אימונולוגיה

3122א "תשע

וקיימות במידה לטעויות או התכנים טיב על אחראית אינה אגודת הסטודנטים: הבהרה

sihzur@gmail.comשלחו מייל ל ? רוצים להציע שיפורים? נהניתם מחוברות העזר

תוכן עניינים

5 ....................................................................................................... כללי מבוא, מלמד דורון

7 .................................................................................................................. החיסון מערכת

8 ........................................................................................................................ חיסון תאי

9 ........................................................................................................................... חיסונים

10 ............................................................ ?המולקולה מבנה מהו, בנוגדן הספציפיות נוצרת כיצד

11 ................................................................................................................. הנוגדנים סוגי

14 ....................................................................................................................... ספציפיות

16 ......................................................................................................... לוריאביליות מודלים

multiple genes .......................................................................................................... 16

somatic mutation ...................................................................................................... 16

somatic recombination. ............................................................................................. 16

17 ............................................................................................................... המודלים סיכום

22 ............................................................................................................. המשלים מערכת

24 ................................................................................................. במעבדה בנוגדנים שימוש

B ............................................................................................................. 24 תאי התבגרות

28 ................................................................................................. כללית סקירה, אבני אורלי

T ............................................................................................................ 30 תאי התפתחות

Aire ............................................................................................................................. 32

33 ......................................................................................................................... גנטיקה

33 .................................................................................... בפריפריה בטימוס נאיבי בוגר T תא

38 ..................................................................................................... האימונולוגית הסינפסה

38 ........................................................................................................................... נדידה

38 ...................................................................................................................... זיכרון תאי

B ........................................................................................................................... 39 תאי

T ....................................................................................................... 39 ותא B תא קישור

MHC ............................................................................................................................ 43

MHC ..................................................................................................... 45 של גנטי ןארגו

45 .......................................................................................................... ציטוקינים, קורן נתי

46 ........................................................................................................... "יםסיגנל שרשרת"

47 ............................................................................................ציטוקינים של בסיסיות תכונות

cytokine receptors ........................................................................................................ 47

CD4 ................................................................ 48 מסוג T תאי בידי המבוצעת החיסונית התגובה

IL-1β ............................................................................................................................ 50

IL-1 ................................................................................................................. 50 בקרת

50 ............................................................................... ספציפית להגנה Innate מהגנה המעבר

3

CD4 ............................................................................................................................. 52

active tolerance and autoimmune diseases ...................................................................... 53

53 ................................................................................................. אקטיבית חיסונית סבילות

TR1? .. 54 להפעיל צריך הוא ומתי, אפקטורים תאים להפעיל צריך הוא האם יודע הדנדריטי התא איך

54 ............................................................................................ המערכת של הכשל נקודות

Multiple Sclerosis – 54 .....................................................................................נפוצה טרשת

Epitope mimicry ............................................................................................................ 55

Epitope spread ............................................................................................................. 56

57 ......................................................................................... נוגדנים של אוטואימוניות מחלות

57 ................................................................................................................. לופוס - זאבת

57 ..................................................................................................... השתלות - פולק שמעון

58 ................................................................. ?מיוחדת חיסונית תגובה היא שתל דחיית האם

59 ..................................................................................... ?שתל משתלים כשאנו קורה מה

61 ............................................................................ ?חיסונית תגובה מעורר MHC class 2 איך

62 ........................................................................................ ?בשתל MHC class 2 יש מאיפה

63 ................................................................................................... דחייה תגובות של סוגים

66 ......................................................................................................................... זיהומים

67 ....................................................................................................... הקדמה - עציוני עמוס

68 ........................................................................................................................ אלרגיות

69 .............................................................................................. ?לאלרגן אנטיגן הופך מה

69 ....................................................................................................... ?רגיותאל יש מדוע

IgE? ............................................................................................................ 69 נוצר למה

69 ............................................................................................................ לגנטיקה מעבר

69 ............................................................................................................ מקומיות בעיות

70 ........................................................................................................ האלרגית התגובה

70 ........................................................................................................................ טיפול

Hyper IgE syndrome (Jobe syndrome) .............................................................................. 70

72 .................................................................................................................... חיסוני חסר

T ............................................................................................................ 72 בתאי מחסור

73 ............................................................................................. חיסוניות במחלות טיפולים

74 ....................................................................................................... חיסוני חסר מחלות

75 ............................................................................................................... לחזרה תקצירון

80 ............................................................................... למבחן הנחוצים אינטרלאוקינים רשימת

4

מבוא כללי, דורון מלמד

(first lecture: מצגת)

והשנייה בעיות , בקטריות ווירוסים, פרזיטים –סכנה מבחוץ , הבעיה האחת: בעיות מערכת החיסון

.ותאים מושתלים, גידולים סרטניים, מבפנים

על מנת לעשות זאת , מערכת החיסון התפתחה אבולוציונית כדי להגן ולשמור על שלמות האורגניזם

:י תכונותתהיא פיתחה ש

היכולת להבחין בין עצמי לזר. 1

היכולת השנייה היא להשמיד גורמים זרים. 2

מעצם קיומם הם , הזרוע הקיימת של מערכת החיסון הם רכיבים שלא דורשים התמיינות נוספת

שקיימת רק בבעלי , הזרוע השנייה היא הזרוע הספציפית. מספקים הגנה שקיימת בכל בעלי החיים

. חוליות

קבוצה אחת הם מרכיבים שאינם ספציפים וחסרי גמישות בין מצב פיזולוגי -הזרוע הקיימת .1

שיוצרת חיץ , של הקיבה PHאו הפרשות , הכוונה למחסומים פיזיקלים כמו העור, אחד או אחר

:כים תאיים ולא תאייםיוקשורה לתהל, הקבוצה השנייה בעל מידה מסוימת של גמישות. כימי

. *תאים פגוציטים –תאיים . התעטשות, הזעה -לא תאיים

כים לקבוצות יאלו מזהים שיירים סוכרים ששי, תהליך הבולענות הוא תהליך שמתחבר על ידי רצפטור*

את תהליך הבולענות ניתן להגביר על ידי פקטורים שחלקם מיוצרים על ידי המערכת . של חיידקים

.הספציפית

בזרוע זאת קיימות שני , של פולש בעזרת רצפטוריםמדובר על זיהוי ספציפי -בזרוע הספציפית .2

.קבוצות של תאים

1. B lymphocytes- הם נקראיםB התגובה של . בגלל שהם עוברות התמיינות במח העצם

.ת הומורלית ונעשית בנוזלי הגוףנקרא Bלימפוציטים מסוג

2. T lymphocytes- ילות והפע, הרצפטורים שלהם הם ממבראנלים בלבד, מתמיינים בטימוס

. הם מווסתים פעילות של תאים אחרים, שלהם הינה תאית

-preפאנל זה של רצפטורים נקרא .ל רצפטורים שיכול לזהות כל פולשמערכת החיסון מצוידת במגוון ש

existing ,פטורים הנדרשים לזיהוי פאטוגניםמראש את כל הרצ םבגוף ישנ.

הרצפטורים הללו הם חלבונים שמסתובבים . אחת מייצר רצפטור עם ספציפיות, תא אחד -באימונולוגיה

.את התא המייצר ניתן כן לווסת. םבגוף ובמצב פתולוגי תא יכול לייצר רצפטור שמזהה את גוף האד

ספציפית קיימת

(ימים)איטית (מאוד מהירה) זמן תגובה

כן לא ספציפיות

גבוה מאוד מוגבלת גמישות

כן לא זיכרון

במערכת הקיימת לעומת , חשפות תהיה אותה תגובהיבכל ה, מסוימת בזרוע הקיימתאם נחשף למחלה

זאת התאים עוברים תהליכי סלקציה מאוד משמעותיים כדי לברור את התא עם היכולת הטובה ביותר

על מנת לשפר עוד DNAלאחר שתא זה נברר הוא יעבור שינויים תוך תאיים ברמת ה. להגיב לפולש

מרכיב הזיכרון מאפשר בחשיפה . ילכו לאיבוד, ללא זיכרון, לכן תהליכים אלו. הוי שלויותר את יכולת הזי

ישנם תאים . כאב ראש, חום, מונעת את המצב הפיזיולוגי של מחלהההנוספת תגובה חזקה ומהירה

5

, הזרועות פועלות במקביל. שמוגדרים כתאי זיכרון בעלי יכולת להגיב אחרת מתאים שאינם תאי זיכרון

.ישנו ויסות הדדי, ן צד אחד לשנישיתוף פעולה מלא בי ישנו

כאשר פרזיט מצליח להתגבר על המערכת הקיימת הוא מוגדר כפתוגן ומתחילה הפעולה של המערכת

.הספציפית

:סכימה המתארת רמות האורגניזם ביחס לפעילות מערכות החיסון

והוא מוגדר , ואורגניזם רמתו עולההמערכת הקיימת אינה מצליחה להתמודד עם המיקר כאשר( אדום)

זה הזמן בו אנו )מערכת החיסון הספציפית נכנסת לפעולה , החל מרמת סף מסוימת (צהוב), כפתוגן

ולבסוף ( ירוק) .(ושיפור בסימפטומים) התוצאה היא ירדה ברמת הפתוגן( כחול) ,(המחלה מרגישים את

. כך מצטמצם השלב של הפעלת המערכת הספציפית, כרון החיסוניינשאר הז

בתחילה נמצא בתקופה (בכחול)האנטיגן ,וגןתלאחר חדירת פ. הכלים של מערכת החיסון לאורך זמן

תקופה זאת יכולה לקחת . הזמן שלוקח לתאים לעבור אקטיבציה ופרוליפרציה, lag phaseשנקראת ה

לאחר מכן יש , נים הספציפיים לפולש ואז נהיה פלאטולאחר מכן נראה עליה ברמת הנוגד. מספר ימים

כאשר בפעם השנייה , לאחר מכן נוצר זיכרון חיסוני .(עם זמן חיים קצר, האנטיגן הוא חלבון)ירידה

