View
57
Download
4
Category
Preview:
DESCRIPTION
Ze světa natriuretických peptidů. Olga Bálkov á, Roche s.r.o., Diagnostics Division (2011). Natriuretické peptidy (NP). - PowerPoint PPT Presentation
Citation preview
Ze světa natriuretických peptidůZe světa natriuretických peptidů
Olga BálkovOlga Bálková, Roche s.r.o., Diagnostics Division (2011)á, Roche s.r.o., Diagnostics Division (2011)
Natriuretické peptidyNatriuretické peptidy (NP) (NP)
= součást kompenzačních mechanismů organismu, které jsou aktivovány změnami cirkulujícího objemu tělních tekutin, mající za cíl udržet krevní tlak, zabránit přetížení kardiovaskulárního systému a zajistit správné prokrvení orgánů.
ANP (NT-proANP, MR-proANP)
BNP, NT-proBNPBNP, NT-proBNP CNP urodilatin (MR-proADM)
Zdroj: International Journal of Cardiology, 2009
Natriuretické peptidy u rostlin a živočichůNatriuretické peptidy u rostlin a živočichů
• Výskyt NP před 650 – 550 miliony let u jednobuněčných živočichů
• Regulace vodního a iontového metabolismu
• Regulační systém u rostlin (sekvoje) – plant natriuretic peptide
• NP u bezobratlých živočichů
• Ryby, ptáci, hadi
• Předchůdce dnešních NP – CNP???
Historie objevů NPHistorie objevů NP
• 1950: distenze pravé síně vede k diuréze a natriuréze (Gauer)
• 1981: objev granulí v myocytech srdečních síní (de Boldt)
• 1982: popis první molekuly natriuretického peptidu – ANP(Needleman + Forsmann)
• 1987: popis srdce jako endokrinního orgánu ovlivňujícího diurézu(Forsmann)
• 1988: objev BNP (Sudoh)
• 1988: objev urodilatinu (Schultz-Knappe et al.)
• 1990: objev CNP (Sudoh)
• Další NP: VNP, DNP, PNP
Dosud známé NP u člověkaDosud známé NP u člověka
ANP:ANP: syntéza v srdečních síních (i jiných tkáních)(28 AMK) sekrece závisí na tlaku krve v síních
BNP:BNP: syntéza v srdečních komorách (i mozku)(32 AMK) syntéza a sekrece podmíněna distenzí komor
CNP:CNP: syntéza hlavně ve stěnách cév (a CNS)(53 AMK) přesná funkce zatím není známa
(neurotransmiter, parakrinní mechanismus)
Urodilatin:Urodilatin: produkován ledvinami(32 AMK) vylučován do moči
přesná funkce není známa
Zvýšené napětí buněk
myokardu vyvolá sekreci endogenních
diuretik.
Srdce
Ledviny
Endotel
Strukturní homologie NPStrukturní homologie NP
Upraveno dle: Jortani S.A. et al. Clinical Chemistry (2004); 50:2, 265-278
Zdroj: Labor Aktuell 2008
membrána membrána kardiomyocytukardiomyocytu
kardiomyocytkardiomyocyt
krevkrev
enzymatické štěpení NP:enzymatické štěpení NP:corincorin(furin)(furin)
1 NT-proBNP = 1 BNP
Hlavní známé účinky NPHlavní známé účinky NP
RenálníRenální VaskulárníVaskulární KardiálníKardiální SNS / RAASSNS / RAAS
↑ glomerulární filtrace
↓ arteriálního tlaku
lusitropní ↑ tonu vagu
↓ reabsorpce sodíku
↓ venózního tonu
antifibrotický↓ sympatické aktivity
antiproliferativní
antiproliferativní
↓ exkrece reninu
↓ exkrece aldosteronu
SNS = sympatický nervový systém Zdroj: de Lemos J. et al. Lancet 2003
Zdravé srdce Srdeční selhání
BNPNT-proBNP
Natriuretické peptidyNatriuretické peptidyvylučování z myokardu vylučování z myokardu
Zdravé srdce vylučuje (NT-pro)ANP a v malém množství také(NT-pro)BNP.Pozn.: To je jeden z důvodů, proč (NT-pro)BNP je detekovatelný v krvi zdravých jedinců.
ANPNT-proANP
Při srdečním selhání je (NT-pro)ANP a - v mnohem větším rozsahu - (NT-pro)BNP vylučováno z myokardu, což vede k výraznému zvýšení koncentrací těchto látek v krvi. (NT-pro)BNP má podstatně vyšší klinickou senzitivitu, než (NT-pro)ANP.
