaklaşık; 800.000 – 1.000.000 ölüm

Tüm kanser ölümlerinde; Erkek: % 31, Kadın: % 25

Medyan sağkalım; Yaklaşık 8 ay

Toplam 5-yıllık sağkalım ; % 8 % 15

4

Evreye göre Sağkalım

Evre 5-yıllık sağkalım (%)

I* 50

II 30

IIIA 17

IIIB 5

IV 0 - Hiç

Silvestri GA et al. Chest 2003; 123: 147-56s.

* Hastaların yaklaşık %60’ında rekürrensten sorumlu, mevcut tanısal yöntemlerle belirlenemeyen ekstratorasik mikrometastatik tutulum

5

Goldie ve Coldman Hipotezi

Sitotoksik ajanlara maruz kalan tümörlerde ilaç direnci

Ölçülebilir bir sıklıkta spontan olarak ortaya çıkan ilaca dirençli mutasyonlar

Daha büyük tümör yükünde, daha fazla mutasyon gelişme olasılığı

Tüm ajanlar erken dönemde ve yüksek dozda kullanılırsa multipl rezistan klonların önlenme ve sonuçta etkin bir kür sağlama olasılığı yüksektir

Goldie JH, Coldman AJ. Cancer Treat Rep. 1983; 67: 923-31.

6

İndüksiyon / Neoadjuvan Tedavi

“Kesin lokal bölgesel tedavi öncesi sistemik tedavi kullanımı”

7

Goldie ve Coldman Hipotezi esasına dayanarak indüksiyon kemoterapisi:

• Daha az tümör boyutu

• Daha fazla tümöral yanıt

• Daha az kemo-rezistan hücreler

Souquet PJ, Geriniere L. Lung Cancer 2001; 34: S155-S158.

8

Neoadjuvan Tedavinin Teorik Avantajları

Mikrometastazların erken kontrolu Primer tümör boyutunda azalma,

dolayısıyla rezektabilite oranlarında düzelme

En yüksek dozajda verilebilme Adjuvan tedaviden çoğu kere daha iyi

tolere edilebilme

Ukena U. Lung Cancer 2001; 33 (Suppl. 1): S25-S28.

Crino L. Lung Cancer 2002; 38: S31-S32.

9

Neoadjuvan TedavininDezavantajları

Morbidite ve mortalitede artma

Etkin olmayan indüksiyon rejimi

Rezektabl hastalıkta ilerleme

10

Erken Evre KHDAK’de Neoadjuvan Tedavi

“Radyoterapi ile birlikte olsun ya da olmasın, evre-1, -II ve minimal evre-3 hastalıkta neoadjuvan kemoterapinin rolü tartışmalıdır, Rutin önerilmez,

Klinik çalışma söz konusudur”

Betticher DC, Rosell R. Lung Cancer 2004; 46 (Suppl. 2): S23-S32.

11

Superior Sulcus Tümörleri

“Superior sulcus tümörleriayrı bir kategoride

değerlendirilmelidir”

ASCO Guideline 2004

12

KHDAK’de Neoadjuvan Tedavi

Uzun zaman evre III KHDAK’deki yeri ile ilgili çalışmalar

İlk çalışmalarda az sayıda hasta (< 600 hst), çoğu kere faz II, ve sıklıkla cerrahi evreleme eksikliği

Son yıllarda evre I/II’de de çalışmalar

13

Randomize Pilot İngiliz Çalışması Faz III Çalışma Dizaynı

SEÇİLME

RANDOMIZE

MVP

X 3 siklus

CERRAHİ

CERRAHİ

• Klinik evre IB, II, IIIA (rezektabl 1 hasta)

• Mediastinoskopi rutin uygulanmamış de Boer RH, et al. Br J Cancer 1999; 79: 1514-18.

14

Randomize Pilot İngiliz Çalışması Sonuç

Objektif tümör yanıtı % 55 Gözlenen ciddi yan etki yok Yaşam kalitesinde anlamlı bozulma yok Erken evre KHDAK’de uygulabilir ANCAK

Sadece 22 hasta !

de Boer RH, et al. Br J Cancer 1999; 79: 1514-18.

15

BLOT (Bimodality Lung Oncology Team) Trial Faz II Çalışma Dizaynı

Paclitaxel/Carboplatin x 2

Cerrahi

Paclitaxel/Carboplatin x 3

İzlem Pisters KMW et al. J Thorac Cardiovasc Surg 2000; 119: 429-39.

• Mediastinoskopi rutin

16

Hasta Özellikleri

17

İndüksiyon Kemoterapisi Yanıtı

18

BLOT Trial

İndüksiyon kemoterapisine bağlı 1 ölüm

88 hastada cerrahi (% 94)

Tam rezeksiyon oranı; % 86

C-Evre; 42h (%48) azalma, 32h (%36) artma

Postoperatif dönemde 2 ölüm Pisters KMW et al. J Thorac Cardiovasc Surg 2000; 119: 429-39.

