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LE LINEE GUIDA ESC/ERS 2009. MESSAGGI PRINCIPALI E LIMITI
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LE LINEE GUIDA ESC/ERS 2009.LE LINEE GUIDA ESC/ERS 2009.MESSAGGI PRINCIPALI E LIMITI MESSAGGI PRINCIPALI E LIMITI
Stefano GhioDivisione di Cardiologia
Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo Pavia
Corso di Aggiornamento sull’Ipertensione PolmonareIRCCS Policlinico S.Matteo, 22-23 Maggio, Pavia
Definizione di Ipertensione Polmonare. Definizione di Ipertensione Polmonare.
Dobbiamo evitare di “ragionare” in termini di IP da sforzo?
Dobbiamo evitare di prendere decisioni cliniche sulla base di dati di IP da sforzo.
Perché non abbiamo ancora definizioni chiare di cosa è l’IP da sforzo.
Dobbiamo (già adesso) fare ricerca, per poter (in futuro) utilizzare l’IP da sforzo per prendere decisioni cliniche.
L’interesse all’IP da sforzo nasce da una necessità clinica: la diagnosi precoce.
Classificazione dell’Ipertensione Polmonare. Classificazione dell’Ipertensione Polmonare.
La classificazione è utile per capire come si fa la diagnosi (per esclusione).
cardiologocardiologo
Pneumologo/radiologoPneumologo/radiologoPneumologo/radiologoPneumologo/radiologo
medico nuclearemedico nucleare
La classificazione è utile per capire come si fa la diagnosi (per esclusione). La classificazione è utile per capire chi va curato e come (terapia medica specifica oppure convenzionale o terapia chirurgica).
La classificazione è utile per capire come si fa la diagnosi (per esclusione). La classificazione è utile per capire chi va curato e come (terapia medica specifica oppure convenzionale o terapia chirurgica). La classificazione è utile per capire la patogenesi dell’IP
Alterazioni istopatologiche delle arteriole di Alterazioni istopatologiche delle arteriole di resistenza nel gruppo 1resistenza nel gruppo 1
proliferazione proliferazione intimaleintimale
fibrosifibrosiavventizialeavventizialeipertrofia ipertrofia
della mediadella media
NormaleNormale IAPIAP
lesioni plessiformilesioni plessiformi
UNICO LIMITE DELLA CLASSIFICAZIONE DELL’IP:
La classificazione è sempre una SEMPLIFICAZIONE della realtà. Esistono ad es. casi di IP in cuil’eziologia è multifattoriale (“non incasellabili”):
• Pz con CHD e fatti embolici polmonari (classe 1 e 4).• Pz con pneumopatie che “non spiegano l’entitàdell’ipertensione polmonare” (?) (classe 3 ed 1).• Pz con disfunzione v sx e componente pre-capillare (classe 2 ed 1).……
DD
Specific Diagnosis Further Measures, if necessary
Familial Form • Detailed Family History • Stress Echo and cardiac catheterization of First Degree Relatives
Autoimmune Disease • Antinuclear Antibodies• Extractable Nuclear Antigens• Thyroid Function and Thyroid Antibodies• Urine Analysis
• Platelet Antibodies• Barium Swallow Test/Microangioscopy/Schirmer’s Test• Skin Biopsy
Chronic Viral Infection • HIV Test•Cytomegalus virus (CMV)•Hepatitis B + C
• Liver Biopsy
Left-to-Right Shunt • Doppler Echocardiography • Transoesophageal Echocardiography• Angiography
Liver Disease • Blood Chemistry• Epigastric Sonotopography• Oesophageal Gastroscopy
• Liver Biopsy
Pulmonary Disease • Pulmonary Function Test• Blood Gas Analysis• CO Diffusion• High Resolution CT
• BAL• Lung Biopsy
Pulmonary Venous Hypertension
• Echocardiography• High resolution CT
• Exercise Testing (Catheter/RNV)• Coronary Angio• LV Angio• Lung Biopsy
Pulmonary Embolism • Perfusion Scintiscanning + Ventilation Scintiscanning• Spiral-CT or Pulmonary Artery Angiography
• High resolution CT• Deep Vein Diagnostics• Thrombophilia Diagnostics
Other Disease • Differential Blood Count• BAL
• Specific Tests• Histology
Diagnosi differenziale dell’ipertensione polmonare
Una figura medica • che coordini l’iter diagnostico• che sia in grado di operare una “sintesi” di tutti gli
esami effettuati e quindi si faccia carico delle decisioni cliniche.
“Gestire” il percorso diagnostico dell’IP:
• Coordinamento cardiologico, in quanto: il cardiologo svolge un ruolo importante sia in fase diagnostica iniziale che nel follow-up del pz con IP (scelta e valutazione di efficacia dei farmaci, stratificazione prognostica).
