Ο εγκέφαλος στο χρόνο-1ο κεφάλαιο

Γ. X. ΠαπαδόπουλοςΔ. Kαραγωγέος

H. KούβελαςΛ. Tριάρχου

O EΓKEΦAΛOΣ ΣTO XPONO

Aνάπτυξη και Πλαστικότητατου Nευρικού Συστήματος

E-BOOK

¶ANE¶I™THMIAKE™ EK¢O™EI™ KPHTH™

I‰Ú˘ÙÈÎ‹ ‰ˆÚÂ¿ ¶·ÁÎÚËÙÈÎ‹˜ EÓÒÛÂˆ˜ AÌÂÚÈÎ‹˜

HPAK§EIO 2011

ISBN 960-524-043-2

Σχεδίαση εξωφύλλου: ΔHMHTPHΣ TZANHΣ

¶ANE¶I™THMIAKE™ EK¢O™EI™ KPHTH™ I¢PYMA TEXNO§O°IA™ KAI EPEYNA™

HÚ¿ÎÏÂÈÔ KÚ‹ÙË˜, T.£. 1527, 711 10. TËÏ. 2810 391097, Fax: 2810 391085

Aı‹Ó·: ∫ÏÂÈÛfi‚Ë˜ 3, 106 77. TËÏ. 210 3849020-23, Fax: 210 3301583

e-mail: [email protected]

www.cup.gr

™EIPA: E¶I™THMH KAI AN£Pø¶INO™ ¶O§ITI™MO™

¢IEY£YNTH™ ™EIPA™: ™TEºANO™ TPAXANA™

ΠPOΛOΓOΣ

Τ O BIBΛIO AYTO EINAI ENA TAΞIΔI στην περιπέτεια της γέννη-σης, ανάπτυξης, ωρίμανσης και φθοράς του οργάνου της συ-

μπεριφοράς, του εγκεφάλου. Επιχειρεί να συνθέσει, στο μέτροτου δυνατού, επιμέρους επιστημονικές ανακαλύψεις στο χώροτης Αναπτυξιακής Νευροβιολογίας, και να σκιαγραφήσει τοεννοιολογικό περίγραμμα για την κατανόηση θαυμαστών καιπολύπλοκων βιολογικών φαινομένων, όπως είναι η σταδιακήσυγκρότηση του νευρικού συστήματος και η εξέλιξη της συ-μπεριφοράς του αναπτυσσόμενου οργανισμού.

Οι δυσκολίες που έχει να αντιμετωπίσει το εγχείρημα αυτόείναι προφανείς και προέρχονται από το ίδιο το αντικείμενομελέτης. Ο εγκέφαλος, η πλέον πολύπλοκη κατασκευή στο σύ-μπαν, αποτελείται στον άνθρωπο από τουλάχιστον 100 δισεκα-τομμύρια νευρικά κύτταρα, και ακόμη περισσότερα νευρογλοι-ακά, τα οποία παράγονται κατά την περίοδο της ανάπτυξης μερυθμό που υπερβαίνει τα 250.000 ανά λεπτό. Παρόλο το φρενι-τώδη αυτό ρυθμό παραγωγής, τα νευρικά κύτταρα μεταναστεύ-ουν σε ακριβείς θέσεις, αποκτούν ιδιαίτερα μορφολογικά, βιο-χημικά και φυσιολογικά χαρακτηριστικά, και στέλνουν τιςαποφυάδες τους (τους νευράξονές τους) να αποκαταστήσουνλειτουργικές επαφές με επιλεγμένα κυτταρικά στοιχεία πουβρίσκονται κοντά ή μακριά τους. Αποτέλεσμα των συντονισμέ-νων αυτών βημάτων είναι η δημιουργία ενός πολυδύναμου αρχι-

κά οργάνου που θα εξειδικευτεί παραπέρα στη συνέχεια. Κατάτη διάρκεια “κρίσιμων περιόδων” της ανάπτυξης, και υπό τηνεπίδραση ενδογενών και εξωγενών παραγόντων, μέρος των νευ-ρικών συνδέσεων αναμορφώνεται και προοδευτικά “παγιώνε-ται”, με μικρότερα εφεξής περιθώρια πλαστικών αλλαγών, στοσχέδιο συνδεσμολογίας που χαρακτηρίζει τον εγκέφαλο τουενήλικου.

Τα ερωτήματα που θέτει η Αναπτυξιακή Νευροβιολογία, καιεπομένως εξετάζει το βιβλίο αυτό, σχετίζονται με το πώς και τογιατί των σταδιακών αλλαγών που καταλήγουν στη δημιουργίαενός εγκεφάλου που διαθέτει περίπου 1014-1015 θέσεις διανευ-ρωνικής επικοινωνίας και ο οποίος είναι ικανός να εκδηλώσειμία εντυπωσιακή ποικιλία απλών ή σύνθετων λειτουργιών,όπως η όραση, η μνήμη, η μάθηση, η σκέψη, η συνείδηση κ.ά.Ερωτήματα δηλαδή όπως: πώς διαφοροποιούνται οι πρόγονοιτων νευρικών και νευρογλοιακών κυττάρων, πώς μεταναστεύ-ουν τα νευρικά κύτταρα και οι αποφυάδες τους σε συγκεκριμέ-νες θέσεις, γιατί ένας δεδομένος αριθμός κυττάρων και συνδέ-σεων θνήσκει σε καθορισμένες φάσεις της ανάπτυξης, πώςεπηρεάζουν οι γενετικές μεταλλαγές τη συγκρότηση του εγκε-φάλου, πώς τα νευρικά κύτταρα επιλέγουν συγκεκριμένους λει-τουργικούς συνομιλητές και συγκεκριμένες γλώσσες επικοινω-νίας, γιατί και πώς επηρεάζεται ο εγκέφαλος και η δυναμικήτου από την άσκηση περιβαλλοντικών επιρροών κατά τη διάρ-κεια ορισμένων περιόδων της ανάπτυξης, πώς μπορούμε με γε-νετικές τεχνικές ή μεταμοσχεύσεις να επηρεάσουμε τη φυσιο-λογική ή ανώμαλη ανάπτυξη του εγκεφάλου. Απαντήσεις σεερωτήματα αυτής της φύσης μπορεί να βοηθήσουν στην καλύ-τερη αξιοποίηση των δυνατοτήτων του εγκεφάλου, αλλά καιστην κατανόηση και αντιμετώπιση παραγόντων και μηχανι-σμών που επηρεάζουν θετικά ή αρνητικά την κατασκευή καιλειτουργία του οργάνου της συμπεριφοράς.