19

Toplam Sağkalım Eğrisi

20

Faz II BLOT Trial

Pisters KM et al. Proc ASCO 2003; 22: 633.

n=133, klinik-evre T2N0, T1-2,N1, T3,N0-1

Planlanan indüksiyon tedavisinin % 94’ü gerçekleştirilmiş, postoperatif ise % 45’i

5-yıllık toplam sağkalım % 45

SWOG 9900 Trial için ön fikir

21

SWOG 9900 Trial: Ön Sonuçlar Amaç

Klinik evre IB, II ve IIIA KHDAK’de tek başına cerrahi ile karşılaştırıldığında preoperatif 3 kür paclitaxel/carboplatin kemoterapisinin sağkalım üzerine etkisini araştırmak

Preoperatif kemoterapiye bağlı yanıt oranı ve yan etkileri değerlendirmek

Operatif mortalite ve yan etkileri karşılaştırmak

Pisters K, et al. ASCO 2005, Abstract No. 7012

22

SWOG 9900 Trial Faz III Çalışma Dizaynı

SEÇİLME

RANDOMIZE

Paclitaxel/Carboplatin

X 3 siklus

CERRAHİ

CERRAHİ

• Klinik evre T2N0, T1-2N1, T3N0-1

• BT’de LAP > 1 cm ise mediastinoskopi

23

SWOG 9900 Trial Dahil edilme Kriterleri

Klinik Evre T2N0, T1-2N1, T3N0-1

Performans Durumu 0 – 1

Prediktif post-reseksiyon FEV1 ≥ 1.0 L

Kemoterapi için uygun olma

Pisters K, et al. ASCO 2005, Abstract No. 7012

24

SWOG 9900 Trial Katılım

İlk planda:………………. 600 hasta

Başlangıç:………………. Ekim 1999

Kapanış:…………………. Temmuz 2004

Final katılım:……………. 354 hst; 19 çıkarıldı*

Pisters K, et al. ASCO 2005, Abstract No. 7012

* Evre, histoloji, ölçülemeyen hastalık, evreleme

25

335 Hastanın Özellikleri

Preop KT Sadece Cerrahi

Sayı 168 167

Ortalama Yaş 65 64

Erkek 65% 68%

Kadın 35% 32%

Klinik Evre

IB / IIA 70% 71%

IIB / IIIA 30% 29%

Histoloji

Skuamöz hücreli karsinom

34% 42%

Adenokarsinom 30% 33%

Subgrup tanımlanamayan

30% 23%

Büyük hücreli karsinom 6% 2%

26

İndüksiyon Kemoterapisi Uyumu n=168

Tamamlanmış 3 Kür 77%

3 Kürden daha az Yan etkiler 8% Kabul etmeme 4% İlerleme 3% Ölüm 2% Diğer 5% N/A 1%

Pisters K, et al. ASCO 2005, Abstract No. 7012

27

İndüksiyon Kemoterapisi Yanıtı n=168

Tam Yanıt ……………….... 3%Kısmi Yanıt ……………….. 38%Stabil Hastalık …………… 43%İlerleme ………………….... 7%Değerlendirilemeyen ….. 9%

Pisters K, et al. ASCO 2005, Abstract No. 7012

28

“Progression-Free” Sağkalım Eğrisi

29

Toplam Sağkalım Eğrisi

30

French Thoracic Cooperative Group Trial Amaç ve Dahil Edilme Kriterleri

Depierre A, et al. J Clin Oncol 2002; 20: 247-53.

Sağkalım üzerine PKT etkisini değerlendirmek

Klinik Evre I (T1N0 hariç), II, IIIA

75 yaş ya da daha altı

WHO Performans Durumu 2 veya daha az

31

French Thoracic Cooperative Group Trial Faz III Çalışma Dizaynı

SEÇİLME

RANDOMIZE

MIC

X2 siklus

CERRAHİ

CERRAHİ

• Klinik evre IB, II, IIIA

• Mediastinoskopi rutin uygulanmamış

• pT3 ve pN2 ise radyoterapi uygulaması

MIC*

X2 siklus * Yanıt veren

hst

32

335 Hastanın Özellikleri

33

Medyan sağkalım 37 vs. 26 ay (P = .15)Hastalıksız sağkalım 27 vs. 13 ay (P = .033)MIC’e TY: % 642 x preop toksik ölüm (hemoptizi, sepsis)Postop mortalite: % 6.7 (KT) vs. % 4.5 (C)3 yıllık SK oranları: % 52 (KT) vs. % 41 (C)

Depierre A, et al. J Clin Oncol 2002; 20: 247-53.