שבאה מזיכרון היא מהירה , התגובה השניונית. נקבל תגובה מהירה הרבה יותר, נחשף לאותו אנטיגן

.נשארת יותר זמןחזקה יותר ו ,יותר ספציפית ,יותר

רחשים שינויים ברמת תבמהלך התגובה הראשונית כאשר התאים עוברים דיפרנציאציה וסלקציה מ

מתרחשות מוטציות אקראיות באזורים מסוימים ים אלוכתוצאה משינוי. של התאים המגיבים DNAה

שמביא DNAשינוי נוסף ברמת ה. היא להגביר את הספציפיות של הנוגדן אל הפתוגן ןשהמטרה שלה

. לשינוי בנוגדן

6

השינוי נעשה תוך כדי . IgGוהשניונית מייצר IgM( Ig – immunoglobulin)התגובה הראשונית מייצרת

IgMבמהלך התגובה הראשונית אנו יוצרים . תהליכים אלו הם דבר שלוקח זמן. התגובה הראשונית

. IgGה ל מיוצר הנוגדן היעיל יותרובמקבי, שהוא נוגדן בעל ספציפיות נמוכה שיכול להלחם בפתוגן

מערכת החיסון

במערכת החיסונית ישנו , כל המערכות הרגילות בגוף הם בעלות תאים שמתמיינים ופועלים באותו מקום

. למערכת החיסונית ישנה היכולת לנדוד בצורה מבוקרת. מעבר ממערכת אחת לשנייה

שמשמש , אחד זה מח העצם, איברים בהם יש יצירה והתמיינות של תאי חיסון – איברי חיסון ראשוניים

האיבר השני הוא התימוס שם עובר לימפוציטים , Bאתר יצירה של כל תאי החיסון והתמיינות של תאי

. דיפרנציאציה Tמסוג

ק ולפני זה בש, לפני כך הוא מיוצר בכבד, מח העצמות מתחיל לייצר את תאי הדם החל מהלידה

. היכולת של מח העצמות לייצר תאים לבנים הולכת ויורדת עם הגיל. החלמון

איברים בהם מתרחשת פעילות , הריכוזים הלימפטיים והטחול, בלוטות הלימפה -איברי חיסון שניוניים

והם , הם ממוקמים בצמתים ראשיים של כלי דם, האיברים הלימפטית אינם ממוקמים אקראית. חיסונית

בלוטת הלימפה במפשעה תתנפח עקב דריכה על , לדוגמא. לות שיכולה להתרחש באיברמנקזים פעי

. הבלוטה מתנפחת בגלל פרוליפרציה של תאים, משהו

מח העצם

תא זה יעבור תהליכי חלוקה והתמיינות . תא בלתי ממוין, stem cell, כל תאי הדם מקורם מתא אחד

ככל שהתא מתמיין יותר הוא מאבד את כושר החלוקה .תהליך ההתמיינות הוא תהליך חד כיווני. שונים

. שלו

או מיאלואידי שייצרו את כל התאים בעלי היכולת ( Bאו Tשייצור )יתמיין לתא לימפואיד עתא גז

. ובנוסף טסיות הדם וכדוריות הדם האדומות, הפגוציטים

( IL)השני הוא פקטורים מסיסים הגורם . ולוגיםיתהליך ההתמיינות מבוקר על ידי גורמים ושינויים פיז

של , והגורם השלישי שמשפיע הוא מגע. שמופרשים או מקומית במח העצמות או מגיעים מהפריפריה

הגורמים המסיסים בשילובים שונים יכולים לדחוף להתמיינויות . תא אחד לתא שני בין רצפטור לליגאנד

.ספציפיות

, נכנסים עם מחט אל תוך העצם ושואבים מח עצם בעבר היו –אנשים שצריכים השתלה של מח עצמות

, GM-CSFכיום התורם מטופל על ידי פקטור . 30%~ניקו את כל הלא נדרש וקיבלו אחוזי הצלחה של

, שמגביר את הפרוליפרציה של תאי הגזע שממלאים את מח העצם והם מתחילים לצאת ממוח העצמות

. דם נאסף ובעזרת קולנה מבודדים תאי הגזע, לאחר מספר טיפולים כאלה בדם יש הרבה תאי גזע

.95%אחוזי ההצלחה כ

על האנטיגן ישנם . אנטיגן הוא כל חומר או כל מרכיב שמביא או משפעל את מערכת החיסון –אנטיגן

המבנים הקטנים , מבנים תלת מרחביים הקטנים ביותר המזוהים על ידי הרצפטורים של מערכת החיסון

ישנם אנטיגן שמכילים אפיטופים . חומצות אמינו 3-4אפיטופ יכול להיות . פיםביותר הללו נקראים אפיטו

-multy-multyחיידק הוא . אפיטופים -ישנם הרבה אנטיגם שהם רב, repeated epitopes –חוזרים

epitope ,שיכול להכיל מספר של חלבונים על הממבראנה כאשר כל אחד מהם בעל מספר אפיטפיפ .

ואז ישנו מצב , אבל ישנם מצבים בהם יש אפיטופים דומים, פציפי אפיטופ אחדנוגדן מזהה באופן ס

. כאשר נוגדן שנוצר נגד אפיטופ אחד מזהה גם אפיטופ אחר, תגובת צילוב, cross-reactionשנקרא

.כ הספציפיות תהיה נמוכה יותר"בד

7

. הפקטור שמעודד יצירת אריתרוציטים הוא אריתרופואיטין מהכליה

חיסוןתאי

שבט אחד של תא מיוחד בכך שבו כל התאים מכילים את . clonesמחולקים לשבטים Tותאי ה Bתאי ה

. אותו הרצפטור

. יכולים או לבטא את הנוגדן על הממבראנה Bבהתחלה תאי

במהלך תגובה חיסונית

האנטיגן חודר אל הגוף ומתחילה הברירה

ישנה תחרות בין , clonal selection -הקלונלית

, כאשר כולם רוצים להתקשר לאנטיגן, הקלונים

האנטיגן יתקשר לקלון שיזהה אותו בספציפיות

. הגבוהה ביותר

יעבור פרוליפרציה בעזרת הסיגנלים cloneאותו

. המתאימים

תוך כדי .דיפרנציאציה, ובמקביל יעברו התמיינות

והתחרות, הפרוליפרציה יכולות להיווצר מוטציות

, אם המוטציה יותר טובה מתא המקור, נמשכת

היא תתחיל לעבור פרוליפרציה במקום תא

תהליך הברירה מתרחש רק כאשר . המקור

. האנטיגן נוכח

. כלומר תהליך לא הפיך, DNAתוך כדי שינוי , IgGל Igmמ תוך כדי התמיינות הנוגדן ישתנה

בית חרושת לייצור , תאי פלסמה, האוכלוסייה האחת, בהתמיינות נוצרים שני אוכלוסיות של תאים

. מולקולות נוגדן בשנייה 5000, אותם הוא מייצר במאסה עצומה, נוגדנים

8

כיום מדברים על תאי פלסמה מאריכי חיים שיכולים לנדוד . ימים 3כ –תאי פלסמה הם תאים קצרי חיים

Bישנה תרופה ביולוגית שמשמשת לטיפול בסרטן של תאי .רוד שם מספר שניםלמח העצמות ולש

התוצאה היא שהאדם הופך להיות . Bהיא גורמת לסילוק אקטיבי של כל תאי ה, ומחלות אוטו אימוניות

המשך תקופה זאת אין , מחדש לוקח מספר חודשים Bתהליך יצירת תאי . Bחסר לימפוציטים מסוג

התרופה אינה מסלקת : מסקנה. ונוגדנים ספציפיים למחלות נשארים קבועים, סרוםירידה של נוגדנים ב

.ותאי הפלסמה מאריכי חיים, את תאי הפלסמה

מטרתם היא . השנייה ששורדת היא תאי הזיכרון האוכלוסייה

התגובה תהיה מהירה יותר ,חשףילהבטיח שבפעם הבאה שנ

.וחזקה יותר

.בבלוטות הלימפה יםהשגשוג והפרוליפרציה מתרחש

חיסונים

ונזריק להם את גורם עכברים 2בניסוי המוצג נלקחים

זה שהוחדר לו . לאחד מוזרק הפתוגן המוחלש מראש, המחלה

וזה שהוזרק לו הפתוגן המוחלש העכבר , הפתוגן הרגיל ימות

. יישאר בחיים

האנטיגן המוחלש גרם לעכבר להיות מסוגל לייצר גורם חיסוני

זהו חיסון פעיל בו הגוף יוצר את החיסון . ך שאם נזריק לו את הפתוגן שוב הוא לא ימותכ, לפתוגן

.בעצמו

כאשר אנו רוצים לבדוק מהם המרכיבים בהם מצוי היכולת ליצור

:את החיסון הפעיל אנו מוצאים שני מרכיבים אפשריים

הנוגדן המסיס שנוצר בתגובה לחיסון או התאים שמייצרים אותו

(.רוןתאי זיכ)