• Non solo: coordinamento “dedicato”!
Gestire il percorso diagnostico dell’IP:
Gestire il percorso diagnostico dell’IP:
Un cardiologo “dedicato” perché obiettivi, tempi e modalità di esecuzione degli esami cardiologici (eco e cath dx) sono specifici della malattia IP
Epidemiologia Epidemiologia dell’Ipertensione Arteriosa Polmonare. dell’Ipertensione Arteriosa Polmonare.
(In Francia ed in Inghilterra)
PULMONARY ARTERIAL HYPERTENSION IN FRANCE:
Results from a National RegistryAll consecutive adult ( 18 yr)
October 2002- October 2003
N. pts 674 ptsMean age 50+/-15 yr (range 18-85 yr)
Incidence 2.4 case/million/yearPrevalence 15 cases/million
Humbert M et al. Am J Respir Crit Care Med 2006;173:1023-1030
AN EPIDEMIOLOGICAL STUDY OF PULMONARY ARTERIAL HYPERTENSION:
Peacock AJ et al. Eur Respir J 2007;30:104-109
Scottish Morbidity Record (1986-2001)
Annual incidence 7.1 cases per million/year
Prevalence 52 cases per million
The scottish pulmonary vascular unit – SPVU- (1997-2005)
Annual incidence 7.6 cases per million/year
Prevalence 26 cases per million
Epidemiologia Epidemiologia dell’Ipertensione Arteriosa Polmonare. dell’Ipertensione Arteriosa Polmonare.
(ed in Italia?)
Progetto “Virgilio”Accordo tra Regione Lombardia e Pfizer.
Attivo dal 2005, rinnovato al 2012:include un finanziamento per lo sviluppo di una “rete
regionale” gestita dal Policlinico S.Matteo
Obiettivi:
1- cooptare nel gruppo tutti i centri che si interessano di IP in Regione Lombardia (“la rete”);
2- elaborare un documento condiviso (applicazioni di LG internazionali a realtà regionale lombarda);
3- costruire un registro di patologia (semplice ma accurato) per ottenere informazioni di prevalenza/incidenza.
Epidemiologia Epidemiologia dell’Ipertensione Arteriosa Polmonare. dell’Ipertensione Arteriosa Polmonare.
Conoscere incidenza e prevalenza della malattia in una determinata regione (Italia, Lombardia), avere un’idea di come vengono trattati e come vengono seguiti e qual è il consumo di risorse relativi a questi pazienti è punto di partenza per campagne educazionali mirate, per una programmazione sanitaria specifica, ….. …. cioè per migliorare l’approccio diagnostico/terapeutico dell’insieme dei pazienti affetti da quella malattia.
Prognosi Prognosi dell’Ipertensione Arteriosa Polmonare. dell’Ipertensione Arteriosa Polmonare.
PROGNOSI DELL’IAP
An American Registry supported by the National
Institute of Health (NIH) (1981-1985)
SOPRAVVIVENZA MEDIA:
2.8 ANNI DAL MOMENTO DELLA DIAGNOSI
a 1 anno sopravvivenza del 68%
a 3 anni sopravvivenza del 48%
a 5 anni sopravvivenza del 34%
D’Alonzo GE et al. Ann Intern Med 1991;155:343-349
PULMONARY ARTERIAL HYPERTENSION IN FRANCE:Results from a National Registry
MEDIAN SURVIVAL : 2.8 YR AFTER DIAGNOSIS
One year survival: 88% in the incident cohort
Humbert M et al. Am J Respir Crit Care Med 2006;173:1023-1030
Prognosi dell’IAP nel 2010
survival: 1 yr: 82.9; 2yrs: 67.1; 3 yrs: 58.2%
• Come valutare la prognosi del pz con IAP? Come valutare la prognosi del pz con IAP?
• In realtà la ricerca sulla prognosi dell’IAP è progredita poco negli ultimi anni.
• Nonostante molti indicatori prognostici sono stati segnalati in letteratura, non sappiamo in realtà come definire bene la prognosi e come usare gli indicatori prognostici per decidere la terapia (e quindi per fare il f-up del paziente).
Prognosi: come fanno i centri esperti?
• NIH registry: Ann Intern Med 1991; 115:343 • J Sandoval et al: Circulation 1994; 89:1733
P(t) = H(t)P(t) = H(t)AA
H(t) = 0.88-0.14t+0.01tH(t) = 0.88-0.14t+0.01t22
A = eA = e(0.007325x)+(0.0526y)-(0.3275z)(0.007325x)+(0.0526y)-(0.3275z)
(x=PAPm, y=RAP, z=CI) (x=PAPm, y=RAP, z=CI)
“Mortality in PPH is largely associated with hemodynamic variables that assess
right ventricular function”
59 IPAH pts; median f-up 52 months
3 echo indicators of RV function: TAPSE, Degree of TR, LV EI-d
In 72 IPAH pts RV dilatation is a negative prognostic factor.RV hypertrophy might be protective (dilation not negative in more hypertrophic pts).