Η πολυπλοκότητα των προβλημάτων που αντιμετωπίζει ηΑναπτυξιακή Νευροβιολογία αναδεικνύει την αναγκαιότητασυνδυασμένης δράσης πολλών επιστημονικών κλάδων σε όλατα δυνατά επίπεδα, από το υποκυτταρικό έως το επίπεδο της συ-

xiv

μπεριφοράς. Αντανάκλαση της ανάγκης αυτής αποτελεί η σύ-μπραξη στο βιβλίο αυτό επιστημόνων από διαφορετικούς επι-μέρους κλάδους, τη Μοριακή Βιολογία, τη Νευροανατομική,τη Νευροφυσιολογία και την Παθολογική Ανατομική. Η κρίσηγια την επιτυχία του εγχειρήματος ανήκει στον αναγνώστη. Σεμένα ανήκει η υποχρέωση να ευχαριστήσω τους συναδέλφουςμου συγγραφείς, καθώς και όσους βοήθησαν στην έκδοση αυτή.

Γ. Χ. ΠαπαδόπουλοςΘεσσαλονίκη 1997

¶PO§O°O™ xv

Τ Ο ΠΕΡΙΠΕΤΕΙΩΔΕΣ ΤΑΞΙΔΙ ΤΗΣ ΔΗΜΙΟΥΡΓΙΑΣ και της εξειδίκευ-σης όλων των ιστών του σώματος ξεκινά με τη γονιμοποίη-

ση του ωαρίου. Οι αλλεπάλληλες κυτταρικές διαιρέσεις (αυλά-κωση, cleavage) του γονιμοποιημένου ωαρίου έχουν ως αποτέ-λεσμα τη δημιουργία αρχικά μίας συμπαγούς κυτταρικής σφαί-ρας, η οποία ονομάζεται μορίδιο (morula). Τα κύτταρα (βλαστο-μερίδια, blastomeres) της επιφάνειας του μοριδίου αποτελούντην τροφοβλάστη (trophoblast), από την οποία θα αναπτυχθούνοι εμβρυϊκοί υμένες, ενώ τα κύτταρα στο εσωτερικό του μοριδί-ου αποτελούν την εμβρυοβλάστη (embryoblast), από την οποίαθα αναπτυχθεί το έμβρυο. Με την εμφάνιση μιας προοδευτικάαυξανόμενης κοιλότητας στο εσωτερικό του, το μορίδιο μετα-τρέπεται σε βλαστίδιο ή βλαστική κύστη (blastula ή blastocyst).Τα κύτταρα του εσωτερικού τού μοριδίου συγκεντρώνονται στονέναν πόλο του βλαστιδίου, όπου αποτελούν τον εμβρυϊκό κόμβο(inner cell mass), ενώ ταυτόχρονα αρχίζει η σύνθετη διαδικασία(γαστριδίωση, gastrulation) για τη μετατροπή της βλαστικής κύ-στης σε γαστρίδιο (gastrula). Η διαδικασία αυτή αρχίζει με τηδιαφοροποίηση του εμβρυϊκού κόμβου σε εμβρυϊκό δίσκο ή εμ-βρυϊκή ασπίδα (embryonic disc ή embryonic shield), που αποτε-λείται από δύο κυτταρικά στρώματα, την επιβλάστη, ή εξώδερ-

1

Πρώιμα στάδια ανάπτυξης

του Kεντρικού Nευρικού Συστήματος

Γ. Χ. Παπαδόπουλος

μα, ή έξω βλαστικό δέρμα (epiblast ή ectoderm), και την υπο-βλάστη, ή ενδόδερμα, ή έσω βλαστικό δέρμα (hypoblast ή endo-derm). Ακολουθεί ο σχηματισμός της αρχικής γραμμής (primi-tive streak) στην επιφάνεια της επιβλάστης. Η αρχική γραμμή, ηοποία μετασχηματίζεται στη συνέχεια σε αύλακα (αρχική αύλα-κα, primitive groove), εκτείνεται κατά μήκος της μεγάλης διαμέ-τρου του εμβρυϊκού δίσκου και απολήγει προς τα εμπρός σε μίαπάχυνση του μέσου περίπου του δίσκου, στο αρχικό κομβίο, ήκομβίο του Hensen (primitive node ή Hensen’s node). Για τονσχηματισμό του μεσοδέρματος ή μέσου βλαστικού δέρματος(mesoderm), κύτταρα της επιβλάστης μεταναστεύουν προς τηναρχική γραμμή και, εισερχόμενα μεταξύ της επιβλάστης και τηςυποβλάστης, κινούνται προς τα εμπρός και πλάγια. Κύτταρα πουμεταναστεύουν κεφαλικά από το αρχικό κομβίο αθροίζονται κα-τά μήκος της μέσης γραμμής και αποτελούν τη νωτιαία χορδή(notochord), η οποία θα λειτουργήσει ως επαγωγέας (inducer)για τον σχηματισμό του νευρικού συστήματος. Με τη δημιουρ-γία του μέσου βλαστικού δέρματος, το οποίο πρέπει να σημειω-θεί ότι, αντίθετα με τα άλλα δύο βλαστικά δέρματα, αποτελείταιαπό πολλούς στοίχους κυττάρων, διαμορφώνεται το τρίστιβο γα-στρίδιο. Σε αυτό το στάδιο (τρίτη εβδομάδα της εμβρυϊκής ζωήςστον άνθρωπο), αρχίζει η ανάπτυξη του νευρικού συστήματοςκατά μήκος της μέσης γραμμής της ραχιαίας επιφάνειας του εμ-βρύου.

