►1-2% dell’intero costo sanitario del mondo occidentale. Lo scenario dello

scompendo può ben essere rappresentato come “fenomeno iceberg”. 22 milioni di

persone soffrono di questa sindrome con una prevalenza del 2-5% per gli over 45.

► Europa. In Europa ci sono circa 700 milioni di persone di cui almeno 10

milioni sono affetti da scompenso cardiaco. Circa la metà di loro muoriranno entro i

prossimi 4 anni. Muoiono circa 300,000 persone onni anno per scompenso.

► ITALIA: 1 milione di persone affette da scompenso. Nel 30% dei casi sono

persone oltre i 65 anni e la maggior causa è la cardiopatia ischemica. Ci sono circa

170 mila ospedalizzazioni ogni anno. Incidenza: 1 nuovo caso ogni 1000 persone,

comunque ogni anno la percentuale sale del 10%. In Italia il costo totale del lo

scompenso è stimato essere circa 1.4% della spesa nazionale per la sanità.

SCOMPENSO CARDIACO

Incapacità cronica del cuore di pompare sufficiente sangue in relazione alla richiesta. Principali cause: IPERTENSIONE e MALATTIA CORONARICA (nel post-infarto).

Nello scompenso diminuisce la capacità del ventricolo sinistro di pompare il sangue ossigenato. Diminuisce anche la capacità del ventricolo destro di pompare sangue nell’arteria polmonare. Questo “scompenso” porta a cambiamenti morfologici del ventricolo sinistro: ipertrofia

SCOMPENSO CARDIACO – INSUFFICIENZA CARDIACA CONGESTIZIA

Il ventricolo sinistro NON riesce a svuotarsi completamente → c’è ristagno di fluidi a

livello polmonare → edema. Per superare questa carenza, si ha attivazione del sistema simpatico → effetto cronotropo ed inotropo positivo → aumento del lavoro del cuore; Circolo vizioso per attivazione del sistema simpatergico e del sistema renina-angiotensina.Cambiamenti morfologici: ipertrofia venticolare sinistra che, progredendo, porta a dilatazione del ventricolo = ↑ della tensione sulle pareti del ventricolo = il ventricolo si stira = ↓ forza di contrazione sistolica = minore gittata = ↓ pressione sistolica = ↑ catecolamine = ↑ resistenze periferiche, post-carico e ritenzione idrosalina.

IPERTROFIA, APOPTOSI, ISCHEMIA,ARITMIE, RIMODELLAMENTO, FIBROSI

Angiotensina II Noradrenalina

Progressiva disfunzione del ventricolo

MORTALITA’ MORBIDITA’

SINTOMISINTOMI(affaticamento del cuore)(affaticamento del cuore)

Edema delle caviglie, gambe e maniOrtopnea, o respiro-corto da sdraiatiAffanno dopo uno sforzo (anche lieve)

SINTOMISINTOMI(circolazione)(circolazione)

Cianosi, o labbra ed estremità delle dita bluastre per carenza di ossigeno Fatica o stanchezza Battito cardiaco veloce od irregolare Comportamento alterato, come da mancanza di riposo, confusione e diminuzione dell’attenzione e concentrazione

Rimodellamento del ventricolo nel post-infarto del miocardio e scompenso cardiaco

