ZENTRALE FORTBILDUNGSTAGUNG DER ÖSTERREICHISCHEN...

Prof. Theo DingermannInstitut für Pharmazeutische Biologie

Goethe-Universität Frankfurt/Main

ZENTRALE FORTBILDUNGSTAGUNG DERÖSTERREICHISCHEN APOTHEKERKAMMER

Pharmakologie06. - 07. November 2010, Salzburg

13. - 14. November 2010, Wien

Die Bedeutung der individuellen Genausstattung für die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Arzneimitteln:

Pharmakogenetik als neues Paradigma in der Arzneimitteltherapie

Samstag, 13. November 2010

Die Revolutionin den Biowissenschaften

GenetikBioc

Genetik

Molekularbiologie

Wissenschaftliche Sensationen

Entschlüsselung des humanen Genoms im Jahre 2001: 3,2 x 109 Buchstaben, ca. 25.000 Gene

3,2 x 109 Buchstaben?

Bibliotheken mit

3.200 Bücher

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3.200 Bücher• á 1.000 Seiten

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3.200 Bücher• á 1.000 Seiten• á 1.000 Buchstaben

Es gibt nur 4 Buchstaben im genetischen Alphabet: A, C, G, T

Bibliotheken mit

Genetik

Molekularbiologie

Genetik

Molekularbiologie

Informatik

Immer besseres molekulares Verstehen von Krankheiten und damit ein besseres Verständnis der individuellen Wirksamkeit und Verträglichkeit von Arzneimitteln

Der Mensch?

Die Menschen!

Diese Eigenschaften ergeben sich aus Buchstabenvariationen.

Sie sind ererbt und sind somit in allen Zellen abgespeichert.

… und es sind erstaunlich wenig:Ca. 1 : 1.000 Buchstaben

Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs)

1 „Fehler“ pro Seite

Aber: Der Fortschritt kostet Geld – viel Geld!

Alle 24 Monate verdoppelt sich die Anzahl der Transistoren auf einem Chip. Gleichzeitig halbiert sich die Grundfläche

Das Mooreʻsche Gesetz

Ist der medizinische Fortschritt der „stille Killer“ des Systems?

Molekulare Diagnostik wird zur Schlüsseltechnologie

Medizinischer Fortschritt war bisher kaum skalierbar, aber die molekulare Diagnostik wird das ändern.

Andere Kostenim

Molekulare Diagnostik

Auf molekulare Diagnostik entfallen 2 % der Kosten im Gesundheitssystem. Allerdings beeinflusst die molekulare Diagnostik 80 % der Entscheidungen.

Molekulare Diagnostik wird zur Schlüsseltechnologie

IndividualitätGene Umwelt

… das man entweder mit in die Wiege gelegt bekommen hat …

… oder das man erworben hat

Jede Krankheit hat ein genetisches Korrelat

IndividualitätGene Umwelt

… das immer mit in die Wiege gelegt wurde …

… das aber auch beeinflusst werden kann

Wirksamkeit und Verträglichkeit von Arzneimitteln haben ein genetisches Korrelat

Der Mensch

Der Patient

Nachweisder genetischen Individualität“

jederzeitaus jeder beliebigen Zelle

im Krankheitsfallaus der betroffenen Zelle

Das diploide Genom als „Maßnahme“ eines Risiko Managements

Risiko

gesund

gefährdet

gesund

gefährdet

Nicht nur Krankheiten, sondern auch Krankheitsrisiken haben ein genetisches

Korrelat.

…TGGCTAGACTAGACATT……TGGCTAGACTAGACATT… C

Korrelat.

…TGGCTAGATTAGACATT……TGGCTAGATTAGACATT… T

Korrelat.

…TGGCTAGACTAGACATT……TGGCTAGATTAGACATT…

…TGGCTAGATTAGACATT……TGGCTAGATTAGACATT… T

Korrelat.

Prädiktive Diagnostik

BRCA-Gen = Brustkrebs-GenSamstag, 13. November 2010

BRCA-Gen = Brustkrebs-Gen

Hohes Risiko, anBrustkrebs zuerkranken

Klassische Diagnostik:•" Erkennen von Krankheiten

Diagnostik

Gen-Diagnostik:

Diagnostik

Gen-Diagnostik:•" Erkennen von Krankheiten

Diagnostik

Gen-Diagnostik:•" Erkennen von Krankheiten•" Erkennen von Krankheitsrisiken

Diagnostik

Gen-Diagnostik:•" Erkennen von Krankheiten•" Erkennen von Krankheitsrisiken•" Vorhersage von

Arzneimittel-WirksamkeitArzneimittel-Verträglichkeit

Diagnostik

gesund

gefährdet

wirksam

partiell wirksam

unwirksam

verträglich

leichtere UAWs

schwere UAWs

Personalisierte Medizin= Effizienz & Effektivität

Molekulare Diagnostik wird die Ratio für eine personalisierte Therapie bilden und wird den medizinischen Fortschritt skalierbar machen.