מעכבר מחוסן ניתן לקחת תאים מהטחול שמכילים תאי זיכרון

לאנטיגן הזה או לקחת מהסרום של עכבר זה והכנסתם לעכברים

גם הנסיוב שהחדרנו הגן על העכבר וגם , שונים בעכברים אחרים

. התאים שהחדרנו הגנו על העכבר

דנים התהליך בו מכניסים נוג, לנוגדים יש זמן חיים קצר והם ייעלמו

. הם מתפקדים לזמן קצר ונעלמים, קיימים נקרא חיסון פסיבי

ארס הנחש הוא חלבון שפועל במהירות : בנושא של הכשות נחשים

והגוף שלנו ישרוד את משך התגובה הנחוץ על מנת לייצר תגובה

. חיסונית לנטרל את ארס הנחש

לחולים נותנים -בחדר מיון הטיפול מחייב ניטרול של ארס הנחש

שהוזרק לה ( כמו סוס)חיסון פאסיבי מנוגדנים שהופקו מחיה גדול

לאחר שהחיה הגיע לרמה מספקת של . ארס הנחש במינון נמוך

תגובה אימונית אנו מפיקים אותם בחדר מיון בתור נסיוב ומזריקים

. אותם בעת הצורך לחולה

אבל עבור האדם הם מהווים , נים של הסוס הוזרקו לאדםהנוגד

אם האדם יוכש שוב, והאדם ייצר נוגדנים נגד נוגדני הסוס, אנטיגן

.הנוגדנים שלו ינטרלו את נוגדני הסוס ולכן יש צורך לחסן מנוגדנים של חיה אחרת

9

?מהו מבנה המולקולה, כיצד נוצרת הספציפיות בנוגדן

הדרך היעילה להפיק . אלו הם גליקופרוטאינים. זלי הגוף הפנימיים והמופרשיםבנוגדנים נמצאים בכל נו

בסרכוז ניתן להוציא את . אותם היא לקחת אותם מנוזל הדם שם הם נמצאים בכמות הגבוהה ביותר

.נוזל הדם שמכיל את גורמי הקרישה פלסמה

, אחר מכן מבנים של גלובוליניםהחלבון שרץ מהר ביותר הוא אלבומין ול, ל'את תאים אלו ניתן להריץ בג

. γו βובנוסף קיימים , הוא הראשון αכאשר , שמות הגלובולינים נקראים לפי הפסים הם תופסים

ישנו . גלובולינים γולכן הרבה פעמים נראה שמתייחסים לנוגדנים כ γרוב הנוגדנים ממוקמים בפיק של

. IgG, IgA, IgM, IgD ,.מספר סוגים שונים של נוגדנים

. גלובולין γבחולים עם כשל חיסוני לא נראה פיק של

2, שרשראות חלבוניות 4היחידה הבסיסית מורכבת מ. Yמבנה מולקולת הנוגדן הבסיסי הוא מבנה של

שרשראות 2ועוד , זהות לחלוטין אחת לשנייה( גדולות יותר במשקל המולקולרי)שרשראות כבדות

למולקולה . השרשראות מוחזקות בעזרת קשרים די סולפידיים 4כל , קלות זהות לחלוטין אחת לשנייה

ישנו קצה . בקצוות אלו תמונה היכולת להיקשר לאנטיגן, יןטרמינלים זהים לחלוט Nזאת יש שני קצוות

: משמעותו טיווח של תהליכים ביולוגים, טרמינלי Cאחד

. לתווך את תהליך הפאגוציטוזה .1

.הפעלת מערכת המשלים .2

.הרג של מטרה .3

המבנה . נבנה על ידי גם שרשרת קלה וגם שרשרת כבדה, טרמינלי שם נמצא אתר הקישור Nהקצה ה

(. אידיוטיפ נקשר לאפיטופ. )התלת מרחבים של אתר הקישור נקרא אידיוטיפ

. domainכל אחת מתת היחידות נקראת . יחידות-כל אחת מהשרשראות הקלה והכבדה מחולקות לתת

. וריאביליה domainה טרמינלי נקרא Nה domainה. ו יותרא domains 4השרשרת הכבדה בנויה מ

אחד קבוע ואחד domainשרשרת קלה בנויה משני . קבועים domainהאחרים נקראים domainה

שיש לו מבנה שונה אזורהקבוע הראשון לשני אנו מוצעים domainבשרשרת הכבדה בין ה. וריאבילי

הוא מאפשר לזרועות הנוגדן . ציר, הצוואר זורא, hingeמבחינת ההתקפלות של החלבון שנקרא

. כזה והם בעלי זרועות מקובעות אזורלא לכל הנוגדנים ישנו . גמישות

מעלהצוואר אזורשחותך ב papainה כאשר אנו מפעילים עיכול פרוטאוליטי על הנוגדן עם אנזים

, FAB- fraction antigen bindingמקבלים שני . חלקים 3הוא מחלק את הנוגדן ל, הקשרים הדיסולפידים

יש יכולת לשחזר באופן מלא את התתקשרות לאתר FABל. FC- fraction crystallizingואחת שנקראת

. FABגבוה יותר מאשר של הזיקה של מולקולה בעלת שני זרועות היא. המטרה ומכילה את האידיוטיפ

ן אותה למקומות אחרים במקרים בהם היא שהיא הרבה יותר קטנה וניתן לכוו FABהיתרון של מולקולת

. אנו צריכים לנטרל רק על ידי היקשרות

F(ab')2נקבל מולקולת hingeל שחותך מתחת pepsinאם אנו מבצעים את אותה פעולה עם האנזים

. בעלת כל יכולת הקישור של הנוגדן בלי היכולת לטווח כל פעילות ביולוגית

יש אפשרות שהנוגדנים יקשרו בזוויות קטנות מאוד או בזוויות ממש גדולות על מנת ליצור מבנה שיהיה

. יעיל מבחינת הקומפלקסים שנוצרו

כאשר אנו מדברים על תיווך אנו מדברים על . בין השאר פאגוציטוזיס -מתווך פעילות ביולוגית FCה אזור

. FC receptorאלו להלן נקראים , FCה אזורשמזהים את התאים הפגוציטים מכילים רצפטורים . רצפטור

הסיבה שפגוציטים לא בולעים כל נוגדן בטווח שלהם בלי קשר לקישורו לאנטיגן היא שינויי קונפורמציה

10

כאשר תא פאגוציט עובר ליד נוגדן קשור הוא יודע . FCבין השאר באזור ה, שמתבטא בכל המולקולה

.י הרגל לגבי תא"כנ, שהוא צריך לבלוע

סוגי הנוגדנים

α δ γ)עם משקל מולקולרי שונה , אשר בכל אחת שרשרת כבדה מסוג אחר, סוגים של נוגדנים 5ישנם

ε μ .)אחר אזורכל אחת מהשרשראות הכבדות מוגדרת כאיזוטיפ משום שכל אחת מן מקודדת מ

לכן גם הם , ים שוניםאזורשני הסוגים מקודדים מ, (κ λ) יש שני סוגים של שרשראות קלות. בלוקוס

לעולם . הסוגים של השרשראות הקלות 2כל אחת מהשרשראות הכבדות יכולה להתקשר ל. איזוטיפים

.זהותלא לא יהיה מצב שבו יהיה שרשרת כבדה מסוג אחד ושני שרשראות קצרות

.האיזוטיפ של הנוגדן נקבע על פי סוג השרשרת הכבדה ולא לפי השרשרת הקלה

.

11

IgM משמש כרצפטורים על פני התא והוא מונומרי -האחד ממבראנאלי, היא מולקולה עם שני מופעים

. כבדות ושני שרשראות קלות שרשראות 2הנוסחא המולקולארית שלה היא (. Yהמבנה הבסיסי של ה)

מולקולות מונומריות זהות לחלוטין אחת לשנייה המחוברות 5( מחומש)מבנה פנטמרי -המופע המופרש

כל הקישור נעשה בתוך תאי הפלסמה. Jאחת לשנייה עם שרשרת

IgG הינה הנוגדן העיקרי בדם עם זמן מחצית חיים ארוך יותר .IgG 4מתחלקים לתת קבוצות וישנם

השרשרת הכבדה בנויה . γ1, γ2, γ3, γ4, אחר בלוקוס אזורכל אחד מהם מקודד מ IgGאיזוטיפים של

. שונה איזוטיפהינה γאחת מיחידות לכ. עיםבוקאזורים 3ו וריאבילימאזור

IgA מולקולה עם שרשרת קלהα ,מופע אחד מונומרי וזה המופע שבו הוא מתבטא על , עם שני מופעים

. שהתפקיד שלו לא ידוע IgAיחד עם זאת מסתבר שיש מופע מונומרי מופרש של , ממבראנת התאים

אנו מוצאים מקטע חלבוני IgAבמולקולת ה. המולקולה הפונקציונאלית המופרשת יש לה מופע דימרי

חתיכה זאת איננה מגיעה מהתא שמייצר את . המקטע המופרש, secretory componentנוסף שנקרא

הדימרי IgAה. IgAהמקור של המקטע הזה מגיע מהמיקום שאליו צריכה להגיע מולקולת ה. IgAה

מפרישים אותו בצד IgAשמפרישים את ה Bתאי ה. ולא אל הדם, (המוקוזה)מופרשת אל חללים

poly Igעל גבי תאי האפיתל קיים רצפטור , הבאזאלי של תאי אפיתל ומשם עליהם לעבור לצד האפיקל

receptor שקושרIg ני וכאשר ומחדיר אותו מצד אחד של תא אפיתל מצד אחד לצד הש, דימרי

אנזימים פרוטאוליטים חותכים את הרצפטור ומשחררים את , הרצפטור עם הנוגדן מגיע לצד השני

היחידה הזאת מגיעה על , receptorשמקורו ב, secretory componentה הנוגדן הקשור עם יחידת

. מאנזימים פרוטאוליטים וגורמים מסוכנים אחרים במוקוזה, הנוגדן

IgE בלבד בריכוז מאוד נמוך הוא מופע מונומרי ,IgE אנשים שנוטים לאלרגיה . קשור לתהליכי אלרגיה

היא מולקולה עם זמן מחצית חיים קצר מאוד אלא אם כן היא נקשרת . גבוה יותר IgEהם בעלי אחוז

כאשר הוא קושר את האנטיגן המבנה , FC-receptorנוגדן רגיל לא מוכר על ידי . לממבראנה של תאים

שמבטא על , mastהתא הרלוונטי הוא תא IgEבמקרה של . מוכר ונבלע על ידי פאגוציט FCמשתנה וה

FCεולכן אפשר לקרוא לו , הוא הנקשר FCחלק ה, IgE receptorשנקרא , הממבראנה שלו רצפטור

receptor , היחודיות של הרצפטור הזה הוא שהוא קושרIgE ואז יש לנו נוגדן מסוג . בלתי קשור לאנטיגן

IgE הרעיון הוא ליצור מצב שבו התא האפקטורי יוכל להגיב בצורה מיידית. חופשי קשור לממבראנה .