ΣΧΗΜΑΤΙΣΜΟΣ ΤΟΥ ΝΕΥΡΙΚΟΥ ΣΩΛΗΝΑ

Κύτταρα του έξω βλαστικού δέρματος (νευροεξωβλάστη), ταοποία βρίσκονται μπροστά από το κομβίο του Hensen και ραχι-αία από τη νωτιαία χορδή, παχαίνουν και σχηματίζουν τη νευρι-κή (μυελική) πλάκα (neural plate). Η διαφοροποίηση και ο μετα-σχηματισμός των κυττάρων αυτών σε ειδικό ιστό, από τον οποίοθα προκύψει το νευρικό σύστημα, είναι το αποτέλεσμα μιας δια-δικασίας που ονομάζεται νευρική επαγωγή (neural induction)και η οποία περιλαμβάνει την αλληλεπίδραση της συγκεκριμέ-νης περιοχής του εξωδέρματος με το γειτονικό μεσόδερμα και

2 Γ. X. ΠAΠAΔOΠOYΛOΣ

ιδιαίτερα με τη νωτιαία χορδή (εικ. 1). Στη συνέχεια, τα πλάγιαχείλη της νευρικής πλάκας ανυψώνονται και σχηματίζουν δύοεπιμήκεις πτυχές, τις νευρικές (μυελικές) πτυχές (neural folds),μεταξύ των οποίων διαμορφώνεται η νευρική αύλακα (neuralgroove). Οι νευρικές πτυχές πλησιάζουν προοδευτικά μεταξύτους και, όταν τελικά ενώνονται, μετατρέπουν τη νευρική αύλα-κα σε σωλήνα, το νευρικό (μυελικό) σωλήνα (neural tube), οοποίος αποσυνδέεται από το επιφανειακό εξώδερμα. Η σύγκλι-ση του νευρικού σωλήνα, που αρχίζει στο όριο μεταξύ μελλο-ντικού εγκεφάλου και νωτιαίου μυελού και επεκτείνεται στη συ-νέχεια κεφαλικά και ουραία, αποτελεί την πρωτογενή νευροποίη-ση (primary neurulation). Ταυτόχρονα με τη σύγκλιση του νευ-ρικού σωλήνα, τα κύτταρα της επιβλάστης που βρίσκονται σταπλάγια της νευρικής πλάκας (δερματοεξωβλάστη) συγκλίνουνπρος τη μέση γραμμή και καλύπτουν τον νευρικό σωλήνα. Τα

ΠPΩIMA ΣTAΔIA ANAΠTYΞHΣ TOY KNΣ 3

ΕΙΚΟΝΑ 1. Σχηματική απεικόνιση της δημιουργίας του νευρικού σωλήνα και τωννευρικών ακρολοφιών σε εγκάρσιες τομές της ραχιαίας επιφάνειας του εμβρύ-ου. Η νευρική πλάκα σχηματίζεται υπό την επίδραση του γειτονικού μεσοδέρ-ματος. Στη μέση της ραχιαίας επιφάνειας της νευρικής πλάκας σχηματίζεται ηνευρική αύλακα (Β), ενώ τα πλάγια χείλη της νευρικής πλάκας ανυψώνονται καισχηματίζουν τις νευρικές πτυχές (Γ), οι οποίες προοδευτικά πλησιάζουν μεταξύτους και τελικά ενώνονται σχηματίζοντας τον νευρικό σωλήνα (Δ).

νευρική πλάκα

A B

Γ Δ

νευρική πτυχή

νευρική ακρολοφία

νευρικόςσωλήνας

νωτιαία χορδή

νευρική αύλακαεξώδερμα

μεσόδερμα

ενδόδερμα

δύο άκρα του τελευταίου παραμένουν προσωρινά ανοικτά καιαποτελούν τον πρόσθιο και οπίσθιο νευρόπορο (rostral καιcaudal neuropore), διαμέσου των οποίων ο νευρικός σωλήναςεπικοινωνεί με την αμνιακή κοιλότητα. Με το κλείσιμο τωννευροπόρων, πρώτα του πρόσθιου (24η εμβρυϊκή ημέρα), ο νευ-ρικός σωλήνας μετατρέπεται σε κλειστό κύλινδρο, το τοίχωματου οποίου επενδύεται από επιθηλιακά κύτταρα που αποτελούντο νευροεπιθήλιο. Σε μερικές παθολογικές περιπτώσεις, οι νευ-ρικές πτυχές δεν ενώνονται ραχιαία και έτσι η νευρική πλάκαδεν μετατρέπεται σε νευρικό σωλήνα. Η αναστολή σύγκλισηςτου πρόσθιου ή του οπίσθιου τμήματος του νευρικού σωλήναοδηγεί σε σοβαρές δυσπλασίες που ονομάζονται, αντίστοιχα,ανεγκεφαλία και δισχιδής ράχη.

Πρέπει να σημειωθεί ότι το οπίσθιο τμήμα του νευρικού σω-λήνα δεν σχηματίζεται από τη σύγκλιση των νευρικών πτυχών,αλλά από μια μάζα κυττάρων που ονομάζεται οπίσθια (ουραία)προεξοχή (caudal eminence). Τα κύτταρα αυτά σχηματίζουν όπι-σθεν του κλεισμένου νευροπόρου την επιμήκη και συμπαγή, αρ-χικά, νευρική χορδή (neural cord), η οποία στη συνέχεια κοι-λαίνεται από την επέκταση του αυλού τού προσχηματισμένουνευρικού σωλήνα. Η διαδικασία αυτή αποτελεί τη δευτερογενήνευροποίηση (secondary neurulation).