ANPNT-proANP
BNPNT-proBNP
hypertrofie
Další funkce NPDalší funkce NP
• Snížení středního tlaku v plícnici, bronchodilatační efekt
• Snížení uvolňování ADH (antidiuretický hormon), CRH v mozku
• Snížení hladiny TNF-alfa, inhibice aktivity makrofágů,antimikrobiální efekt
• Lipolytický účinek na adipocyty (beta-oxidace MK → zdroj energie pro selhávající myokard), zvýšení glykémie
• Snížení produkce hormonů štítnice, zvýšení TSH
• Ovlivnění složení sekretu pankreatických a slinných žláz, snížení tvorby žluči
Odbourávání (NT-pro)BNPOdbourávání (NT-pro)BNP
• Buněčná degradace, pomocí clearancových receptorů (NPR-C) – tuková tkáň
• Proteolytické štěpení proteázami (neprilysin, neutrální endopeptidáza, meprin A, dipeptidylpeptidáza IV) – bohatě prokrvené tkáně
• Krevní kallikreiny, ACE
• Ledviny - minoritní mechanismus
• Jaterní clearance
• Hlava a krk (jugulární oblast)
Stanovení Stanovení ((NT-proNT-pro))BNPBNP
• Výběr zkumavek
• Sérum, heparinizovaná plazmaEDTA plazma: hodnoty o cca 10 – 13 % POCT: plná heparinizovaná krevCitrátová + oxalátová plazma: NE(BNP: jen EDTA plazma, ne skleněné zkumavky)
• Odběr po 15 – 20min. klidu, vsedě nebo vleže
Podmínky skladování (NT-pro)BNPPodmínky skladování (NT-pro)BNP
Pokojová Pokojová teplotateplota + 4+ 4 °C°C - 20- 20 °C°C
NT-NT-proBNPproBNP
7 dní 10 dní měsíce
BNPBNP max. 4 hodiny
max. 24 hodin
48 hodin
Ani pětinásobné zmrazení a opětovné rozmrazeníAni pětinásobné zmrazení a opětovné rozmrazenínevede k významným změnám koncentracínevede k významným změnám koncentrací
NT-proBNP v séru a plazmě.NT-proBNP v séru a plazmě.
Zdroj: Am J Cardiol 2008;101(suppl.):9A-15A
Preanalytické vlivy na hladinu NPPreanalytické vlivy na hladinu NP
• Intraindividuální variabilita
• Věk
• Pohlaví
• BMI
• Fyzická zátěž
• Renální funkce
• Anemie
• Vliv thyreoidálních hormonů
Různí výrobci BNP Různí výrobci BNP ==
výrazně odlišné hodnotyvýrazně odlišné hodnoty!!
Zdroj: Am J Cardiol 2008;101(suppl.):p.12A
%
Glykosylované formy NPGlykosylované formy NP
• proBNP, NT-proBNP – nové poznatky, třeba detailně prostudovat
• Plazma - různé formy s různým podílem glykosylace
• Molekula NT-proBNP - místa s kompletní a inkompletní glykosylací (v oblasti detekční protilátky)
Klinické Klinické využití využití
NPNP
Klinické využití NPKlinické využití NP
① Diferenciální dg. pacientů s akutní symptomatologií (dušnost, stenokardie): - kardiální vs. nekardiální příčiny Diagnostika akutního srdečního selhání (AHF) nebo akutní dekompenzace chronického srdečního selhání (CHF)
② Součást diagnostiky chronického srdečního selhání
③ (Ne)stabilní onemocnění koronárních cév
④ Optimalizace/individualizace léčby srdečního selhání
⑤ Screeningové programy
⑥ Stanovení u dětí
Zásadní význam stanovení Zásadní význam stanovení natriuretických peptidůnatriuretických peptidůspočívá v jejich vysoké spočívá v jejich vysoké
negativní prediktivní hodnotě.negativní prediktivní hodnotě.
Zdroj: Cor et Vasa 2006;48(1):K3-K31
Zdroj: Cor et Vasa 2006;48(1):K3-K31
Guidelines České kardiologické spol.
neuvádějí, pro jaký analytický systém
platí doporučované cut-off hodnoty BNP.