Il rimodellamento del ventricolo è una risposta al danno cardiaco, nel

post-infarto come nello scompenso cardiaco

L’ipertrofia (e non iperplasia) dei miociti insieme ad un’eccessiva

produzione di collagene, sono eventi chiave

L’intervento di segnali endocrini/autocrini/paracrini neuroormonali

giocano un ruolo importante nella progressione del rimodellamento

Farmaci che migliorano l’esito clinico sembra agiscano, in gran parte,

proprio sul rimodellamento cardiaco, riducendo gli effetti neuroormonali

OBIETTIVI TERAPEUTICI NEL TRATTAMENTO CRONICO DELLO SCOMPENSO CON FARMACI

CARDIOTONICI

1. Miglioramento della funzione cardiaca sia a

riposo che sotto sforzo

2. Miglioramento dell’efficienza cardiaca

3. Miglioramento della qualità della vita

4. Aumento della sopravvivenza

Insufficienzacontrattile cardiaca

Decrementogittata cardiaca

Iperattività adrenergicacompensatoria

Ipofusione renale

Incremento riassorbimentotubulare di Na

Incremento pressionevenosa

Decremento filtrazioneglomerulare

Incremento resistenzeperiferiche

Attivazione sistemaRenina-AngII

Aumenro aldosterone

incremento pressionediastolica ventricolare

diuretici

vasodilatatori venosi

digitalici

vasodilatatori arteriolari

ACEI -bloccantilosartan

FARMACI PER IL TRATTAMENTO CRONICO DELLO SCOMPENSO CARDIACO

FARMACI

IONOTROPI

POSITIVI

Derivati della Digitale

Agonisti beta-adrenergici

Inibitori della fosfodiesterasi

Sensibilizzanti al calcio

INIBITORI

DI VIE IMPLICATE NELL’ATTI-

VAZIONE DEI SISTEMI

NEUROUMO-RALI

Inibitori del sistema renina-angiotensina-aldosterone

Beta bloccanti

Antagonisti dell’endothelina

Inibitori dell’ endopeptidasi neutra

Inibitori del Tumor necrosis factor-a (TNF- a)

FARMACI PER IL TRATTAMENTO CRONICO DELLO SCOMPENSO CARDIACO

DIURETICI Inibitori dell’anidrasi carbonica (acetazolamide)

Inhibitori del cotrasporto Na+/K+/2Cl (diuretici dell’ansa)

Inhibitori del cotrasporto Na+/ Cl (tiazidici)

Inhibitori del canale epiteliale Na+ (triamterene, amiloride)

Antagonisti del recettore dei mineral-corticoidi/glucorticoidi (spironolactone)

Antagonisti del recettore V2 Vasopressina

Peptidi Natriuretici

Antagonisti del recettore A1 Adenosine A1

VASODILA-TATORI

Nitrovasodilatori

Vasodilatatori “diretti” con meccanismo sconosciuto

Bloccanti del Calcio

Attivatori dei canali del K+ regolati dall’ATP

Prodtaglandine vasorilascianti

Peptidi Natriuretici

Inibitori neuroumorali

FARMACI PER IL TRATTAMENTO CRONICO DELLO SCOMPENSO CARDIACO

DIGITALEDIGITALE

EFFETTO INOTROPO + INIBIZIONE DELLA Na/K ATPasi

EFFETTO CRONOTROPO -ATTIVAZIONE VAGALE

REFRATTARIETA’ NODO A-V

InibizioneNa/K ATPasi

Principali azioni ed indicazioni dei glicosidi digitalici:Principali azioni ed indicazioni dei glicosidi digitalici:

Azione inotropa +

INSUFFICIENZA CARDIACA

Riduzione della freq. sinusale

Aumento refrattarietà nel nodo AV FIBRILLAZIONE ATRIALE

TACH. PAROSS. SOPRAV. DA

RIENTRO AV

MODIFICAZIONI ECCITABILTA’ EFFETTI TOSSICI

AUTOMATISMO, CONDUCIBILITA’

Biodisp orale

T 1/2 Legame prot

Escrez extrarenale

Digitossina

90-100% 5-7gg 95% 70 %

Digossina 70-80% 36 h 25% 30 %

NB: la digossina è anche un metabolita della digitossina

FARMACOCINETICAFARMACOCINETICA

1. 75% della dose orale è assorbita rapidamente Si lega poco alle proteine plasmatiche liposolubile: passa la barriera ematoencefalica pochissimo metabolizzata; escrezione renale

Gastroenterico Anoressia, nausea, vomito, diarrea

Nervoso Malessere, fatica, confusione, insonnia

Cardiaco Palpitazioni, aritmie, sincope

TOSSICITA’TOSSICITA’

CC HI DOVREBBE RICEVERE IL TRATTAMENTO CON DIGOSSINA? HI DOVREBBE RICEVERE IL TRATTAMENTO CON DIGOSSINA?

Tutti i pazienti con scompenso cardiaco e fibrillazione atriale che devono

controllare la frequenza ventricolare

Pazienti con scompenso cardiaco sintomatico severo o moderatamente

severo (NYHA Classe III o IV) che:

1. Rimangono sintomatici nonostante trattamento con diuretici e

ACE-inibitore

2. Sono stati ricoverati più di una volta per scompenso cardiaco

Pazienti con scompenso cardiaco, in trattamento con diuretici ma che non

possono tollerare l’ACE-inibitore o l’antagonista dell’angiotensina II

Nota: è importante sottolineare che, nello scompenso, la digitale non è

un’alternativa all’ACE-inibitore, negli studi comparativi la digitale ha minor

efficacia sui sintomi e sul numero di ricoveri ospedalieri rispetto all’ACE-

inibitore. L’ACE-inibitore riduce la mortalità mentre per la digitale non c’è

questa evidenza.