Από τη στιγμή της επαγωγής της νευρικής πλάκας καθορίζο-νται δύο πληθυσμοί κυττάρων. Ο ένας από αυτούς θα παραμείνειστο νευροεπιθήλιο, τόσο κατά τη διάρκεια του σχηματισμού τουνευρικού σωλήνα όσο και μετά από αυτόν, και θα σχηματίσει τανευρικά κύτταρα, τα ολιγοδενδροκύτταρα και τα αστροκύτταρατου κεντρικού νευρικού συστήματος. Ο άλλος πληθυσμός απο-τελείται από κύτταρα που, λίγο πριν ή λίγο μετά τη σύγκλισητων νευρικών πτυχών, αποσπώνται από τη ραχιαία περιοχή τουνευρικού σωλήνα και σχηματίζουν τελικά δύο επιμήκεις στήλεςκυττάρων, ραχιαία και πλάγια από τον νευρικό σωλήνα (εικ. 1).Οι κυτταρικές αυτές στήλες αποτελούν τις νευρικές ακρολοφίες(neural crests), από τις οποίες θα αναπτυχθούν, μεταξύ άλλων, τανωτιαία γάγγλια και τα γάγγλια του αυτόνομου νευρικού συστή-ματος, τα νευρογλοιακά κύτταρα του περιφερικού νευρικού συ-


στήματος, μέρος των εγκεφαλικών γαγγλίων, τα χρωμιόφιλακύτταρα της μυελώδους μοίρας των επινεφριδίων, τα μελανινο-κύτταρα της επιδερμίδας και τμήμα του σκελετού και του συν-δετικού ιστού του προσώπου. Είναι αξιοσημείωτο ότι μία ομάδακυττάρων των νευρικών ακρολοφιών παραμένει μέσα στο κε-ντρικό νευρικό σύστημα και σχηματίζει τον μεσεγκεφαλικό πυ-ρήνα του τρίδυμου νεύρου.

Μία επιπλέον πηγή νευρικού ιστού είναι τα πλακώδη(placodes), που αποτελούν ξεχωριστές παχύνσεις του εξωδέρμα-τος της κεφαλικής περιοχής του εμβρύου. Από τα πλακώδη ανα-πτύσσονται ορισμένα εγκεφαλικά γάγγλια καθώς και ειδικά αι-σθητήρια όργανα.

ΔΙΑΦΟΡΟΠΟΙΗΣΗ ΤΟΥ ΝΕΥΡΙΚΟΥ ΣΩΛΗΝΑ

Το τοίχωμα του νεοσχηματισμένου νευρικού σωλήνα αποτελεί-ται από ψευδοπολύστιβο επιθήλιο, του οποίου τα κύτταρα εμφα-νίζουν έντονη μιτωτική δραστηριότητα. Οι πυρήνες των νευρο-επιθηλιακών κυτάρων, ενώ αρχίζουν να συνθέτουν DNA (φάσηS) όταν βρίσκονται κοντά στην εξωτερική επιφάνεια του σωλή-να, στη συνέχεια μετακινούνται προς τον αυλό του σωλήνα γιανα διαιρεθούν. Οι πυρήνες των θυγατρικών κυττάρων μετακι-νούνται εκ νέου προς την εξωτερική επιφάνεια και τα κύτταραστα οποία ανήκουν είτε διαφοροποιούνται σε κύτταρα του Κε-ντρικού Νευρικού Συστήματος (ΚΝΣ), είτε επανέρχονται στονμιτωτικό κύκλο. Με τον έντονο αλλά ανομοιόβαθμο πολλαπλα-σιασμό του νευροεπιθηλίου εμφανίζονται τα πρώτα σημάδιαδιαφοροποίησης του νευρικού σωλήνα στα επιμέρους τμήματατου ΚΝΣ (εικ. 2). Στο πρόσθιο (κεφαλικό) του άκρο, ο νευρικόςσωλήνας διευρύνεται και σχηματίζονται αρχικά τα τρία πρωτο-γενή εγκεφαλικά κυστίδια (primary brain vesicles). Συγχρόνως, οεπιμήκης άξονας αυτού του τμήματος του νευρικού σωλήνα κάμ-πτεται κοιλιακά, τόσο στο όριο μεταξύ μέσου και οπίσθιου κυ-στιδίου (κεφαλική καμπή), όσο και στο όριο μεταξύ οπίσθιουκυστιδίου και νωτιαίου μυελού (αυχενική καμπή). Στη συνέχεια,το μεν κεφαλικό τμήμα του πρόσθιου κυστιδίου προσεκβάλλει


σε κάθε πλάγιο σχηματίζοντας τον τελικό εγκέφαλο, το δε ου-ραίο τμήμα του σχηματίζει τον διάμεσο εγκέφαλο. Ταυτόχρονα,το οπίσθιο κυστίδιο διαιρείται για να σχηματίσει τον οπίσθιοκαι τον έσχατο εγκέφαλο. Τα πέντε αλληλοδιάδοχα εγκεφαλικάκυστίδια που προκύπτουν είναι, από εμπρός προς τα πίσω, το τε-λικό, το διάμεσο, το μέσο, το οπίσθιο και το έσχατο, και αποτε-λούν τις καταβολές των αντίστοιχων τμημάτων του εγκεφάλου.Από το διάμεσο κυστίδιο προέρχονται επίσης η νευροϋπόφυσηκαι ο αμφιβληστροειδής χιτώνας. Το τμήμα του νευρικού σωλή-


πρόσθιοκυστίδιο

μέσοκυστίδιο

οπίσθιοκυστίδιο

νωτιαίοςμυελός

A

πρόσθιοςεγκέφαλος

οπτικό κυστίδιο

μέσοςεγκέφαλος

ρομβοειδής εγκέφαλοςεγκεφαλικά νεύρα

νευρομέρη

πλάγια κοιλίαμεσοκοιλιακό τρήμα

εγκεφαλικό ημισφαίριοτελικόπέταλο

τελικόςεγκέφαλος

διάμεσοςεγκέφαλος

διάμεσοςεγκέφαλος

μέσος εγκέφαλος

μέσοςεγκέφαλος

οπίσθιος εγκέφαλος

οπίσθιος εγκέφαλος

έσχατοςεγκέφαλος

τελικόςεγκέφαλος

έσχατοςεγκέφαλος


οπτικό κυστίδιο

υδραγωγόςτου εγκεφάλου

κεντρικός σωλήνας

B

Γ Δ


ΕΙΚΟΝΑ 2. Σχηματική απεικόνιση του νευρικού σωλήνα στα στάδια των τριών(Α,Γ) και των πέντε (Β,Δ) εγκεφαλικών κυστιδίων, όπως φαίνονται σε οριζόντιεςτομές (Α,Β) και από πλάγια (Γ,Δ). Σημειώνονται τα παράγωγα των τοιχωμάτωνκαι των κοιλοτήτων των κυστιδίων.