Zdro
j: Cor e
t Vasa
200
6;4
8(1
):K3-K
31
Zdroj: Cor et Vasa 2006;48(1):K3-K31
NT-proBNP u akutní dušnostiNT-proBNP u akutní dušnosti
• PRIDE StudyThe ProBNP Investigation of Dyspnea in the Emergency Department(Am J Cardiol 2005; 95:948-54)
• 599 pac. s akutní dyspnoe, vyšetřených na emergency
• Jednoznačné doporučení stanovit NT-proBNP u dyspnoických pacientů
Studie ICONStudie ICON((J Am Coll Cardiol 2005; 45:140A, Suppl. A)J Am Coll Cardiol 2005; 45:140A, Suppl. A)
• Mezinárodní studie, 4 centra na 3 kontinentech
• 1 256 pacientů s podezřením na akutní srdeční selhání
• Výsledky:720 pac. (57.3 %) – potvrzeno akutní srdeční selhání medián NT-proBNP = 55 669 pg/ml669 pg/ml (vs 177 pg/ml177 pg/ml u pac. bez srd. selhání, p<0.00001)hladina NT-proBNP korelovala se závažností příznaků
• Závěr:Závěr: Stanoveny cut-off hodnoty NT-proBNP pro potvrzení dg. akutního srdečního selhání podle věku a cut-off pro vyloučení (rule-out) srdečního selhání.
NT-proBNP[pg/ml]
300
450
věk [roky]50 60 70 8040
AHF vyloučenéAHF vyloučené
900
1800Potvrzení AHFPotvrzení AHF
AHF málo AHF málo pravděpodobné,pravděpodobné,posoudit hodnoty podle věku
Cut-off hodnoty NT-proBNP pro vyloučení nebo potvrzení AHFCut-off hodnoty NT-proBNP pro vyloučení nebo potvrzení AHF
pg/ml (věk) Senz. Spec. PPV NPV (%) (%) (%) (%)
450 (<50 let) 97 93 76 99 900 (50-75 let) 90 82 82 881800 (>75 let) 85 72 92 55
pg/ml Senz. Spec. PPV NPV(%) (%) (%) (%)
300 99 60 77 98
Zdroj: Januzzi et al. J Am Coll Cardiol 2005
Prognostický význam NPPrognostický význam NP
• Prognostický význam NT-proBNP u akutní destabilizace HF
• Pokles NT-proBNP u pacientů s účinnou léčbou- pokles by měl být alespoň o 30 % během hospitalizace (Δ NT-proBNP přijetí vs propuštění)- pokud není známa vstupní hodnota NT-proBNP, hladina by měla poklesnout alespoň pod 4 000 pg/ml.
Zdroj: Am J Cardiol 2008;101 (suppl): 67A-71A
Prognostický význam NT-proBNPPrognostický význam NT-proBNPu pacientů s akutní dušnostíu pacientů s akutní dušností
• Krátkodobá prognóza:NT-proBNP >5 000 pg/ml při přijetí vyšší riziko úmrtí v následujících 76 dnech
• Dlouhodobá prognóza:NT-proBNP >1 000 pg/ml při přijetí vyšší riziko úmrtí v následujícím roce
• Doporučení:„Multimarker Approach“(renální funkce, Hb, troponin, CRP, …)
Zdroj: Am J Cardiol 2008;101 (suppl): 49A-55A
Diagnóza CHFDiagnóza CHF
“Rule out”
– Vyloučení CHF!– NT-proBNP
< 125 pg/ml125 pg/ml– BNP
dle doporučenívýrobce• Pacient
vyšetřený praktickým lékařem – dušnost– otoky– intolerance
zátěže– Vyšetření
specialistou
ostatní
Zdroj: Cor et Vasa 2007;49(1):K5-K34
Guidelines České kardiologické spol.
neuvádějí, pro jaký analytický systém
platí doporučované cut-off hodnoty BNP.
Zdroj: Cor et Vasa 2007;49(1):K5-K34
Opakované/sériové měření NP Opakované/sériové měření NP při ambulantním sledování nemocných při ambulantním sledování nemocných
Populační studie: 194 pacientů Populační studie: 194 pacientů se CHF + 14 zdravých probandůse CHF + 14 zdravých probandů
NYHA I = 20
NYHA II = 87
NYHA III = 82
NYHA IV = 5 p < 0.05
Hladina NT-proBNP Hladina NT-proBNP koreluje koreluje s NYHA. s NYHA.
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
1800
NT-
proB
NP
v pm
ol/l
kontroly I II III IV
Zdroj: Haas et al., 2000
Natriuretické peptidy a NYHANatriuretické peptidy a NYHA
5510-35
341
95
951
222
1571
459
1707
1006
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
1800
[pg/m
l]
kontrola NYHA I NYHA II NYHA III NYHA IV
NT-proBNP BNP
Zdroj: Rev Cardiovasc Med 2003, Spring; 4(2):72-80
Eur Heart J. 2008; 29: 2388-2442
Eur Heart J. 2009; 30: 382-383
• ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008: application of natriuretic and chronic heart failure 2008: application of natriuretic peptidespeptides
• Pfister & SchneiderPfister & Schneider
Ischémie myokardu a NPIschémie myokardu a NP
• Ischémie myokardu je výrazným stimulem pro uvolnění NP.NP ale nelze využít jako diagnostický marker ischémie.