DIG trial

DIG TRIAL: New Engl J Med, 1997

La digossina NON aumenta la sopravvivenza ma diminuisce la ospedalizzazione

ACE-INIBITORI (ACE-I)

ACE: enzima di conversione dell’angiotensina I in angiotensina II (AngII). Letto capillare soprattutto polmonare. Anche rene, fegato, ileo, diaframma, ipofisi, testicoli e plasma (pochissimo). Renina: enzima proteolitico presente in vari organi- soprattutto rene. Sintetizzata da cellule muscolari lisce modificate dell’arteriola afferente: apparato Iuxta-glomerulare. Il suo rilascio: stimolo 1 adrenergico, diminuzione pressione arteriosa, diminuito riassorbimento di Na dal tubulo distale.

• Potente vasocostrittore: azione diretta su cellule muscolari lisce vascolari che indiretta per aumento liberazione noradrenalina (effetto pregiunzionale).• Stimola anche la sintesi di noradrenalina. ↑ uptake di NA. • Potente agente del rimodellamento vascolare e cardiaco = Ipertrofia dei miociti e muscolari vascolari.• RENE: vasocostrizione arteriola EFFERENTE; inibisce il rilascio di renina. Stimola liberazione aldosterone

AngII

ACE-I NELLO SCOMPENSO

Responsabili del rimodellamentoventricolo sx

Chininasi II

bradichinina

frammenti inattivi

VASODILATAZIONE

PROSTAGLANDINE

tPA

Se aggiunti ad una terapia con diuretici, gli ACE-inibitori riducono i sintomi e i segni dell’insufficienza cardiaca e migliorano la capacità di lavoro del cuore. Inoltre rallentano la progressione dell’insufficienza cardiaca da uno stadio asintomatico (NYHA I) ad uno sintomatico o gravemente sintomatico. Un grande numero di studi controllati e randomizzati hanno evidenziato che gli ACE-inibitori riducono il numero di ricoveri ospedalieri dovuti al peggioramento dell’insufficienza cardiaca e l’ospedalizzazione per altre cause. IMPORTANTE: gli ACE-inibitori migliorano la sopravvivenza in pazienti con diversi gradi di insufficienza cardiaca (SOLVD-T, CONSENSUS-1).

Trial ACEI Controls RR (95% CI)

CONSENSUS I

SOLVD (Treatment)

SOLVD (Prevention)

Chronic CHF

39% 54% 0.56 (0.34–0.91)

40%35% 0.82 (0.70–0.97)

15% 16% 0.92 (0.79–1.08)

Mortality

C HI DOVREBBE RICEVERE IL TRATTAMENTO CON ACEI?

In assenza di specifiche controindicazioni, tutti i pazienti con

scompenso cardiaco dovuto a insufficienza ventricolare

sistolica sinistra dovrebbero essere presi in considerazione

per il trattamento con ACE-inibitori.

Nota: questa raccomandazione include i pazientiasintomatici

e quelli resi tali dopo terapia con diuretici. Il trattamento con

ACE-inibitori è indicato oltre che per i benefici sui sintomi

anche per il miglioramento della prognosi.

EFFETTI INDESIDERATI DEGLI ACE INIBITORI

ACEI Biodispo-nibilità

LegameProteine

(%)

T piccoplasmatico

T1/2Elimin plasm

RispostaIpotensivaMax (ore)

DurataRisposta

Ipotensiva

Dose oraleMg/die

Captopril 65-75% 30 1 2 1-2 6-12 25-50 x2

Enalapril 40% <50 3-4 11 4-8 12-24 5-20

Lisinopril 25% 0 6-8 12 6-8 24 10-40

Quinapril 25% 97 2 2,5 2-6 24 10-40

Ramipril 44% 56 2-4 13-17 3-6 24 2.5-10

SARTANILOSARTAN

VALSARTANIRBERSARTANCANDESARTAN

Antagonisti NON peptidiciselettivi

• Losartan è prototipo degli antagonisti AT1. Antagonista competitivo. Si lega con alta affinità al recettore (Ki 10 nM) ed è molto specifico perché non si lega ad altri recettori e non interferisce con gli enzimi del SRA.• Losartan ha pressappoco la stessa intensità di azione nelle arteriole afferenti ed efferenti: grossa differenza dagli ACEI. Possono pertanto influire meno sulla GFR.• FARMACOCINETICA: 34% biodisponibilità, Legame proteine 98%, Tempo di picco plasmatico 1 ora, Emivita 2 ore: metabolita attivo EXP3174 (emivita 6-9h), Escrezione per entrambi: renale e biliare• insufficienza cardiaca: effetti benefici emodinamici per trattamenti brevi e prolungati. Benefici sulla mortalità e morbidità. Es. studio ELITE: 50mg/die Losartan vs 50mg x 3/die captopril in pazienti over 65 con scompenso II-IV.