να που βρίσκεται πίσω από το έσχατο κυστίδιο παραμένει αδι-αίρετο και σχηματίζει τον νωτιαίο μυελό. Ο αυλός του νευρικούσωλήνα διαφοροποιείται ανάλογα και σχηματίζει τις κοιλίεςτου εγκεφάλου και τον κεντρικό σωλήνα του νωτιαίου μυελού.

Κατά τη διάρκεια του σχηματισμού των εγκεφαλικών κυστι-δίων, ο μελλοντικός εγκέφαλος εμφανίζει δεκαπέντε διαδοχικέςελαφρές διογκώσεις, που ονομάζονται νευρομέρη (neuromeres).Η διαμερισματοποίηση αυτή είναι ιδιαίτερα εμφανής στον οπί-σθιο εγκέφαλο, στον οποίο διακρίνονται εννέα νευρομέρη, πουονομάζονται ειδικότερα ρομβομέρη (rhombomeres). Υπάρχουνενδείξεις ότι η ταυτότητα των νευρομερών καθορίζεται από σει-ρά ομοιοτικών γονιδίων (homeotic genes) και ότι τα νευρομέρη,τα οποία δε διακρίνονται μετά τις πρώτες ημέρες της 6ης εβδο-μάδας, έχουν σχέση με την οργάνωση, τόσο των επιμέρους κι-νητικών πυρήνων του εγκεφαλικού στελέχους κατά τμήματα,όσο και μη νευρικών ιστών στην περιφέρεια του σώματος (γιατη χαρακτηριστική γονιδιακή έκφραση στα επιμέρους νευρομέ-ρη του οπίσθιου εγκεφάλου μυός, βλέπε Lumsden και Krumlauf,1996).

Αποτέλεσμα του έντονου πολλαπλασιασμού και της μετανά-στευσης των κυττάρων είναι ο σχηματισμός τριών ομόκεντρωνστιβάδων στο τοίχωμα του νευρικού σωλήνα (εικ. 3). Η εσωτε-ρική στιβάδα είναι η μητρική1 των άλλων στιβάδων και ονομά-


1 Σε ορισμένες περιοχές του νευρικού σωλήνα αναπτύσσεται έξω απότην επενδυματική στιβάδα μία δεύτερη ζώνη πολλαπλασιαζόμενωνκυττάρων. Μία τέτοια ζώνη είναι η υποκοιλιακή ζώνη ή στιβάδα(subventricular zone), που παρεμβάλλεται μεταξύ επενδυματικής καιδιάμεσης στιβάδας, και είναι εμφανής στον πρόσθιο εγκέφαλο. Ηστιβάδα αυτή παραμένει και στον ενήλικο εγκέφαλο, στο τοίχωματων πλάγιων κοιλιών, και υπάρχουν ενδείξεις ότι διατηρεί τη δυνα-τότητά της να παράγει νευρικά και νευρογλοιακά κύτταρα.

Στον οπίσθιο εγκέφαλο, κύτταρα που μεταναστεύουν κάτω απότην επιφάνεια της αναπτυσσόμενης παρεγκεφαλίδας σχηματίζουντην εξωτερική κοκκώδη στιβάδα (external granular layer), από τηνοποία παράγονται τα κοκκοειδή, τα αστεροειδή και τα καλαθιοφό-ρα κύτταρα, αλλά και ορισμένα ίσως νευρογλοιακά κύτταρα.

ζεται βλαστική ή επενδυματική στιβάδα, ή κοιλιακή ζώνη (germinalή ependymal layer, ή ventricular zone). Από τη στιβάδα αυτή θασχηματιστεί αργότερα το επένδυμα των κοιλιών του εγκεφάλουκαι του κεντρικού σωλήνα του νωτιαίου μυελού. Η επόμενη στι-βάδα, η οποία ονομάζεται διάμεση στιβάδα (intermediate ή mantlelayer), αποτελείται από άωρους νευρώνες,2 που εσφαλμένα χα-ρακτηρίζονται νευροβλάστες (neuroblasts), και από πρόδρομανευρογλοιακά κύτταρα, τις σπογγιοβλάστες ή γλοιοβλάστες


2 Στον πρόσθιο εγκέφαλο, οι άωροι νευρώνες κατά τη μετανάστευσήτους δεν σταματούν στη διάμεση στιβάδα, αλλά διέρχονται μέσααπό αυτήν για να σχηματίσουν τη φλοιϊκή πλάκα (cortical plate), ηοποία στη συνέχεια διαφοροποιείται στο φλοιό των εγκεφαλικώνημισφαιρίων.

οροφιαίο πέταλο

πτερυγοειδέςπέταλο

βασικόπέταλο

εδαφιαίο πέταλο

επιχείλιαστιβάδα

διάμεσηστιβάδα

βλαστικήστιβάδα

ΕΙΚΟΝΑ 3. Σχηματογράφημα του νευρικού σωλήνα, στο οποίο φαίνεται η διάταξητων επιμέρους στιβάδων και η ανάπτυξη των πετάλων αυτού.

(spongioblasts ή glioblasts). Η εξωτερική τέλος στιβάδα ονομά-ζεται επιχείλια (marginal layer) και αποτελείται από τις περιφε-ρικές αποφυάδες των υποκείμενων κυττάρων. Η στιβάδα αυτή θααποτελέσει στον νωτιαίο μυελό τη λευκή ουσία, ενώ σε άλλεςπεριοχές, όπως τα εγκεφαλικά ημισφαίρια, αφού δεχτεί τη δι-είσδυση νευρικών κυττάρων, θα μετασχηματιστεί στην επιφα-νειακότερη στιβάδα της φαιής ουσίας.