תא . mastהרצפטור מתחיל את פעילות תאי ה, גורם לשינוי מרחבי, IgEל הוא נקשר, כאשר אלרגן מגיע

. מאסט יכול להכיל על הממבראנה שלו כמה סוגי רצפטורים שונים

12

IgD היא ממבראנאלית בלבד ואיננה מופרשת וכמעט ולא נמצא , רי אחד בלבדמולקולה עם מופע מונומ

. אותה בדם

מספר . צירופים שונים 18כלומר , איזוטיפים של שרשרת קלה 2איזוטיפים של שרשרת כבדה 9ישנם

. זה אינו תואם את כמות האפשרויות שמציגים תאי החיסון

IgM הנוגדן הראשון שנוצר בתגובה החיסונית הוא משמש , הוא נוגדן הראשון המופיע פילוגנטית

הוא הקרוב ביותר μהאזור בגנום שמקודד לשרשרת כבדה מסוג . Bכרצפטור לאנטיגן על פני תאי

. הוא הנוגדן הראשון IgMמהסיבה הזאת ה. לאזור בגנום שמקודד לספציפיות של השרשרת הכבדה

הם IgMתאים נוספים שמבטאים , IgMהם מבטאים את הנוגדן מסוג immatureרים נקראים צעי Bתאי

יהפוך לתא Bלאחר מפגש עם אנטיגן תא ה. בוגר לפני שהוא פגש אנטיגן Bזהו תא . נאיבים Bתאי

, היא להפעיל את מערכת המשלים IgMהתפקיד העיקרי של נוגדן מסוג . פלסמה או לתא זיכרון

.complementה

IgG כדי שתא ייצר , הוא גם הדומיננטי בתגובה השניונית, הוא הנוגדן העיקרי בנוזלי הגוףIgG הוא צריך

כאשר הוא מתבטא על ממבראנה אני יכול IgGולכן . IgMלשנות את הרצפטור שלו כי כל תא מתחיל כ

אבל , יכול להפעיל את מערכת המשלים IgG. וניתן להניח שזהו תא זיכרון, להיות בטוח שהתא לא נאיבי

יוזם FC γ receptorה. לעומת זאת מפעילה מאוד את הבולענות IgM ,IgGלא באותו קצב כמו

מועבר באופן פעיל דרך השליה opsonin .IgGלמולקולות שמגבירות פאגוציטוזה נקרא , פאגוציטוזה

זהו חיסון , של האימא שלו IgGולכן תינוק שנולד מכיל בגופו את כל רפרטואר ה, מהאם אל העובר

ישנם קבוצות של . יכול לשרוד גם ללא הנקה ,בגלל שתינוק נולד עם רפרטואר חיסוני של האם. פאסיבי

עגל כזה אם הוא לא ינק את , ינים בגופושם העגל נולד ללא שום אימונוגלובול, בעלי חיים כמו בקר

.סיכוי השרידות שלו מאוד נמוכים החלב הראשון של האם מיד לאחר הלידה

13

IgA כדי שתא ייצר , הוא נוגדן שמופרש אל תוך המוקוזהIgA צריך להתחיל עםIgM ולכן כנוגדן

דו הוא ניטרול ומניעת נקשר אל מבנים של חיידקים ותפקי IgA. זיכרוןרק כתא IgAממבראנאלי יופיע

. בעיקר ניטרול ולא תיווך פעילות ביולוגית. חדירה אל נוזלי הגוף

IgE שפיכה , כמו תולעים והדרך להרוג אותם היא גרנולציה, נקשר לגורמים שגדולים מדי לפאגוציטוזיה

ופילים ותאי מאסט לשפוך משפעל תאים באז IgE. של חומרים פרוטאוליטים על פני תאי המטרה

מה . IgEל הוא מתחיל מהצורה הנאיבית ומשתנה IgEעל מנת שתא ייצר . רנולות על תאי המטרהג

.שאומר שתגובת האלרגיה היא תגובה שניונית

IgD היא מולקולה שמתבטאת אך ורק על ממבראנה ומשמשת כרצפטור לאנטיגן ומתבטאת רק על פני

לא IgDל .רצפטור אחד, תא אחד -חוק הראשוןדבר זה מנוגד ל. IgMבדיוק כמו , בוגרים נאיביים Bתאי

.שמצאנו הוא נאיבי או תא לא בוגרהוא סמן האם התא IgDה. IgMנמצא תהליך יחודי שונה מזה של

ספציפיות

, ישנה זיקה משתנה. התאמה מרחבית שקובעת כמה אתר נקשר לאתר אחד ולא לאתר אחר -אפיניות

. ישנם כוחות שפועלים לחזק את הקשר הזה

. מספר הקשרים שנוצרים בין הנוגדן לאנטיגן –ידיות בא

לאנטיגן אנו לא מסוגלים להפריד בין נוגדנים , כאשר לוקחים אדם ומנסים לבדוק את רפרטואר הנוגדנים

דבר זה הגביל לאורך זמן את . ניתן לחלק רק לקבוצות של איזוטיפים. אחד לנוגדנים לאנטיגן אחר

תא אחד שמפריש נוגדן אחד Bבגידולים סרטניים של תאי . היכולת לזהות את הייחוד של כל תא

שהמקור שלו בדם שלהם יהיה ריכוז גבוה מאוד של נוגדן Bולכן אנשים שחולים בסרטן של תאי , יתרבה

ניתן לקחת .יותר נוגדן מאדם נורמאלי 10ניתן למצוא פי Myelomaבחולי .זה קלון אחד שעבר התמרה

. מדם של חולים כאלה תערובת שעשירה מאוד בנוגדן מסוג אחד בלבד

חיפשו לקחת רופאיםה. פיתחו טכנולוגיה שמאפשרת לנו לייצר נוגדנים מונוקלונלים ,1975בשנת

מאפשר גם לייצר , האיחוי בין שני התאים, תכונות של תאים סרטניים ולאחות אותם עם תאי פלסמה

. ולהפריש נוגדן מסויים ומהצד השני תכונות של ניצחיות

את תאי טחול אלו אנו לוקחים . מטחול של עכבר ניתן להוציא תאי פלסמה שמגיבים לסביבה החיצונית

. אנו יוצרים איחוי בין התא הסרטני ובין תאי הפלסמה. צרים נוגדניים והם סרטנייםשאינם מיי Bעם תאי

תא שקיבל את . לבארות נפרדות, כאשר אנו מאחים אנו מקבלים כל מיני ייצורי כלאיים אותם נסנן

. כל מושבה של תאים ששרדו ייצרו נוגדן אחד ספציפי. תכונות הנצחיות ימשיך לתרבות ולהפריש

ואנו , Aחלבון -אם מצאנו חלבון שמתבטא באדם. כנולוגיה הזאת ניתן לחפש נוגדן מסויםבאמצעות הט

ונזריק אותו Aאנו ניקח את חלבון . רוצים לייצר נוגדן שיראה לנו האם הנוגדן מתבטא או לא מתבטא

לה וכא) Aהעכבר ייצר תגובה חיסונית ומתאי הפלסמה שלו מפיקים קלונים שמייצרים נוגדנים ל, לעכבר

. Aאם יש מזל באחת הבארות נקבל נוגדנים שספציפיים ל, (שלא

אלו חלבונים דימרים , הם מדד לרמת הגידול bence jonesבחולי מיאלומה הנוכחות של חלבוני

. Bשמופרשים כתוצר לוואי של בית החרושת המיאלומה והיברידומה של תאי

, בקשרים די סולפידים, ות בצורה מאוד הדוקא אשר מקופל"ח 110דומיין היא יחידה שמורכבת מבערך

ישנם . המבנה הדחוס הוא מבנה שמקנה לחלבון הגנה מפני פרוטאוליזה. בתוך דומיינים ובין דומיינים

כולם הומולוגים , דומינים של שרשרת קלה ושל שרשרת כבדה, דומיינים קבועים, םוריאבילידומיינים

ההנחה היא שמדובר .80%לבין 30%לנוע בטווח שבין יכולההיא , דרגת ההומולוגיה משתנה(. דמיון)

14

מהלך האבולוציה עבר הכפלות רבותבגן יחיד שב

. אין ספציפיות איזוטיפית VHלשרשרת

כאלה עם שרשרת –על מנת לבדוק את הנוגדנים שיצרנו מונוקלונאליים נחלק דבר ראשון לתת קבוצות

.רצף חומצות האמינו של כל שרשרת כזאת לאחר מכן מבררים את. λוכאלה עם κקצרה

ים אזורשהם , frameworkי אזורלשרשראות יש

שהם CDR אזורו, שדומים מאוד בכל נוגדן

.ם מאוד בכל שרשרתוריאבילי

3, מקנים את הספציפיות של הנוגדנים CDRי אזור

של השרשרת הקלה והכבדה CDRאזורי ה

, FMRהי אזור, מרכיבים ביחד את אידיוטיפ הנוגדן

ים שהמטרה שלהם זה לקפל את אזורהם ה

יתקפלו CDRהדומיין ולהחזיק אותו כך שאזורי ה

הקיפול הוא בעל חשיבות . נכון ויופנו אל החזית

גדולה בגלל שהוא צריך להחזיק את אידיוטיפ

גורם לכך שיהיה FMRכמו כן ה, הנוגדן מצד אחד

של השרשרת הקלה CDRה אזורקישור מתאים בין

. שרשרת הכבדהושל ה

, ות לא מגיע מהגנוםוריאבילירפרטואר כזה של

אנו חייבים לאפשר שונות שאיננה מכוונת על ידי , ות אינו סופיוריאביליורפרטואר ה, הגנום הוא סופי