French Thoracic Cooperative Group Trial Sonuçlar

34

Toplam Sağkalım Eğrisi

35

Evreye göre Sağkalım

36

Relaps Olasılıkları

37

Çalışmada 5 yıllık Sonuçlar

Kol 1yr % 3yr % 5yr %

PKT 76.5 52 41.3Cerrahi 73.3 41.5 31.6Farklılık 3.2 10.5 9.7

P 0,48 0,04 0,06

Depierre A, et al. Dünya Akciğer Kanseri Konferansı ,2003

38

Karşılaştırma – Toplam Sağkalım

SWOG 9900 FRENCH BLOT Preop Kontrol Preop Kontrol

Median TS 43 47 40 37 26 (ay)

1 yıl (%) 84 82 79 77 73

2 yıl (%) 68 69 63 59 52

39

11. Dünya Akciğer Kanseri Konferansı 3 – 6 Temmuz, 2005, Barcelona, İspanya

Bepler G, ve ark. Rezektabl KHDAK’de neoadjuvan gemcitabine ve pemetrexed (NeoGP). (faz II, 15 hst, IB-IIIA, seçilmiş IIIB)

Socinski M, ve ark. Evre I-II KHDAK’de gemcitabine içeren rejimlerle indüksiyon kemoterapisi: GINEST Projesinin ön sonuçları. (faz II, 83 hst, 1 yıllık Sağkalım %85)

Sorenson J, ve ark. Evre IB-IIIA’da(N2 -) İskandinav randomize neoadjuvan kemoterapi çalışması (faz III, 44 hst, MS ve 5 yıllık Sağkalım: PKT’de 34.4 ay ve %36, Cerrahide 22.5 ay ve %24 - AD)

Lung Cancer 2005; 49 (suppl 2): s39, s40 and s41.

40

Erken Evrede devam etmekte olan Faz III Çalışmalar

Çalışma Evre Hasta

Sayısı

Kemoterapi ÇalışmaDizaynı

MRC-LU22NVALT, EORTC

R. Stephens

IB - IIIA 450 MVP, MIC, NP, PacCarbo, GemCis,

DocCarbo x 3

C vs KTx + C

ChESTG. Scagliotti

IB - IIIAT2-3N0, T1-2N1, T3N1

700 GemCis x 3 C vs KTx + C

IFCTA. Depierre

IA - IB - II NA PacCarbo x 2GemCis x 2

C vs KTx + C

NATCHR. Rosell

IA - IIIA T3N1

600 PacCarbo x 3 KTx + C vs C vs C +

KTx

41

IFCT Trial Çalışma Dizaynı

Depierre A, et al.

42

NATCH (NeoAdj. TaxCarbo Hope) Trial Çalışma Dizaynı

Rosell R, et al.

43

NATCH Trial Genetik Çalışmalar

Başlangıçta, 6. ayda ve 1. yılda serum DNA’da genetik belirleyiciler

Prognoz ve/veya kemorezistans için

Rosell R, et al.

44

KHAK’de Neoadjuvan Tedavinin yeri nedir ?

“Küçük Hücreli Akciğer Kanserinde neoadjuvan kemoterapi ile ilgili

çalışma sayısı çok azdır”

45

Cerrahi uygulanan 46 hasta 17 hst (%37) neoadjuvan tedavi grubu 23 hst (%50.5) adjuvan tedavi grubu

Neoadjuvan tedavi grubunda klinik Evre I veya II olan hastalarda 5-yıllık sağkalım oranı % 80 gibi yüksek (ancak istatistiksel anlamlılık yok, P = 0.10)

Preoperatif KTx uygulamasında başarısızlık en güçlü kötü prognostik faktör (P = 0.01)

Wada H, et al. Lung Cancer 1995; 13: 45-56.

Wada ve arkadaşları; KHAK’de Cerrahi Tedavi: Preoperatif Kemoterapinin Avantajı

46

Tam rezeksiyon yapılan 69 hasta

İndüksiyon kemoterapisi alan 32 hasta (%46)

Kemoterapi ile Toplam Sağkalım Oranı %71.9

İndüksiyon kemoterapisinden sonra “downstaging” olması ile sağkalımda yarar

Nakamura H, et al. Thorac Cardiovasc Surg 2004; 52: 206-10.

Nakamura ve arkadaşları; KHAK’de Cerrahi Sonuçlar – İndüksiyon Kemoterapisine Yanıt Sağkalımı Önceden Belirler

47

Sonuç (1)

Neoadjuvan tedavi umut verici gözükmekte Seçilmiş evre I ve II hastalıkta uygulanabilir

ve güvenilir olduğu gösteren çalışmalar var Seçilen kemoterapiye göre iyi hasta toleransı

ve uyumu Özellikle erken evre I ve II’de sağkalım yararı

olduğuna dair bir eğilim İndüksiyon tedavisi sırasında düşük bir

primer progresyon oranı (%3 ve 5 arasında)

48

Sonuç (2)

Neoadjuvan ile adjuvan tedavi yaklaşımının yararını karşılaştıran çalışma henüz yok

Evre IA’da kemoterapinin rolü ? Farklı KT rejimlerinin karşılaştırılması ? Erken evrede neoadjuvan tedavide hedefe

yönelik yaklaşımlar ? Yaklaşımı değerlendirmek ve yerleştirmek

için daha fazla sayıda çalışmaya ihtiyaç var

49

Akciğer kanserinin en etkili ve en ucuz tedavisi

50

ARABAM “ZORUNLU”

PARK ALANI

ERZURUM’DA KIŞ