Η απόσυρση των κυττάρων του νευροεπιθηλίου από τον μι-τωτικό κύκλο σηματοδοτεί την «ημερομηνία γέννησής» τους, ηοποία, εκτός από την έναρξη της μετανάστευσής τους, καθορίζειακόμα την τελική τους θέση και, σε μεγάλο βαθμό, τις συνδέ-σεις τους. Η εξακρίβωση της ημερομηνίας γέννησης συγκεκρι-μένων κυτταρικών πληθυσμών πραγματοποιείται με την εφαρ-μογή αυτοραδιογραφίας σε ιστολογικές τομές του ΚΝΣ, μετά τηχορήγηση τριτιούχου θυμιδίνης σε έμβρυα (ή έγκυα ζώα) διαδο-χικών σταδίων ανάπτυξης. Η χρησιμοποίηση της μεθόδου αυτήςβοήθησε στην αποκάλυψη βασικών χαρακτηριστικών του σχη-ματισμού και της μετανάστευσης συγκεκριμένων κυτταρικώντύπων του νευρικού συστήματος. Για παράδειγμα, φυλογενετικάαρχαιότερα νευρικά κύτταρα γεννιούνται πολύ πρώιμα κατά τηνανάπτυξη. Επίσης, σε όλες τις περιοχές του νευρικού συστήμα-τος, τα μεγάλα νευρικά κύτταρα (τύπου Ι του Golgi) γεννιούνταινωρίτερα από τους μικρούς διάμεσους νευρώνες. Τα νευρογλοι-ακά κύτταρα σχηματίζονται, στο μεγαλύτερο τους ποσοστό, με-τά τους νευρώνες. Τέλος, η θέση απόληξης των κυττάρων πουαπομακρύνονται από τον μιτωτικό κύκλο εξαρτάται από τη συ-γκεκριμένη περιοχή του εγκεφάλου. Έτσι, ενώ στο φλοιό τωνεγκεφαλικών ημισφαιρίων και σε άλλες στιβαδωτές κατασκευέςτου εγκεφάλου τα «νεότερα» κύτταρα διατάσσονται περιφερικάτων «γηραιότερων» κυττάρων, στο θάλαμο και στον υποθάλαμοδιατάσσονται ακριβώς αντίστροφα. Σε άλλες περιοχές η διαδι-κασία είναι πιο σύνθετη, αλλά σε κάθε περίπτωση κύτταρα πουκαταλήγουν σε παρόμοια θέση έχουν την ίδια «ηλικία».

Ο έντονος πολλαπλασιασμός των κυττάρων της βλαστικήςστιβάδας έχει ως αποτέλεσμα τη βαθμιαία πάχυνση της διάμε-σης στιβάδας του τοιχώματος του νευρικού σωλήνα (εικ. 3). Η


πάχυνση αυτή αφορά τα πλάγια τοιχώματα του σωλήνα, ενώ τοραχιαίο και το κοιλιακό τοίχωμα παραμένουν λεπτά και ονομά-ζονται αντίστοιχα οροφιαίο και εδαφιαίο πέταλο (roof και floorplate). Εκατέρωθεν του αυλού του σωλήνα, μία αβαθής επιμήκηςαύλακα που ονομάζεται μεθόρια αύλακα (sulcus limitans), χωρί-ζει τα πλάγια τοιχώματα σε ένα ραχιαίο τμήμα, το πτερυγοειδέςπέταλο (alar plate), και ένα κοιλιακό, το βασικό πέταλο (basalplate). Τα τμήματα αυτά του νευρικού σωλήνα, τα οποία πιθανό-τατα καθορίζονται από την έκφραση συγκεκριμένων γονιδίων(paired box genes), διακρίνονται εύκολα στον αναπτυσσόμενονωτιαίο μυελό και στο εγκεφαλικό στέλεχος, ιδιαίτερα στο οπί-σθιο τμήμα του, αλλά όχι και στον τελικό εγκέφαλο. Στον νωτι-αίο μυελό, τα νευρικά κύτταρα του πτερυγοειδούς πετάλου θααποτελέσουν τους αισθητικούς και τους διάμεσους νευρώνεςτου ραχιαίου (οπίσθιου) κέρατος, ενώ αυτά του βασικού πετάλουθα αποτελέσουν τους κινητικούς και τους διάμεσους νευρώνεςτου κοιλιακού (πρόσθιου) κέρατος, καθώς και τους σπλαχνοκι-νητικούς νευρώνες της θωρακοοσφυϊκής και ιερής μοίρας τουσυμπαθητικού και παρασυμπαθητικού συστήματος αντίστοιχα.Στο εγκεφαλικό στέλεχος παρόμοια, κύτταρα του πτερυγοει-δούς πετάλου διαφοροποιούνται σε σωματοαισθητικούς καισπλαχνοαισθητικούς νευρώνες, και κύτταρα του βασικού πετά-λου διαφοροποιούνται σε σωματοκινητικούς και σπλαχνοκινη-τικούς νευρώνες.

Ο πολλαπλασιασμός των κυττάρων του αναπτυσσόμενουΚΝΣ δεν εξελίσσεται ομοιόμορφα σε όλη την έκτασή του. Αντί-θετα, η ανάπτυξη και ωρίμανσή του προχωρεί σταδιακά απόεμπρός προς τα πίσω και από τα κοιλιακά προς τα ραχιαία. Αυτόσημαίνει ότι το κινητικό σύστημα «γεννιέται», διαφοροποιείταικαι αποκτά λειτουργική ετοιμότητα πριν από το αισθητικό.