• NT-proBNP a BNP jsou silnými prediktory mortality a výskytu srdečního selhání u pacientů s akutními koronárními syndromy (AKS) a chronickým stabilizovaným postižením venčitých tepen.
• Terapeutická opatření???
NT-proBNP u pac. s nestabilní APNT-proBNP u pac. s nestabilní AP (GUSTO-IV)(GUSTO-IV)
Zdroj: James SK et al. Circulation 2003;108;275-81
0
5
10
15
20
25
30
% D
eath
at
1 ye
ar
N-proBNP <98 184 293 452 669 1006 1491 2399 >4364ng/L
NT-proBNP měřeno <5 hod. od začátku příznaků.NT-proBNP měřeno <5 hod. od začátku příznaků.
Individualizace léčby AHF/CHF pomocí NPIndividualizace léčby AHF/CHF pomocí NP
• Zatím neexistují jasná doporučení pro:- frekvenci vyšetření - optimální hladinu NP- terapeutické zásahy
• Snížení hladiny NP = účinná léčba(CAVE: krátkodobé zvýšení NP na začátku léčby beta-blokátory)
• Při dlouhodobém sledování ambulantních pacientů s CHF nutné počítat s „přirozenou“ fyziologickou variabilitou NP ve výši 15 (NT-proBNP) - 40 (BNP)%.
Screeningové programyScreeningové programy
diabeticidiabetici hypertonicihypertonici
primární péče (???)primární péče (???)
Stanovení NP u dětíStanovení NP u dětí
• Porod výrazná elevace NP v krvi novorozencePokles během prvního týdne života
• Sledování NP:- děti s vrozenými srdeč. vadami- onkologičtí pacienti na chemoth- dif. dg. akutní dyspnoe
• Obecné doporučení cut-off pro NT-proBNP:- vyloučení HF (<300 pg/ml)- potvrzení HF (>450 pg/ml)
Další možnosti využití NPDalší možnosti využití NP
- kardiomyopatie při renálním selhání- cirhotická kardiomyopatie- fibrilace síní- plicní hypertenze- kardiotoxické působení léků a jedů- sepse - zánětlivá postižení srdce- ARDS- CHOPN s cor pulmonale- subarachnoidální krvácení- srdeční fibróza- endokrinní nemoci, …
52 pacientů s malignitami na chemoterapii, 62 cyklů chemothOdběry krve na stanovení NT-proBNP: - před zahájením infuze cytostatik- po ukončení infuze- za 12, 24, 36 a 72 hod. po ukončení infuzePacienti sledováni echokardiograficky po dobu 1 roku.
Zdroj: Sandri M.T. Clin Chem 2005; 51(8):1405-1410
NT-proBNP
Zdroj: Sandri M.T. Clin Chem 2005; 51(8):1405-1410
Interpretace „šedých zón“Interpretace „šedých zón“
• Akutní symtomatologie: cca 20 % pacientů akutně vyšetřovaných má hladiny NP v oblasti tzv. šedé zóny.
• Doporučení: Doporučení: hladiny v této oblasti nepodceňovat (neignorovat), jsou spojené s horším klinickým vývojem pacientů.