אנו חייבים להניח שמתרחש תהליך . CDRהשינויים המוטציונים הם באזורי ה. הגנום אלה היא אקראית

שמגיע DNAלעומת ( שריר, עור)גרמינלי DNAכאשר אנו מסתכלים על . Bי שמשנה את הגנום של תא

, קשר לדומיין הקבועיפרוב אחד ש: יבדוק עם פרובריץ וי, אותם לחתוך על ידי אנזימי רסריקציה, Bמתא

כאשר אני יעשה אותו דבר . אני יקבל אותה תמונה עבור כל תא סומטי וריאבילי אזורופרוב שמזהה

, ם הם במקומות אחריםוריאביליים האזורהבאנדים של ה. יחיד אנו נראה תמונה אחרת Bעבור תא

. נראה מבנה אחר Bבכל תא , יתרה מכך, השתנה Bבלוקוס של תא ה DNAההערכות של ה

15

ות וריאבילימודלים ל

multiple genes

ם אנו נצתרך בלוקוס של וריאביליסוגים של מקטעים nאם נניח שבגנום ישנם : לדוגמא Kעבור שרשרת

עבור כל שרשרת , multiple genesעל פי המודל ההיפוטטי של , םוריאבילינים ידומי κ nשרשרת

וכל שרשרת קלה מכילה שני , נוקלאוטידים 330כל אחד זה , א"ח 110יש κשל ( תוריאבילימשתנה או )

.660nכ "סה( קבועה ומשתנה)שרשראות

ניתן לספור -פעמים nת שונה אז אין צורך לחזור על הקוד של יאביליורניתן לראות שרק השרשרת ה

330n +330 עבור השרשרת הכבדה האחת .

ואנו דורשים תא שיהיה , 1אבל ספלייסינג הוא אקראי עבור חלבון , תהליך זה יכול להתרחש בספלייסינג

ספלייסינג הוא פחות מדויק באופי שלו ואם כל האופציות יהיו בגנום . מחוייב לייצר חלבון ספציפי

. הרפרטואר יהיה מוגבל

somatic mutation

הוא אומר שמספיק שיהיה שרשרת , בחשבון מוטציות המודל שמשלבים ביחד עם הסבר זה לוקח

660ידרשו . נהשו Bת תעבור מוטציה בכל תא וריאביליוהשרשרת ה, ת אחת וקבועה אחתוריאבילי

.כ"נוקלאוטידים סה

somatic recombination .

פ המודל הזה הדומיין "ע

, מורכב משני יחידות וריאביליה

-vהוא עם וריאביליהסגמנט ה

variable והסגמנט השניj-

joining ,פ המודל הזה "יש לנו ע

n סגמנטיםv סגמנטים 5וישJ ,

פ מודל זה "ע. אחד C אזורישנו

רקומבינציהמתרחשת Bבכל תא

DNA אקראית אשר מחברת את

עם אחד מהגנים Vאחד מהגנים

J , בצורה כזאת אנו מכניסים

רכיב ריקומבינטורי שמגדיל את

החיבור במקרה הזה , וריאביליאשר הוא יקודד לדומיין VJאנו נקבל את האלמנט , הצירופים האפשריים

יב לדומיין מחו Bמה שאנחנו משיגים בזה הוא שתא , עם הדומיין הקבוע מתרחש בתהליך של ספלייסינג

V של רקומבינצית אחד כפועל יוצא מתהליךDNA . ברקומבינציה זאת יש חיתוך בין כל האלמנטים

וכל האלמנטים שהיו ביניהם נעלמים, רקומבינציהשעוברים

16

סיכום המודלים

השני הוא , הפקטור הראשון הוא ריבוי גנים. אנו רוצים להבין אילו כוחות פועלים לבנייה של רפרטואר

בין המרכיבים DNAפקטור נוסף הוא ישנם חיבורים לא מדויקים של מקטעי , קומבינטוריקה בין הגנים

-preה, שוניפקטורים אלו אחראים לרפרטואר הרא. Jל Vבנקודות החיבור בין רקומבינציהשעוברים

exisiting כמו כן ישנם קומבינציות שונות של צרופים בין . הנאיבי של לימפוציטים במערכת לשד העצם

שרשראות קלות וכבדות

ם וריאביליים האזורישנן מוטציות שמכוונות בעיקר ל, לאחר המפגש עם האנטיגן –הרפרטואר השניוני

. ספציפיותשהמטרה שלהם היא לשפר ולהגביר את ה CDRי האזורב

לכל אחד . אחד Cו J 5, שונים V 40אנו מוצאים כ. Kאם נתמקד על לוקוסים של גנום ספציפית ב

הסטופ קודון תמיד . שם נמצא הסטראט קודון leaderשמקודד ל אזור 5יש בקצע ה Vמהסגמנטים של

בתהליך הרי קומבינציה והאי דיוק בריקומבציה . leaderמי שקובע את מסגרת הקריאה זה ה. Cיהיה ב

עם אחד רקומבינציהעובר Vאחד מהגנים Bבכל תא . יכולות להיגרם הסטות של המבנה בלוקוס

. ביניהם מסולק DNAכאשר כל ה Jמהגנים

Vעותקים שונים של 40ישנם . C 330ו, J 39, נוקלאוטידים V 285הגודל של . Kשל ישנו מבנה הלוקוס

. Cשל 1ו Jשל 5

השלישי מקודד CDRאבל ה 2וה 1ה CDRוה FMR 1,2,3מקודד ל Vסגמנט . frameworkוה CDRי האזור

,CDR 3נמצא בתוך Jל Vתהליך הרי קומבינציה בין . J-מגיע כבר מה J ,FMR 4וגם על ידי Vגם על ידי

ות היא העובדה שבין ריאביליוהפקטור המאוד משמעותי ביצירת , זה נגרמת אקראיות רבה אזורבתוך

V לJ בשל כך , המחיר הוא הסתה של מסגרת הקריאה. אין חיבורים מדויקיםFMR 4 יכול להשתנות ,

. רגיל splicingדבר זה לא קורה בתהליך של

40V 5וJ 200נותן K נקבל הכפלה , כאשר אנו לוקחים את הפקטור של השונים בחיבור ביניהם, שונים

, סוגי חיבור שונים J ,116סוגי 5ו Vסוגי 29ישנם λב. שונים Kסוגי 20000ויהיה לנו בערך 100פי

.שונים λסוגי 12000 ,100שוב כפול

17

נמצאים בכל recombination signal sequences .RSSומכוונת על ידי Jל Vהרי קומבינציה היא תמיד בין

אנו Vבצד של ה, רצפים אלו הם שמורים מאוד ויש להם מבנה אופייני. Jשל כל ' 5ובצד ה Vשל ' 3קצה

23רצף אקראי אבל באורך של אזוראחריו אנו נמצא (. הפטאמר)נוקלאוטידים 7מוצעים רצף של

Jשל ה' 5בצד ה(. נונאמר)שמורים מאוד 9רצף של ואחריו אנו מוצאים(. spacer)נוקלאוטידים בדיוק

ולאחר , נוקלאוטידים 12באורך spacerלאחריו , הפטאמר. אנו מוצאים מבנה דומה אבל קומפל מטרי

. נונהמר, נוקלאטוים 9מכן עוד רצף של

12נוקלאוטידים לאלמנט עם 23תתרחש אך ורק בין אלמנט עם רקומבינציה ,12-23 2חוק מס

יצרו שני spacersה, ההפטהמר והנונהמר הם קומפלימנטים ולכן יצמדו. וטידים כמו מנעול ומפתחנוקלא

בנוקליאוטיד אחד יוריד spacerשינוי מבנה ה, שיזוהו על ידי מכשור הרי קומבינציה האנזימטי, לולאות

. 90%את יעילות הרי קומבינציה ב

נקרא Vהקצה המתנתק שמכיל את

נקרא RSSה וקצה, הקצה המקודד

signal end .בJ אותו הדבר בדיוק .

הקצוות עם הסיגנל נקשרות אחת

. טבעתי שמסולק DNAלשנייה ויוצרות

. blunt endחיבור

, תהליך זה לא מתרחש בחלוקת תא

תהליך זה הוא . ואין קשר בין הדברים

ריקומבנציה . תהליך דיפרנציאציה

מתרחשת בצורה שונה על כל

.כרומוזום

DNA חתוך דו גדילי הוא מסוכן לתא

מיד . והוא מותקף על ידי נוקלאזות

לאחר שנוצר החיתוך הדו גדילי

המערכת שואפת להגן על הקצוות של

בשלב . המעגלי DNAשלא הפכו ל

הראשון המערכת האנזימתית תחבר

בקצה הגדיל על ידי יצירה של Gו Cבין

hairpin ,מתרחש אירוע של חיתוך נוסף אבל הפעם חיתוך חד לאחר מכן, ולא יהיה עיכול של נוקלאזות

אירוע אקראי במקום כלשהו לאורך הקצה וכתוצאה מהחיתוך החד גדילי הזה הנוקלאוטדים , גדילי

. באחד הגדילים נפתחים ומקבלים קצה דביק

18

אם היינו משלמים כעת את הבסיסים המשלימים

. היינו מקבלים מבנה פלינדרומים

אבל ביניהם , Jובצד Vאחד בצד יש לנו קצה דביק

. אין שום דמיון לא באורך ולא ברצף

בשלב הראשון החיבור נעשה על בסיס התאמה

הנוקליאוטידים שאינם מתאימים מוסרים , מירבית

על ידי מערכת ומסולקים והרווחים מושלמים

רקומבינציההרצף שנוצר הוא שונה מ. אנזימטית

אותם בסיסים שנוספו בנקודות החיבור . אחת לשנייה

. מהמילה פאלינדרום, Pנקראים נוקאאוטים

3\2, 3ל 1? מה הסיכוי שיהיה מסגרת קריאה נכונה

מהריקומבינציות הם לא מוצלחות ונובעות מהסטה

צריך שהסטופ קודון לא )של מסגרת הקריאה

(.ישתנה

עבור , D, בשרשרת הכבדה ישנו סגמנט נוסף

diversity , 25ישנם D שונים .