ΠΡΟΕΛΕΥΣΗ ΚΑΙ ΔΙΑΦΟΡΟΠΟΙΗΣΗ ΤΩΝ ΝΕΥΡΙΚΩΝ

ΚΑΙ ΝΕΥΡΟΓΛΟΙΑΚΩΝ ΚΥΤΤΑΡΩΝ ΤΟΥ ΚΝΣ

Ένα από τα βασικά προβλήματα στην Αναπτυξιακή Νευροβιο-λογία αφορά στην προέλευση των νευρικών και νευρογλοιακών


κυττάρων. Το κεντρικό ερώτημα στο οποίο προσπάθησαν νααπαντήσουν οι επιστήμονες είναι εάν ο πληθυσμός των πολλα-πλασιαζόμενων κυττάρων στις σχετικές στιβάδες του νευρικούσωλήνα είναι απόλυτα ομοιογενής, ή εάν, αντίθετα, είναι ετε-ρογενής και αποτελείται από κύτταρα προορισμένα να παρά-γουν συγκεκριμένες κυτταρικές σειρές (εικ.4). Σύμφωνα με invitro μελέτες, οι δύο κύριοι κυτταρικοί πληθυσμοί του νευρικούσυστήματος, τα νευρικά και τα νευρογλοιακά κύτταρα, κατάγο-νται από ιδιαίτερα μονοδύναμα, ή από κοινά πολυδύναμα προγο-νικά κύτταρα, των οποίων ο πολλαπλασιασμός και η τελική δια-φοροποίηση εξαρτάται από τη ρυθμιστική δράση αυξητικών πα-ραγόντων. Αντίθετα, in vivo μελέτες, στις οποίες έγινε ιχνηθέ-τηση κυτταρικών σειρών με ρετροϊούς, κατέληξαν, στην πλειο-ψηφία τους, σε διαφορετικά συμπεράσματα. Σύμφωνα με αυτά,οι απόγονοι των περισσοτέρων προγονικών-βλαστικών κυττά-ρων είναι είτε αποκλειστικά νευρώνες είτε αποκλειστικά νευ-ρογλοιακά κύτταρα, και οι κυριότεροι τύποι νευρικών κυττάρων


α α αβ β β

μετά και

A B Γ

ΕΙΚΟΝΑ 4. Σχηματική αναπαράσταση τριών πιθανών τρόπων παραγωγής των νευ-ρικών (α) και νευρογλοιακών (β) κυττάρων. Α. Ένας πολυδύναμος προγονικόςτύπος παράγει ταυτόχρονα νευρώνες και νευρογλοιακά κύτταρα. Β. Τα βλαστικάκύτταρα παράγουν πρώτα νευρώνες και στη συνέχεια νευρογλοιακά κύτταρα. Γ.Στη βλαστική στιβάδα συνυπάρχουν δύο ξεχωριστές κυτταρικές σειρές για τηδημιουργία των νευρικών και νευρογλοιακών κυττάρων.

διαφοροποιούνται πριν από την απομάκρυνσή τους από τη βλα-στική στιβάδα. Ακόμη και σε αυτή την περίπτωση όμως, είναισαφές ότι κύτταρα που έχουν εξέλθει του μιτωτικού κύκλου μπο-ρούν να αλλάξουν φαινότυπο εάν τροποποιηθεί το περιβάλλοντους. Φαίνεται πιθανόν ότι η αρχική πολυδυναμία των κυττάρωντου αναπτυσσόμενου νευρικού συστήματος περιστέλλεται απότην αλληλεπίδραση γενετικών οδηγιών και περιβαλλοντικώνεπιδράσεων, και ακολουθείται από την απόλυτη κυτταρική εξει-δίκευση, που προκύπτει ως συνέπεια του προοδευτικού περιορι-σμού στην έκφραση γονιδίων.

Οι άωροι νευρώνες (νευροβλάστες) έχουν στην αρχή ατρα-


ΕΙΚΟΝΑ 5. Σχηματική απεικόνιση της προέλευσης των κύριων κυτταρικών τύπωντου Κ.Ν.Σ. Τα κύτταρα της μακρογλοίας και τα νευρικά κύτταρα προέρχονταιαπό το νευροεπιθήλιο, ενώ τα μικρονευρογλοιακά κύτταρα προέρχονται από τομεσέγχυμα.

νευροεπιθήλιο

γλοιοβλάστη

νευροβλάστη

νευρικό κύτταρο

αστροκύτταρο

ολιγοδενδροκύτταρο

μεσεγχυματικόκύτταρο

μικρονευρογλοιακόκύτταρο

επένδυμα και επιθήλιο χοριοειδούς πλέγματος

κτοειδές σχήμα, και οι δύο λεπτές κυτταροπλασματικές προσεκ-βολές που αναπτύσσονται από τους αντίστοιχους κυτταρικούςπόλους συνδέονται με το εσωτερικό και το εξωτερικό τοίχωματου νευρικού σωλήνα. Στη συνέχεια, η εσωτερική αποφυάδααποσπάται από το κοιλιακό τοίχωμα και τα κύτταρα γίνονταιπρόσκαιρα μονόπολα. Ακολουθεί παραγωγή μεγάλων ποσοτή-των σωματίων του Nissl στο κυτταρόπλασμά τους, καθώς και δη-μιουργία πολλών κυτταροπλασματικών αποφυάδων, που έχει ωςαποτέλεσμα το σχηματισμό πολύπολων νευροβλαστών. Μία απότις αποφυάδες αυτές διαφοροποιείται σε νευράξονα, ενώ οι υπό-λοιπες θα αποτελέσουν τους δενδρίτες. Παραπέρα διαφοροποίη-ση των κυττάρων αυτών οδηγεί στο σχηματισμό όλων των τύπωννευρικών κυττάρων που υπάρχουν στο ΚΝΣ του ενηλίκου.

Σε ό,τι αφορά την προέλευση των νευρογλοιακών κυττάρων,σήμερα πιστεύεται ότι ενώ τα κύτταρα της μακρογλοίας, δηλαδήτα αστροκύτταρα και τα ολιγοδενδροκύτταρα, προέρχονται απότις γλοιοβλάστες, τα μικρονευρογλοιακά κύτταρα είναι μεσο-βλαστικής προέλευσης και μεταναστεύουν στον νευρικό ιστόδιά μέσου των αιμοφόρων αγγείων (εικ.5). Τέλος, τα επενδυματι-κά κύτταρα του τοιχώματος των κοιλιών του εγκεφάλου και τουκεντρικού σωλήνα του νωτιαίου μυελού προέρχονται είτε απόκύτταρα του νευροεπιθηλίου που κρατούν τον επιθηλιακό τουςχαρακτήρα, είτε από ακτινωτά νευρογλοιακά κύτταρα (radial gli-al cells), τα οποία, αφού λειτουργήσουν ως «οδηγοί» για τη μετα-νάστευση των νεοσχηματιζόμενων νευρικών κυττάρων, διαφορο-ποιούνται στη συνέχεια σε μία ποικιλία νευρογλοιακών κυττά-ρων (ακόμη και αστροκυττάρων) και σε επενδυματικά κύτταρα.