Personalisierte Medizin= Effizienz & Effektivität

Molekulare Diagnostik wird die Ratio für eine personalisierte Therapie bilden und wird den medizinischen Fortschritt skalierbar machen.

Fehlende Wirksamkeit

Hauptprobleme derMedikamententherapie

Clopidogrel

ACE-Inhibitoren

Statine (HMG-CoAR-I)

Paroxetin

Fehlende Wirksamkeit

Hypericum

Cetuximab (Kras mut)

Cetuximab (Kras wt)

Beta-Blocker

Responder vs. Non-Responder

WirkstoffAbsorptionVerteilung

MetabolismusSekretion

Konzentration

RezeptorG-Protein

Gene Gene

Wirkstoff

Nebenwírkung

Wírkung

Gene bestimmen die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Arzneimitteln

Responder vs. Non-Responder

WirkstoffAbsorptionVerteilung

MetabolismusSekretion

Konzentration

RezeptorG-Protein

Gene Gene

Wirkstoff

Nebenwírkung

Wírkung

Gene bestimmen die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Arzneimitteln

Nebenwirkungen (ADR, adverse drug reactions)

Stationäre Krankenhauspatienten:

USA (Lazarou et al. 1998) " 10 - 30 %6,7 % (2,2 Mio) schwere Nebenwirkungen0,3 % (100.000) tödliche Nebenwirkungen

Vierthäufigste Todesursache (nach KHK, Krebs, Schlaganfall)

Deutschland:17.000 Todesfälle jährlich

Arzneimittel Metabolit

Arzneimittel werden metabolisiert

wirksam unwirksam

wirksam unwirksamunwirksam wirksam

wirksam wirksam

0.1 101

Antiepileptika! Protonenpumpenhemmer!Diazepam! LansoprazolPhenytoin! OmeprazolPhenobarbiton! Pantoprazol

AndereAmitriptylinClomipraminCyclophosphamidProgesteronNelfinavir

Klinisch relevante Substratefür CYP2C19

Antiarrhythmika! Antidepressiva! Beta-BlockerAmiodaron! Imipramin! PropranololEncainid! Desipramin! TimololFlecainid! Amitriptylin! BufuralolMexilitin! Nortriptylin! MetoprololN-Propylamalin! Clomipramin! CarvedilolSpartein! Paroxetin! Propafenon

Neuroleptika! AnderePerphenazin! CodeinThioridazin! DebrisoquinHaloperidol! Amphetamine (Ecstasy!)Risperidon! Indoramin! Phenformin

Klinisch relevante Substratefür CYP2D6

Problem-Wirkstoff Tamoxifen

CYP2D6

Prodrug

Wirkstoff

SLCO1B1 = leberspezifischer AnionentransporterABCG2 = ABC-Transporter G2ABCB1 = ABC-Transporter; P-Glykoprotein

Problem-Wirkstoffe Statine

Relevante Polymorphismen

Gen SNP TD

SLCO1B1 rs4149056 TC

ABCG2 rs2231142 CA

rs1128503 TT

ABCB1 rs2032582 TTABCB1rs1045642 TT

(C;C) (C;T) (T;T)! !

Central European ancestryHan Chinese in BeijingJapanese in TokyoYoruba in Ibadan

Problem-WirkstoffClopidogrel

Clopidogrel-Metabolismus

Relevante Polymorphismen

Gen SNP TD

ABCB1 rs1045642 TT

CYP3A5 rs776746 GG

CYP2C19

rs4244285 GA

CYP2C19rs4986893 GG

CYP2C19rs28399504 AA

CYP2C19

rs12248560 CT

P2RY12

rs16846673 AA

P2RY12 rs6809699 GGP2RY12

rs6785930 CC

UnerwünschteArzneimittelwirkung

Responder

Non-Responder

Optimale Behandlung

Optimale Therapie für jeden individuellen Patienten

Problemlösung durch Innovative Technologien

Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit

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