Jבחלקו מ, Vניתן בחלקו מה CDR 3, אבל אותם מרכיבים נתרמים על ידו Vאופציות של 50ישנם

ולכן גם אם CDR 3נמצא כולו בתוך Dה, D 27ישנם . CDR 3נמצא כולו בתוך Dהמרכיב . Dובחלקו ב

Vגם בין רקומבינציהישנה . 3כפול אותו פי אז יש ל, תהיה הסטה של מסגרת הקריאה הוא יהיה פעיל

. Dו Jוגם בין Dל

. אופציות שונות 7^10 * 2.4כפול הרי קומבינציה נקבל D J V, נכפיל

, 23יש Jנוקלאוטידים וגם ל spacer 23יש Vאלה שהפעם ל 12- 23מתרחש באותו חוק Vהחיבור עם

.אז הוא מתחבר בין שניהם 12עם spacerיש שני Dל

19

אנזים שהתפקיד Terminal deoxynucleotidyl transferase-TDTבשרשרת הכבדה נכנס שחקן נוסף

. שלו הוא לתפוס נוקלאוטים מהסביבה והוא מאריך את הקצוות הדביקים עם נוקליאוטידים מהסביבה

N(nonsence or nonוהשאר נקראים , Pהנוקליאוטידים שקיימים מהמבנה הפלינדרומים נקראים

coding).

. של השרשרת הכבדה רקומבינציהאנזים זה עובד רק ב

לא יגרום TDTהמחסור ב. שלו על מנת לייצר מחויבות לייצר חלבון מסויים DNAמשנה את ה Bתא

. לפגיעה משמעותית ביכולת ליצור תגובה חיסונית

DNA recombinase ומכיל אנזימים הוא קומפלקס של מספר אנזימים שמתבטא אך ורק בלימפוציטים

RAG2ו RAG1: אנזימים קריטיים שהוא מכיל 2, םשמזהים אתרים מסוי

recombination activating gene -RAG . עכבר

שנעשה לו נוקאאוט לשני אנזימים אלו יהיה עכבר

אצל omenסנדרום . )חסר מערכת חיסונית, ביוטי

(. בני אדם

לא פרודוקטיבית כשלון רקומבינציהבתא עם

לתא ישנו . לא יסיים את תאי התא רקומבינציהב

מעבר לכך ישנו מנגנון נוסף שקיים . אלל נוסף

בשרשרת הקלה שמאפשר לתקן לוקוס בו

. לא פרודוקטיבית רקומבינציההתרחשה

secondary recombination- אם אנו מסתכלים

Jל Vבין רקומבינציהעל תא או על לוקוס וישנה

מה שיקרה , וישנה הסתה של מסגרת הקריאה

רקומבינציהיעבור upstream Vהוא שאחד מה

, ה הדומיננטיתרקומבינציויסלק את הרי קומבינציה הראשונית ויהפוך ל downstream Jעם אחד מה

20

כאשר תאים עוברים דיפרנציאציה יש להם חלון זמן . יסתיימו Jתהליך זה יכול לחזור על עצמו עד שכל ה

אם התא לא הצליח בחלון הזמן ליצור , בזמן זה הוא מבצע רקומבינציות, מוגבל להצליח ליצור רצפטור

. רצפטור הוא יסיים את חייו

אי אפשר ליצור , בשרשרת ארוכה

, אחד נבחר Dכאשר , כבדה רקומבינציה

ולקים ואין ריו מסגם לפניו וגם אח Dכל ה

.אפשרות להתארגן מחדש

מלווה את תהליך רקומבינציהה

ההתפתחות של התאים ותמיד תתחיל

הרי קומבינציה מתחילה . בשרשרת כבדה

. VDJונוצר DJל Vואז בין DJונוצר Jו Dבין

זאת מטרתה היא ליצור אקסון רקומבינציה

רק לאחר שתא הצליח לעשות . וריאבילי

א עבור לשרשרת הקלה שרשרת כבדה הו

שם שוב בתהליך רקומבינציה אנו ו

ואקסון זה VJ וריאביליקבלים אקסון מ

.מייצר חלבון קבוע splicingבתהליך של

:הבהרות

כאשר התא . של שרשרת כבדה יכול להיקשר עם כל אחת מהשרשראות הקבועות וריאביליהדומיין ה.1

כל אחד . γעם וריאביליהוא יחבר את ה IgGאם הוא ירצה , μעם Cהוא יקח IgMרוצה ליצור

hinge .VDJים עם אזור 3מכיל γו hingeים קבועים ללא אזור 4נראה שהוא מורכב מ μמהסגמנטים כמו

λנמצא בכרומוזום אחד ו κבשרשרת קלה . יכול להתחבר לכל אחד מהם עם תהליך של ספלייסינג

. םוריאביליכולות ליצור חיבורים נמצא בכרומוזום אחר ולכן הם לא י

אזור( secretory)א הידרופיליות "מקודד עבור ח SCה אזור, SCו MCישנו C4ל IgM downstreamב.2

. מקודד עבור חומצות הידרופוביות על מנת שנקבל נוגדן ממבראנאלי MC (membrane component)ה

ועבור נוגדן MCעבור נוגדן ממבראנאלי נקבל את ,alternative splicingעבור נוגדנים שונים נקבל

איננו מפריש ותא פלסמה איננו מבטא על הממבראנה לכן זהו תהליך Bתא . SCמופרש ניקח את ה

. מבוקר

דבר שמפר IgMוגם IgDבוגר יש גם Bבתא .3

כאשר אנו . את החוק של תא אחד ספציפיות אחת

מסתכלים על הלוקוס מה שאנחנו רואים הוא שכל

הגנים שמקודדים ללוקוס נמצאים אחד אחרי

נמצא רחוק γ3ו, δקרוב מאוד ל μאבל , השני

בתהליך הרי קומבינציה . downstreamמאוד

שיכול להגיע לגודל primary transcriptנוצר

כולל primary transcriptה. splicingלפני העצום

. IgDאחת ן פעםIgMובתהליך של אלטרנטיב ספלייסינג נוכל לקבל פעם אחד δוגם את μגם את

. מעידה על כך שהתהליך מבוקר μהעובדה שבתא צעיר מקבלים רק -התהליך הוא תהליך מבוקר

4 .μ וכיצד תא משנה את הנוגדן שלו ? שנוצרכיצד הוא הראשון , הוא הראשון מבחינה אונטוגנטית

הם הקרובות ביותר δו μאם נסתכל על הלוקוס נראה ששרשרת . class switchזה נקרא . לאחר IgMמ

במקרה שהתא רוצה להחליף את . IgMבגלל הקרבה הפיזית הנוגדן הראשון שנוצר הוא ה, VDGל

21

μשתסלק את רקומבינציה, DNAה נוספת של רקומבינציהלמשהו אחר הוא צריך לבצא μהאיזוטיפ מ

. VDJים שמקודדים לדומיינים האחרים ותקרב אותם לאזורותקרב את אחד ה( שמסולקים יחדיו) δו

מתרחשת בין רקומבינציהה.Tזה תהליך שתלוי בתאי , תהליך זה מתרחש אחרי המפגש עם אנטיגן

switch regions ,ישנו חיתוך דו גדילי וסילוק של הDNA המפריד ,μ וδ מתבטאים יחדיו בתא הנאיבי

. אבל הם גם מסולקים יחדיו

שיבטא את כל הדומיינים IgDו IgMתא בוגר יבטא , מתרחשת במח העצם VDJהרי קומבינציה של

downstream לμ . לאחר שתא זה יקבל גירוי הוא יעבור חיתוךDNA דו גדילי במערכת אנזימטית אחרת

μבין DNAכל ה. activation induced cytidine deaminase -AIDישנו אנזים קריטי . במנגנון שונה

שיגרמו VDJב CDRה אזורמוטציות סומטיות נוספות יתרחשו ב. לחלק המבוקש יסולק ונקבל נוגדן חדש

אבל הסיכוי שהמוטציה תהיה טובה היא , רוב המוטציות הם בעלות השפעה לא טובה, לעוד מוטציות

ומוטציות סומטיות מתרחשות בתוך class switch. עדיין עדיף למרות שהוא כורח מוות של הרבה תאים

cell cycle .

allotyp- אחד -דם יש שני סוגים אלוטיפיםלכל א. מונח שמתייחס לפולימורפיזם של אללים באוכלוסייה

. לכל אלל

?תא אחד ספציפיות אחת -מה מבטיח את החוק

ההסבר הוא . אופציות 8לוקוסים של שרשרת כבדה אז ייתכנו 2לוקוסים של שרשרת קלה ו 4ישנם

פרודוקטיבים מעבירים אותות רקומבינציהתוצרי , allelic exlusion" בלעדיות אללית"תופעה שנקראת

הריקומבציה . רקומבינציהלתוך התא ואותות אלו מפסיקים את הביטוי של כל האנזימים שקשורים ל

פרודוקטיבית רקומבינציהמתרחשת בשני האללים בו זמנית אבל כאשר אלל אחד הצליח לעשות

היא יכולה , ת התאהשרשרת חוברת עם מבנים נוספים בתא ומגיע למבבראנ( μחלבון עם שרשרת)

ומממבראנת התא היא מאותת לתוך התא ואז התא מרגיש ששיש לו , להגיע לשם רק במבנה המתאים

כאשר התא מסיבה כלשהיא לא חש את האותות מהממבראנה הוא ממשיך ליצור . μשרשרת

. ריקומביננטים עד סוף חלון הזמן

ו אחד התהליכים החשובים בהפיכה של תא זה, חשופים מאוד לטרנסלוקציות בגנום Bלימפוציטים מסוג