Funzione migliorata per entrambi (sovrapponibile)Minori effetti collaterali per Losartan (tosse, angioedema)

32% mortalità totale e/o ricovero per aggravamento insufficienza• Non ci sono prove convincenti che l’ipotensione e la disfunzione renale siano un problema meno frequente con gli antagonisti dei recettori dell’angiotensina II rispetto agli ACE inibitori. Al momento le migliori evidenze sulla posologia e sull’efficacia sono quello per il losartan.

I pazienti indubbiamente intolleranti agli ACE inibitori (soprattutto a causa della tosse) dovrebbero essere considerati per il trattamento con un antagonista dei recettori dell’angiotensina II.

C HI DOVREBBE RICEVERE IL TRATTAMENTO CON ANTAGONISTI DELLA AngII?

I vasocostrittori e gli ionotropi positivi, incrementando la

richiesta energetica, possono peggiorare il danno cellulare

e promuovendo la comparsa di aritmie. Al contrario, una

terapia che migliora il bilancio tra richiesta e spesa

energetica, può migliorare la prognosi della malattia. Per

questo motivo i vasorilascianti e gli ionotropi negativi

possono aumentare la sopravvivenza di questi pazienti.

Inoltre, la comprensione delle richieste/spese energetiche

nel cuore scompensato è di notevole importanza per

formulare ipotesi di cure a lungo termine che possono

essere considerate in studi clinici controllati.

BETA BLOCCANTIBETA BLOCCANTI

L'iperattività del sistema simpatoadrenergico, insieme a quella del

sistema renina-angiotensina, protratta nel tempo, causa il progressivo

peggioramento dell'insufficienza cardiaca.

L'attivazione simpatica svolge un ruolo diretto nella fisiopatologia della

disfunzione cardiaca, tanto da influenzarne la mortalità.

La terapia beta-bloccante nel tempo permette un miglioramento della

funzione di pompa e quindi del decorso clinico.

Il carvedilolo è uno dei beta-bloccanti di terza generazione che insieme al

celiprololo, labetalolo e bucindololo svolge anche un'azione vasodilatatrice

periferica.

CARVEDILOLOAntagonista non-selettivo 1-2

Antagonista selettivo 1

rilasciamento muscololiscio uterino

dilatazionearterie

muscolari

rilasciamento muscolo

liscio bronchiale

liberazione direnina

stimolazionelipolisi

secrezione di

insulina

secrezioneumor acqueo

stimolazione

glicogenolisi

stimolazioneneoglicogenesi e

glicogenolisi

stimolazione automatismo,contrazione e

conduzione A-V

1

2 22 1

1

2

2 23

catecolamine

MAPPATURA DEI PRINCIPALI RECETTORI MAPPATURA DEI PRINCIPALI RECETTORI ADRENERGICI e DELLE RELATIVE FUNZIONI FUSIOLOGICHE ADRENERGICI e DELLE RELATIVE FUNZIONI FUSIOLOGICHE

-bloccanti NON

selettivi

-bloccanti

selettivi

-bloccanti NON selettivi con

ISA

PROPANOLOLO ATENOLOLO, METOPROLOLO

BETAXOLOLO

PINDOLOLO

-bloccanti vasorilasciamento

periferico

LABETALOLO

CARVEDILOLO

NEBIVOLOLO

1. Agonismo 2

2. Antagonismo 1

3. altro

resistenze periferiche (vasorilasciamento) contrasta gli effetti aritmogeni dell’aumentata

attivazione simpatergica inibizione liberazione renina effetto antiossidante ed antiproliferativo

COPERNICUS (Carvedilol Prospective Randomized Cumulative

Survival Study)

Carvedilol produces dose-related improvements in left ventricular

function and survival in subjects with chronic heart failure. MOCHA

Investigators.Circulation. 1996 Dec 1;94(11):2807-

16.

B-BLOCCANTI REAZIONI AVVERSE

Al momento le evidenze dei trial clinici suggeriscono che i pazienti già trattati con diuretici e/o digossina e un ACE inibitore con insufficienza cardiaca da lieve a moderata (NYHA Classi II-IV), clinicamente stabile, causata da disfunzioni del ventricolo sinistro, beneficiano del trattamento con -bloccante.I pazienti clinicamente instabili, che hanno necessità di terapia endovena (es. diuretici, isotropi) non dovrebbero generalmente essere presi in considerazione per essere trattati con un -bloccante.