Τα ολιγοδενδροκύτταρα και τα αστροκύτταρα σχηματίζονταιαπό κοινά ή όχι προγονικά κύτταρα, τα οποία αναπτύσσουνεξαιρετικά λεπτές και ανώμαλες κυτταροπλασματικές αποφυά-δες. Τα ολιγοδενδροκύτταρα, που είναι μικρότερα και έχουνσχετικά απλούστερη κατασκευή, αναγνωρίζονται γενικά αργό-τερα από τα αστροκύτταρα στο αναπτυσσόμενο ΚΝΣ. Τέλος,αντίθετα με τα νευρικά κύτταρα, τα νευρογλοιακά κύτταρα δια-τηρούν τη δυνατότητα να πολλαπλασιάζονται ακόμη και στονενήλικο.


Το νευρικό σύστημα των ενήλικων θηλαστικών θεωρήθηκεμοναδικό εξαιτίας της ανικανότητάς του να αντικαθιστά τα νευ-ρικά κύτταρα που για οποιονδήποτε λόγο θνήσκουν. Ωστόσο, εί-ναι γνωστό πλέον ότι υπάρχουν περιοχές του εγκεφάλου στιςοποίες η παραγωγή νέων νευρικών κυττάρων συνεχίζεται καιστον ενήλικο. Η φύση και ο αριθμός των κυττάρων που διατη-ρούν την ικανότητα να πολλαπλασιάζονται και στον εγκέφαλοτου ενηλίκου παραμένουν προς το παρόν άγνωστα, αλλά υπάρ-χουν ενδείξεις ότι στον ώριμο εγκέφαλο υπάρχουν τόσο πολυ-δύναμα κύτταρα (stem cells), όσο και πρόδρομα κύτταρα νευρι-κών ή νευρογλοιακών κυττάρων. Τα χαρακτηριστικά των κυττά-ρων αυτών και οι συνθήκες υπό τις οποίες πολλαπλασιάζονταικαι διαφοροποιούνται μελετώνται in vitro, αλλά και in vivo μετην εμφύτευση καλά χαρακτηρισμένων σειρών προγονικών κυτ-τάρων σε συγκεκριμένες περιοχές του εγκεφάλου.

ΕΠΙΛOΓΗ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑΣ

Altman, J. (1992), “The early stages of nervous system development:

neurogenesis and neuronal migration”, in: A. Björklund, T. Hökfelt

and H. Tohyama (eds) Handbook of Chemical Neuroanatomy, Vol. 10:

Ontogeny of Transmitters and Peptides in the CNS. Elsevier,

Amsterdam, pp.1-31.

Barbe, M.F. (1996), “Tempting fate and commitment in the developing

forebrain”, Neuron 16: 1-4.

Brown, M.C., Hopkins, W.G. and Keynes, R.J. (1981), Essentias of

Neural Development, Cambridge University Press, Cambridge.

Carlson, B.M. (1994), Human Embryology and Developmental Biology,

Mosby, St Louis.

Cowan, W.M. (1979), “The development of the brain”, Sci. Am. 241: 112-

133.

Gage, F.H., Ray, J. and Fisher, L.J. (1995), “Isolation, characterization,

and use of stem cells from the CNS”, Ann. Rev. Neurosci. 18: 159-192.

Jacobson, M. (1978). Developmental Neurobiology. Plenum Press, New

York.


Jessell, T.M. and Schacher, S. (1991), “Control of cell identity”, in: E. R.

Kandel, J.H. Schwartz, T.M. Jessell (eds), Principles of Neural Science,

Elsevier, New York, pp. 887-907.

Kilpatrick, T.J., Richards, L.J. and Bartlett, P.F. (1995), “The regulation

of neural precursor cells within the mammalian brain”, Mol. Cell.

Neurosci. 6: 2-15.

Larsen, W.J. (1993), Human Embryology, Churchill Livingstone, New

York.

Lois, C. and Alvarez-Buylla, A. (1993), “Proliferating subventricular zone

cells in the adult mammalian forebrain can differentiate into neurons

and glia”, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 2074-2077.

Lumsden, A. and Krumlauf, R. (1996), “Patterning the vertebrate

neuraxis”, Science 274: 1109-1115.

McLachlan, J. (1994), Medical Embryology, Addison-Wesley, Woking-

ham.

Menezes, J.R.L., Smith, C.M., Nelson, K.C. and Luskin, M.B. (1995),

“The division of neuronal progenitor cells during migration in the

neonatal mammalian forebrain”, Mol. Cell. Neurosci. 6: 496-508.

O’Rahily, R. and Müller, F. (1992), Human Embryology and Teratology,

Wiley-Liss, New York.

Purves, D. and Lichtman, J.W. (1985), Principles of Neural Development,

Sinauer Associate InC., Sunderland.

Ross, M.E. (1996), “Cell division and the nervous system: regulating the

cycle from neural differentiation to death”, TINS 19: 62-68.

Svendsen, C.N. and Rosser A.E. (1995), «Neurones from stem cells?»,

TINS 18: 465-467.

Weiss, S., Reynolds, B.A., Vesconi, A.L., Morshead, C., Craig, C.G., and

van der Koy, D. (1996), “Is there a neural stem cell in the mammalian

forebrain?”, TINS 19: 387-393.

Weiss, S., Dunne, C., Hewson, J., Wohl, C., Wheatley, M., Peterson, A.C.

and Reynolds, B.A. (1996), “Multipotent CNS stem cells are present

in the adult mammalian spinal cord and ventricular neuroaxis”, J.

Neurosci. 16: 7599-7609.


Η προεπισκόπηση τω επόμενων σελίδων δεν είναι διαθέσιμη

Documents

Ο εγκέφαλος στο χρόνο-1ο κεφάλαιο