שמעודד mycישנו 8ישנו שרשרת שמקודדת לשרשרת כבדה וב 14בכרומוזום מס. נורמאלי לסרטן

הופך להיות תחת בקרה של אימונוגלובולינים mycכאשר ישנה טרנסלוקציה והגן של ה. פרוליפרציה

.לתא סרטני הו טריגר חשוב להפיכהוז mycיגרם ביטוי מוגבר של החלבון

מערכת המשלים

אחד מדרכי ההפעלה של . complementמערכת ה, מערכת החיסון הה ומוראלית שאיננה ספציפית

.הפעילויות שמערכת זאת הוא מבצא זה פאגוציטוזה והרג. מערכת זאת הוא הנוגדן

חלבון , המערכת מופעלת כמפל. זוהי מערכת של חלבונים שמסונטזים בכבד ומופרשים לדם כזימוגנים

. אחד מפעיל את השני ברצף אירועים

:תפקידי מערכת המשלים

לגרום לשפיכה של תוכן התא והרג של תא המטרה –יצירת חורים בתא המטרה .1

. חומר שמגביר את הפאגוציטוזה –לייצר אופסונינים .2

תנועה לפי -כמוטקסיס. )הדלקת אזור –עודד משיכה של תאים פגוציטים אל אתר המטרה ל .3

( ריכוז של חומרים

במצב של דלקת יש ערעור של תאי אנדותל וכיווץ של שריר (. עידוד)ויסות של תהליך הדלקת .4

אבל גם יש נדידה ישנה יציאה של נוזלים ובצקת, הדלקתי אזורחלק והגברה בזרימה של דם ל

.של תאים החוצה

22

קורה במספר מסלולים complementתהליך הפעלת ה

המסלול הראשון נקרא המסלול הקלאסי מופעל על ידי קומפלקס אנטיגן נוגדן .1

חלבונים אלו ברגע שהם מזהים פתוגן , MBP ,CRPחלבונים 2המסלול הלקטיני מופעל על ידי .2

לפני שנוצר complementה וקושרים את התוצרים של הפתוגן הם מתחילים להפעיל את

. אנטיגן נוגדן

המסלול השלישי הוא המסלול האלטרנטיבי .3

של הנוגדנים שקשורים FCצריך להתקשר לאזורי ה C1החלבון . אנטיגן נוגדן -AgAb -המסלול הקלאסי

, שהוא פנטאמרי IgMכאשר אנו מדברים על נוגדן . FCמולקולות 2הוא צריך לקשור לפחות , לאנטיגן

2אנו צריכים IgGמהר ביחס ל complementמפעיל את ה IgMהם כולם אחד ליד השני ולכן FCה יאזור

2ויחתוך אותה ל c4מופעל יקח מולקולה של C1. מולקולות קרובות מספיק על מנת ליצור אקטיבציה

הוא האופסונין הראשון שנוצר c2b .c4bו c2aשמחולק ל c2אותו דבר מבוצע על . C4bו C4a, חלקים

ומקבלים קומפלקס c2aגם נקשר עם c4b. בתהליך הקומפלימנט אבל הוא איננו האופסונין העיקר

c4b2a שנקראc3 convertase . הוא לוקח מולקולה שלc3 ל ומחלק אותהc3a וc3b .

. היא המזלג הקריטי בתהליך c3bיצירה של

. complementקרי של ההיא האופסונין העי c3bמולקולה של .1

.היא משמשת להמשך המסלול ההפעלה הקלאסי .2

היא משמשת למסלול ההגברה .3

c3b חובר עםc3 convertase ומקבליםC4bC2aC3b שנקראc5 convertase , שמפרקC5 לC5a וC5b .

C5b נצמד למולקולות שלC6 וC7 מולקולה של , שנצמדים לממבראנה של הפתוגןC8 נקשרת אליהם

ויוצר נקב בתוך תא המטרה שגורם לשפיכה של C9הופכים לאנזים שעושה פולימריזציה לוהם

. הציטופלסמה

שקושר C3bזרוע ההגברה מיוצר החל מ, C3 convertaseשדורש יותר ויותר , קיימת זרוע הגברה

, קומפלקס זה קשור חומר נוסף, חוצהיוצא ה Baכאשר C3bBbל Dשנחתך על ידי פקטור , Bפקטור

properdin , שיוצרC3bBbP שמפרקC3 .

בשיטה זאת , C1ומפעילים ישירות את , עוקף את הצורך בקומפלקס אנטיגן נוגדן המסלול הלקטיני

הם אינדיקטור לתהליך דלקתי CRPו MBPבבדיקות דם רמות גבוהות של . מקבלים תגובה מהירה יותר

. בגוף

היא משתמשת ישירות בזרוע , ל הקומפלימנטהיא הפעלה עוד יותר מהיר ש המסלול האלטרנטיבי

C3. הוא חלק קטן C3bל C3ההבדל היחיד במבנה בין . C3bו C3המולקולות החשובות הם . ההגברה

ושינוי הקונפורמציה , *C3ו C3היא מולקולה עם מספר קונפורמציות ושינוי מרחבי בין מצבי שיווי המשקל

אבל כאשר השינוי , היא צורה בלתי יציבה וחיה אלפיות שנייה *C3bהצורה . C3bל מאוד דומה *C3ל

יש זיקה לדופן של החיידק ובצורה הזאת היא *C3bהזה מתרחש בסמיכות לדופן של חיידקים לצורה

דרך complementוהיא יכולה להפעיל את ה C3bוכאשר היא מתייצבת היא הופכת להיות , מתייצבת

. מסלול ההגברה

לתאים . אופסונינים אלו מתווכים פאגוציטוזה. C4bהעיקרי ו C3b, ר אופסוניניםהקומפלימנט מייצ

.complement receptorפאוציטוזים יש

chemotaxis ,C3a c3bBb C5a אטרקטנטים שמושכות תאים אל תא המטרה-הם חומרים כמו .

ונה על לכל אחת מהמולקולות יש השפעה ש, מעודדת מאוד את התהליך הדלקתי complementה

עד כדי , תהליך דלקתי יכול להיות כמו כדור שלג. מערכות הגוף על מנת לעודד את התהליך הדלקתי

הוא הדבר העיקרי שצריך להשתלט עליו complementתהליך ההפעלה של ה, יציאה מכלל שליטה

23

מבחינה אבולוציונית המנגנונים . כי הוא פוגע ישירות ברקמה המושתלת, בזמן השתלת איברים

. שהותאמו על מנת למנוע יציאה משליטה קיימים במספר רמות

מולקולות הקומפלימנט קצרות חיים .1

למולקולות הללו יש מעכבים .2

. למולקולות אלו יש חומרים שמפרקים אותם .3

לקיומו של תהליך הדלקת יש חשיבות רבה מאוד בכך . מולקולות אלו יכולות לפגוע גם בתא בריא

להיכנס Tועם אזהרה זאת לקרוא לתאי , רה שקיימת סכנה באזורשהתאים שמאותתים דגל אזה

.לפעולה

שימוש בנוגדנים במעבדה

. 'וכו אנזימים, עם חומרים פלואורסנטים, אחת השיטות לויזואליזציה היא קשירה של מולקולות לנוגדן

. כאשר הנוגדן יקשר לתא המטרה שלו נוכל לזהות נוגדן קשור

פלואורסנטייםסימון נוגדנים בחומרים

ויזואליזציה של תאים ברקמה .1

הפרדת אוכלוסיית תאים מתערובת .2

לעקוב אחרי חלוקה והתמיינות .3

.זיהוי חלבונים ציטופלסמטיים ועוד .4

מעזרת מיקרוסקופ פלואורסנטי ניתן להשתמש בכמה , לתא המטרה קשור נוגדן שמסומן פלורוסנטי

. ים שונים ברקמהאזורנוגדנים עם צבעים שונים לזהות

, ששונים מבחינת צורה והמולוקולות שמתבטאות על הממבראנה, ישנה תערובת של תאים שונים

אנו רוצים להבדיל בין תאים על בסיס אותם מולקולות אותם הם . המולקולה הממבראנאלית היא אנטיגן

. מבטאות

משולש כחול -1אנטיגן

עיגול אדום – 2אנטיגן

כאשר נכניס נוגדנים אלו לתערובת הקישור למולוקולות , אנו נסמן כל נוגדן בחומר פלואורסנטי שונה

כאשר . ירוקים וכאלה ללא צבע, תאים אדומים, בתערובת נראה שיש לנו תאים כחולים. הוא ספציפי

ועבור כל תא נקבל ערך , חלק מוסט וחלק מוחזר, חלק מהאור נבלע FACSנעביר אותם דרך

את נתונים . אחרי שהמכשיר ספר את כל התאים נקבל טבלה עם ערכי הפלואורסנציה. ואורסנציהפל

על בסיס הסיטוגרמה . אלו נעבד עם תוכנה שתאפשר לנו להסתכל רק על סוג אחד של פלואורסנציה

של צבע אחד אנו לא יכולים בין תאים בצורה יעילה ואנו צריכים אנליזה דו מימדית כאשר צבע אחד על

, אנו נחלק את הגרף לרבעים ונפריד בין תאים שהם חיוביים לצבע אחד, ציר אחד וצבע שני על ציר אחד

יש , פיזור הפלואורוסציה מתפזר על פני טווח. חיוביים לשניהם או שלילים לשנייהם, חיוביים לצבע אחר

רף היכן שצפוף בג, ניתן להציג במקום היסטוגרמה מפה טופוגרפית. כאלה שהם חיוביים יותר או פחות