Clinical and Prognostic Relevance of the Echocardiographic Evaluation of Right Ventricular Geometry in Patients with Idiopathic Pulmonary Arterial Hypertension. S.Ghio et al. American Journal of Cardiology 2011, 197: 628
Prognosi Prognosi dell’Ipertensione Arteriosa Polmonare. dell’Ipertensione Arteriosa Polmonare.
Se la prognosi è severa, è necessario: 1) iniziare la terapia il più precocemente possibile (dopo aver fatto la diagnosi corretta) ed anche2) essere “aggressivi” nel follow-up.
185 pz con IPAH o PAH associata a CTD, HIV, CHD - classe WHO II - randomizzati a bosentan o placebo. Follow-up 6 mesi. End-points: TTCW
Relative risk reduction = 47%p=0.0114
ESC guidelines 2009. Therapeutic Flow chart of PAH
Come è possibile una diagnosi precoce di IP?Come è possibile una diagnosi precoce di IP?1: screening dei pazienti a rischio1: screening dei pazienti a rischio
• connettiviti sistemiche (IP in sclerosi sistemica: 2 - 30%; IP in variante CREST fino al 30%)• patologie polmonari (BPCO, enfisema, bronchiectasie, fibrosi polmonare …)• pregressa embolia polmonare
• infezione HIV
• ipertensione portale
• familiari di pz con IAPI
• alterazioni ematologiche
Qual’è la metodica di screening da usare? Qual’è la metodica di screening da usare?
La metodica ideale:• Semplice• Poco costosa• Facilmente applicabile• Alta sensibilità• Alta specificità
Biomarker?
Come è possibile una diagnosi precoce di IP?Come è possibile una diagnosi precoce di IP?1: screening dei pazienti a rischio1: screening dei pazienti a rischio
N-t proBNP measured in 17 HIV/PH pts and in 77 HIV pts. Median (IQR values) 1412 (574-2236) in PH+ pts and 29 (7-48) in PH- pts.
Normal N-t proBNP values were observed in 3 PH+ pts, all having normal right ventricles at echo examination.
Conclusion: good specificity but poor sensitivity of BNP sampling.
135 patients (96 limited, 39 diffuse SSc); PAH was found in 20 patients. BNP value of 64 pg/ml had a sensitivity 60% and a specificity of 87% to identify PAH.
Conclusion: good specificity but poor sensitivity of BNP sampling.
Lo screening è: ecocardiografie seriate
Metodica ideale :
• Semplice• Poco costosa• Facilmente applicabile• Alta sensibilità• Alta specificità
Ecocardio :
• Semplice• Poco costoso• Facilmente applicabile• Sensibilità intermedia• Specificità intermedia
Ne consegue necessità di ecografisti dedicati!
Lo screening non è sempre ecocardiografie seriate
Screening in malattie reumatologiche:
• 100 esami all’anno
Screening in malattie infettive:
• 2000 esami all’anno!
La migliore strategia di screening dei pz HIV+ non è ancora ben definita.
Terapia dell’IAP Terapia dell’IAP
ESC guidelines 2009. Therapeutic Flow chart of PAH
ESC guidelines 2009. Therapeutic Flow chart of PAH
Check of diagnostic accuracy
ESC guidelines 2009. Therapeutic Flow chart of PAH
PAVIA multidisciplinary team for PAH patients
• Cardiologia S Ghio, L Scelsi, C Raineri, L Oltrona Vusconti
• Reumatologia C Montecucco, R Caporali, L Cavagna
• Pneumologia M Luisetti, T Oggionni, A Corsico
• Infettivologia A Di Matteo
• Radiologia R Dore
• Medicina Nucleare C Aprile, B Greco
• Cardiochirurgia AM D’Armini, M Morsolini
• Ematologia, Epatologia, Otorino …
Which drug to start with? When should we select an ERA or a PDE5i or prostanoids?
ESC guidelines 2009. Therapeutic Flow chart of PAH
ERAERA
NONOPGI2PGI2
PDE5-iPDE5-i
Phosphodiesterase type 5
Adapted from Humbert M N Engl J Med 2004; 351: 1425
Vascular Smooth muscle cells
Pathogenetic therapy in IPAH ptsPathogenetic therapy in IPAH pts
The biologic rationale to ERA or PDE5i or prostanoids is similar.