Zdroj: Stanovisko mezinárodního panelu expertů 2008
Vysoké koncentrace NPVysoké koncentrace NPBNP >150 pmol/l (>500 ng/l), NT-proBNP >120 pmol/l (>1 000 ng/l)BNP >150 pmol/l (>500 ng/l), NT-proBNP >120 pmol/l (>1 000 ng/l)
• Dekompenzované srdeční selhání (NYHA III a IV)
• Sepse a septický šok
• Popáleniny
• Plicní hypertenze, akutní plicní embolizace
• Renální selhání (nutné specifické cut-off na úrovni dvoj- až trojnásobku standardních cut-off, diagnostický a prognostický význam)
• Akutní koronární syndrom (vč. akutního infarktu myokardu)
Zvýšené koncentrace v tzv. „šedé zóně“Zvýšené koncentrace v tzv. „šedé zóně“ BNP 30BNP 30--150 pmol/l150 pmol/l ( (100100--500 ng/l500 ng/l)),,NT-proBNP 30NT-proBNP 30--120 pmol/l120 pmol/l ( (250250--11 000 ng/l)000 ng/l)
• Komorová dysfunkce (NYHA I-II), akutní koronární sy, nestabilní angina pectoris
• Plicní hypertenze, ARDS, akutní plicní embolizace, plicní tumory, CHOPN s cor pulmonale, pneumonie, bronchitidy
• Mírná až střední chronická renální insuficience
• Subarachnoidální krvácení (v rámci rozvoje CSWS)
• Anemie
• Esenciální hypertenze s levostrannou dysfunkcí
• Jaterní cirhóza
• Hypertyreóza
Hraniční a mírné zvýšeníHraniční a mírné zvýšení BNP BNP <<30 pmol/l30 pmol/l (< (<100 ng/l100 ng/l)), NT-proBNP , NT-proBNP <<30 pmol/l30 pmol/l (< (<250 ng/l)250 ng/l)
• Srdeční fibróza
• Fibrilace síní, arytmie
• Hypoxie myokardu
• Perikarditidy
• Dysfunkce endotelu
• Cushingův syndrom
• Primární hyperaldosteronismus
• Diabetes mellitus
• Paraneoplastické syndromy
• SAP
Faktory ovlivňující interpretaci hladin NPFaktory ovlivňující interpretaci hladin NP
• Preanalytické podmínky
• Použitý analytický systém (BNP)
• Fyziologická biologická variabilita(Různí autoři udávají variabilitu od 15 do 40 %, výraznější u BNP.)
• Podávání některých léků (BNP)(syntetický BNP – nesiritid (Natrecor), inhibitory neutrálních endopeptidáz, ACE-inhibitory, inhibitory DPP-IV - Januvia)
• Obezita/obezita + hypertenze
• Ledvinná insuficience
Vliv obezity na hladinu NPVliv obezity na hladinu NP
• U obézních jedinců s vyšším BMI jsou nižší koncentrace BNP i NT-proBNP.
• Mechanismus:– zvýšené vychytávání BNP pomocí zvýšeného počtu
clearancových receptorů NPR-C v tukové tkáni– snížená syntéza peptidů– porucha jejich uvolňování
• Asociace obezity a hypertenze– snížené koncentrace natriuretických peptidů vedou k retenci
extracelulární tekutiny
• Hypertenze s obezitou má prokazatelně zvýšený počet clearancových receptorů.
Zdroj: Jabor A., Kladno, 2009
Vliv obezity na hladinu NPVliv obezity na hladinu NP
• Běžně používané cut-off hodnoty je u obézních jedinců nutné používat opatrněji a zabývat se již hraničně zvýšenými koncentracemi BNP a NT-proBNP.
• Snížené koncentrace NT-proBNP u osob s BMI nad 25 kg/m2 jsou přítomny i v situacích s prokazatelným postižením koronárních tepen.(Hong, 2008)
Zdroj: Jabor A., Kladno, 2009
Srdce a ledvinySrdce a ledviny
• 83 % pac. se srdečním selháním má poruchu funkce ledvin.84 % pac. v konečném stádiu selhání ledvin (ESRD) má abnormity myokardu.
• Ledvinná extrakce NT-proBNP je shodná.
Hemodynamika
Nervové reflexy
Hormony (RAAS, BNP/NT-proBNP)
VlivVliv CHRI na hladinu NPCHRI na hladinu NP
• Komplexní příčiny vzestupu natriuretických peptidů
– zvýšená produkce v rámci uremické kardiomyopatie
– porušená eliminace
– BNP: renální eliminace, vazba na NPR-C a degradace neutrální endopeptidázou
– NT-proBNP: renální eliminace ???
• Zvýšení natriuretických peptidů při poklesu glomerulární filtrace má práh 1,5 ml/s.
– pod touto hodnotou filtrace lze pozorovat nelineární (spíše exponenciální) růst BNP i NT-proBNP.
Zdroj: Jabor A., Kladno, 2009
Vliv CHRI na hladinu NPVliv CHRI na hladinu NP
• Vzestup NT-proBNP je většinou hodnocen jako výraznější.
– dvojnásobný vzestup v porovnání s BNP (Das, 2008)
• Literární údaje nejednotné, existují zprávy o nezávislosti koncentrací natriuretických peptidů na hodnotě glomerulární filtrace.
Zdroj: Jabor A., Kladno, 2009
Zdroj: Apple, F. S. et al. Clin Chem 2004;50:2279-2285
NT-proBNP u renálního selháníNT-proBNP u renálního selhání
Nelze použít standardní cut-off pro predikci mortality.
Výpověď má jen tercilová analýza (4032, vs. 18692 ng/l).
Predikce mortality se zlepšuje při kombinace markerů: NT-proBNP (horní tercil) a hsCRP (nad 1 mg/l).
We Innovate Healthcare
Recommended