C HI DOVREBBE RICEVERE IL TRATTAMENTO CON B-BLOCCANTI?

1 2

3

4 5 6

Diuretici osmotici e saliacidificanti

Modificano il contenuto del filtrato

Na+

Na+Na+Na+

Na+

Cl-

Na+

H+

H+

K+

-Diuretic

i dell’ans

a

--

Inibitori dell’anidra

sicarbonica

Spironolattone

Tiazidi Amiloride e triamterene

Aldosterone

- + -

-

DIURETICIDIURETICI

I diuretici aumentano la diuresi (escrezione di Na+ e acqua)

riducono l’edema Dimunuendo la quantità di Na+ e acqua, i diuretici riducono i

sintomi dello scompenso come il fiato corto, il gonfiore alle gambe,

caviglie e piedi Diminuiscono il precarico (ritorno venoso al cuore) diminuendo

quindi la sintomatologia dello scompenso Attivazione neuroormonale di risposta: aumento rilascio

noradrenalina, AngII, renina

DIURETICI DELL’ANSADIURETICI DELL’ANSA

FUROSEMIDE (LASIX)

Sono i più potenti: 15-20% di escrezione di sodio presente nel filtrato agiscono sul segmento spesso del tratto ascendente dell’ansa di Henle inibendo il trasporto di NaCl per inibizione del cotrasportatore Na/K/2Cl Aumenta la perdita di K (ipokaliemia): attenzione con digitale!

DIURETICI TIAZIDICIDIURETICI TIAZIDICI

Sono meno potenti della furosemide (max 5%): agiscono inibendo il cotrasportatore Na/Cl nel tubulo contorto distale. Aumenta la perdita di K (ipokaliemia): attenzione con digitale! L’associazione di diuretici dell’ansa e tiazidici aumenta la diuresi e può essere utile in pazienti con insufficienza cardiaca cronica severa ed edema resistente (NYHA III-IV). NB: monitoraggio K

IDROCLOROTIAZIDE

SPIRONOLATTONELo spironolattone è un antagonista competitivo dell’aldosterone. Recentemente, un ampio studio randomizzato e controllato verso placebo, il Randomised Aldactone Evaluation Study (RALES), è stato interrotto prematuramente per la riduzione di mortalità statisticamente significativa riscontrata nel gruppo dello spironolattone (Aldactone).

CHI DOVREBBE ESSERE MESSO IN TERAPIA CON LO SPIRONOLATTONE?I pazienti già in terapia con un diuretico, un ACE inibitore ed eventualmente digossina, che siano in classe III o IV NYHA, dovrebbero essere valutati per il trattamento con basse dosi di spironolattone (25 mg, per bocca, una volta al giorno). È essenziale un attento monitoraggio della chimica plasmatica

Pazienti con segni di ritenzione idrica e di sodio, edemi periferici, edema polmonare

o con pressione venosa giugulare elevata dovrebbero ricevere una terapia diuretica.

Anche i pazienti con affanno senza questi segni probabilmente ottengono una

risposta sintomatica con i diuretici rispetto a qualsiasi altro trattamento. 

Note:

Ogni paziente con disfunzione ventricolare sistolica sinistra trattato con un diuretico

dovrebbe essere anche trattato con un ACE inibitore (in assenza di controindicazioni

specifiche), anche se i sintomi e i segni di insufficienza cardiaca si risolvono con la

terapia diuretica.

C HI DOVREBBE RICEVERE IL TRATTAMENTO CON DIURETICI ?

 Il cuore è una pompa muscolare, ed è quindi in grado di produrre una forza e

realizzare un lavoro. Questa forza (e quindi la cpacità di lavoro del cuore) può essere

misurata con il seguente criterio:

   Una pompa muscolare cardiaca che funziona normalmente, se a riposo riceve 100

cc. di sangue, deve essere in condizioni di pomparne via 70 cc. (frazione di ciò che

viene eiettato, frazione di eiezione, EF o FE). Infatti il cuore non si svuota mai

completamente, proprio per avere una riserva immediatamente utilizzabile in casi di

emergenza.

   Quindi la FE normale è 0,70 o 70%. Se la pompa muscolare cardiaca è

danneggiata in una sua parte (infarto miocardico), oppure ha, in toto, una

diminuizione del suo rendimento (cuore dilatato), la FE sarà diminuita. Si considera

critico un valore della FE inferiore al 40-30%.

   Più basso è il valore della FE più e alto il rischio generale del Paziente, e, in

particolare, il rischio in caso di intervento chirurgico, che per valori di FE molto

bassi, può anche essere controindicato.