ESC guidelines 2009. Therapeutic Flow chart of PAH
ESC guidelines 2009. Therapeutic Flow chart of PAH
The choice of the drug (ERA, PDE5i or epoprostenol) depends on severity of PAH (less advanced: oral drugs, more advanced: parenteral drugs).
ESC guidelines 2009. Therapeutic Flow chart of PAH
• Questa è una semplificazione: la prognosi non Questa è una semplificazione: la prognosi non riusciamo a definirla, i sintomi sono chiari, si riusciamo a definirla, i sintomi sono chiari, si assume che sintomi importanti = prognosi scadente. assume che sintomi importanti = prognosi scadente. Ma possiamo fidarci dei soli sintomi per definire la Ma possiamo fidarci dei soli sintomi per definire la prognosi? prognosi?
When combination therapy? Which combination therapy?When including pts in lung transplant list?When the pts “deteriorate”
ESC guidelines 2009. Therapeutic Flow chart of PAH
• Anche questa è una semplificazione: si Anche questa è una semplificazione: si assume che deterioramento clinico = assume che deterioramento clinico = prognosi scadente. prognosi scadente. Ma possiamo fidarci dei Ma possiamo fidarci dei soli sintomi per definire la prognosi? soli sintomi per definire la prognosi?
ESC guidelines 2009. Follow-up and therapeutic “strategy”
Goal-oriented treatment and combination therapy for PAH
Diagnosis of PAHVasoreactivity test negativeNYHA III or IV
Baseline examination and 2 to 6 monthly re-evaluation to assess treatment goals6-MWD >380 m, peak VO2>10.4 ml/min/kg, peak SBP >120 mmHg during exercise
Treatment goals not met Treatment goals met
First-line treatment bosentan Treatment continued
Addition of sildenafil
Addition of inhaled iloprost
Transition from inhaled to intravenous iloprost
Highly urgent lung transplantation
Treatment continued
Treatment continued
Treatment continued
Hoeper MM, et al. Eur Respir J 2005; 26:858-63.
Accredo Database: drug provider in US; data relate to 821 pts who started bosentan as monotherapy
Mid-2006 characterized by shift in treatment patterns
Accredo began focusing on combination therapy and evaluating therapy escalation
Observation of disproportionately high number of patients dying on bosentan monotherapy
By mid-2007, this number had reached 89% of all patients dying on bosentan or other oral therapy
This retrospective study determined survival rates for patients initiated on bosentan monotherapy and percentage of patients dying on non-escalated therapy for a known cohort
Escalated to prostacyclin therapy, 11%
169 Deaths, of whom:
Tankersley et al. Poster presented at: Pulmonary Hypertension Association’s 8th International PH Conference; June 20-22, 2008; Houston, TX.
821 patients initiated on bosentan monotherapy
A total of 169 (89%) patients died on oral therapy only
Estimated survival at 1 year, 2 years, and 3 years was 82%, 70%, and 64%, respectively
Overall survival was only 64%, which is lower than other studies involving PAH therapy initiated with bosentan
Only 11% of patients were escalated to prostanoids prior to death
Kaplan-Meier survival estimate
Accredo Database: dati raccolti da un provider di farmaci in USA, relativi a 821 pz IP che iniziavano bosentan
Tankersley et al. Poster presented at: Pulmonary Hypertension Association’s 8th International PH Conference; June 20-22, 2008; Houston, TX.
La criticità NON è la scelta del farmaco. Le criticità sono:
1- una diagnosi corretta e precoce (per intervenire precocemente nei pazienti che hanno la malattia);
2- una corretta valutazione prognostica (in basale e nel f-up) per impostare una corretta strategia terapeutica, adattata al rischio del paziente.
(con il supporto di un centro di riferimento)
La terapia farmacologica La terapia farmacologica dell’ipertensione polmonaredell’ipertensione polmonare
Screening, sospetto eco di IP
Valutazione clinica iniziale ed inizio percorso diagnostico
(diagnosi di gruppo)
Completamento percorso diagnostico
(diagnosi di sottogruppo)Indicazione terapeutica
Ecografisti/ cardiologi: pneumologi reumatologi infettivologiepatologi …
“riferimento” locale
Centro riferimento di 3° livello
Il supporto del centro di riferimento - Pavia
IN FASE DIAGNOSTICA
Gestione della stabilità
Gestione delle criticitàcontrolli dilazionati (con cath dx)
Pavia:
Il supporto del centro di riferimento - Pavia
IN FASE DI FOLLOW-UP
Spoke
Ospedale di appartenenza
controlli ravvicinati
Il supporto del centro di riferimento di Pavia
s.ghio@smatteo.pv.it
0382 503460 (amb scompenso/trapianti/IP)
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