.שני הצירים נראה צפיפות במפה

Bהתבגרות תאי

באמצעות סמנים ממבראנלים ניתן לזהות . נוצרים במח העצם שם הם עוברים דיפרנציאציה Bתאי

commitedהשלב הראשון הוא .Bהתפתחות של לימפוציטים מסוג

24

Mature Immature B Pre-B Late Pro B Early pro B

במח נמצאים

העצמות שם נוצר

רפרטואר

רצפטורים אקראי

תאים שמחויבים

על , B cellsלהיות

פי מערך הגנים

מבטא Bתא ה

אנטיגן על

הממבראנה

בהנחה שהצליח

רקומבינציהלבצע

VDJ יעבור

של רקומבינציה

שרשרת קלה

בהנחה שהצליח

לעבור

של רקומבינציה

DJ יעבור

VDJ רקומבינציה

התחלת הרי

DJ, ינציהקומב

No tdt No tdt No tdt TDT TDT

ן על ידי קישור אנטיגן ותהליכי מוכוו

סלקציה

רקומבינציהמכוון על ידי –שלב בלתי תלוי באנטיגן

ישנם תאים תומכים במח העצמות . תהליך ההתפחות החד כיווני מוכתב על ידי תהליך הרי קומבינציה

שיושב עליו מקבל Bותא , פקטור מסיס, IL-7שמספקים מגע לתאים הלימפטים המוקדמים ומפריש לו

ככל שהתא הולך ומתמיין הוא פחות תלוי במגע והוא מאבד את . אינטראקציה זאת מתחיל להתחיל

התאים עובדים בתור על פני תאי הסטרומה של מח העצם ודוחפים קדימה . התלות בגורמים המסיסים

שלב תלוי רצפטור ושלב שאינו תלוי –תהליך הדיפרנציאציה מתחלק לשני שלבים . זהו חלון הזמן –

. immature Bל pre-Bהמעבר הוא בין , רצפטור

Rag1, Rag2 -רקומבינציהתהליך המוכתב על ידי

אם , רקומבינציההם אנזים החיוניים לתהליך ה

, רקומבינציהנפגע באנזימים אלו לא תהיה

Bתאי ה תהליך ההתפחות של Ragבעכברים ללא

: שונה מזה של עכבר נורמאלי

במח עצמות של עכבר נורמאלי ניתן לבצע מיפוי

מקביל )טופוגרפי של צפיפות סוגי תאים

בעזרת סמנים בצבעים שונים ,(לדיאגרמת נקודות

שיחודיים לשורות תאים מסויימות או בעזרת

באשר הם Bתאי . סמנים שהם התפתחותיים

.B220מבטאים

CD43- סמן התפתחותי של תאיB שקיים רק

. והלאה proב

ProBכאשר נצבע רקמה בסמנים אלו נראה שתאי

יהיו preBתאי , CD43ו B220ל יהיו חיוביים

יהיו גבוהים immatureתאי , 43CDשליליים ל

. CD43ב ושליליים B220ב

. Bהוא אינו תא B220כל תא שהוא שלילי ל

על פי סמני הדיפרנציאציה ניתן לראות עבור

CD43 ,רק אוכלוסיית הproB תאי , יהיו חיוביים

pre B יהיו שליליים לCD43 ולהם יהיהB220 נמוך יותר מimmature .

25

של רקומבינציהבשלב זה צריך לעשות , בלבד Pro Bיהיה אוכלסיית ragל knock outבעכבר בו בוצע

ולכן בהעדר הרי קומבינציה התפתחות לימפוציטים , Pre Bשרשרת כבדה ורק מי שמצליח עובר לשלב ה

B וגםT ה נעצרת בשלבPro B.

בגרף הבא ניתן לראות

עכבר נורמאלי אל מול

. Rag -1עכבר

pro B pre Bניתן למקם

עתה נוסיף . immatureו

לעכבר . IgMצביעה ל

נורמאלי יהיה תאים

אך ורק , IgMשיבטאו

. matureו Imatureתאים

בטחול רגיל כל התאים

בעכבר , IgMמבטאים

.אין כאלה, החולה

אם לתוך הגנום של עכבר

Rag -1 נחדירVDJ מאורגן

(μ+ בגרף ) נראה אצלוproB אבל תופיע אוכלוסייתpre B . לא נראה תאיImmature כי הוא צריך לייצר

.שרשרת קלה

, גם בתאים אלו המעבר לא יתאפשר, κבאותו תהליך עם החדרה של שרשרת קלה מאורגנת מסוג

.המעבר הוא תלוי בתחילה בשרשרת כבדה ולאחר מהם קטנה, כלומר

. Immatureה בשלב, IgMנראה התקדמות ליצירת κוגם μאם נחדיר גם

בעכבר הזה Bכל תאי ה, allelic exclusion –שלתא יש חלבון תקין הוא עוצר את הרי קומבינציה ברגע

.ייצרו את אותה השרשרת שהוחדרה מבחוץ

, self-antiממנו הוא 3\2, נמצאים במח העצמות שם נוצר רפרטואר רצפטורים אקראי -immatureתאי

אשר קושר אנטיגן ברירת המחדל שלו היא שהתא בו immatureרפרטואר זה חייב לעבור סינון ולכן תא

. והתא צריך לעבור סבילות חיסונית, הוא נתקל הוא מסוכן

ברירת המחדל הוא שהוא נתקל בפולש והוא יעבור פרוליפרציה ולא , אשר קושר אנטיגן תא בוגר

. סבילות

ויש חשיבות , immatureי כל אנטיגן בגוף צריך להגיד למח העצמות כדי להעביר סבילות לתא, לכאורה

. ובשל כך הם נעצרים בבלוטות הלימפה, רבה שגורמים זרים לא יגיעו למח העצם

אליה מחובר קומפלקס , על תא צעיר ובוגר נמצאת על ממבראנת התא IgM, של הנוגדן Yמבנה

. רועיםהוא עובר דרך רצף של אי. קומפלקס זה משמש להעברת אותות אל הגרעין, Igβו Igαהטרודימרי

:שני מולקולות חשובות

Inositol 3 phosphate – IP3 ,di acyl glycerol ,DAG , משפעל אתPKC ,הinositol 3 phosphate גורם

. לעלייה לקלסיום התוך תאי מה שמביא להפעלה של תהליכי שפעול וייצור של חומצות גרעין

. אחת IgMשל יותר ממולקולת cross linkingעל מנת שאות כזה יהיה אפקטיבי אנו צריכים לעשות

הרעיון הוא לקבץ הרבה מולקולות שיכולות להעביר , כזה הסיגנל הוא אפקטיבי cross linkingוכאשר יש

מצב של חיבור cross linking. סיגנל וברגע שמקבצים אותם הסיכוי שהסיגנל יהיה אפקטיבי גבוה יותר

.של שני מולוקולת רצפטור שיעברו אקטיבציה

26

הם CD19/45מולקולות כמו -מולקולות שתפקידם היא לווסת את רמת הסיגנל, רצפטורים-ישנם קו

היא מולקולה שמעלה את CD22. אלו מולקולות מווסתות חיוביות, מולקולות שמורידות את סף הסיגנל

. רמת הסיגנל כלומר מווסתת שלילית

מצד שני כיצד . יקציה היא מחלות אוטואימוניותהאינד -?כיצד אנו יודעים שנוצרת ספציפיות אנטי עצמי

. לא כולם חולים במחלות אוטואימוניות –? אנו יודעים שספציפיות אנטי עצמית מטופלת

? איך מטפלים בתא עם ספציפיות עצמי

מח -משום שהיא מתרחשת באיבר חיסוני ראשוני central toleranceל אלו הם מנגנונים הקשורים

peripheral toleranceלהבדיל מ. העצם

1. clonal deletion – תא שקשר אנטיגן עצמי עובר אפופטוזיס

2. clonal anergy- תא . הוא איננו יכול להגיב לגירוי אנטיגני, התא עובר שיתוק אבל אינו מסולק

. משותק מאופיין בכך שמספר הנוגדנים הממבראנאליים שלו קטן

3. secondary rearrangements- תא שקשר אנטיגן עצמי יכול לעבור ,שנייה רקומבינציה

חות תזהו המנגנון העיקרי בהתפ. שנייה כדי להחליף את הספציפיות של הרצפטור רקומבינציה

. כתוצאה מקשירת עצמי, שנייה תתרחש רק בשרשרת קלה רקומבינציה. Bלימפוציטים מסוג

. הדרך להוכיח סבילות חסינות היא זיהוי אנטיגן וספיציפיות שנוצרת כנגדו וצפייה באינטראקציה ביניהם

הגן יהיה . עכברים טרנסגנים הם עכברים עם גן חיצוני שהוחדר לגנום שלהם. זה נקרא אמפליפיקציה

. קיים בכל הגוף אבל הביטוי שלו יהיה מושפע מהפרומוטר

אם ניקח את הגן , ונזריק אותו לעכבר הוא יפתח נוגדנים, חלבון של תרנגולת HELנניח ואנו משתמשים ב

הופך HELה. HELעכבר זה ייצר . HELונחדיר אותו לגנום של עכבר נקבל עכבר שהוא טרנסגני ל HELל

ניתן לקחת עכבר כזה ולקבוע לו באמצעות מודיפיקציה שהחלבון הזה יהיה מופרש . להיות אנטיגן עצמי

. נאליאו ממברא

זנים 2ניתן ליצור

1 .mHELTg- 2ממבראנלי .sHELTg- מסיס

נבודד מעכבר זה היבריד ומה , αHEL (anti-HEL)ונזריק זאת לעכבר נורמאלי הו ייצר HELאם ניקח

שיודעים לזהות VJו VDJקומבינציית , ההיבריד ומה למעשה מכילה מתכון. נוגדן, αHELשהיא מייצר

HEL . בעזרת היברידומה זאת נבודד אתVDJ עם הμ שלו ואתVJ עםκ . אם נבטא כל שרשרת בנפרד

.HELנקבל שרשרת קלה וכבדה שאם יקשרו אחת לשנייה יקשרו

את הפרומוטור שנצמיד לו . HELמשרשראות אלו אנו ניצור גן שמקודד עבור נוגדן שהוא ספציפי ל

ממבנה זה אנו . יבטאו אותו Bשאנו רוצים שרק תאי משום , immunoglobulin promoterב נשתמש

, allelic exclusionבגלל ה HELבעכבר זה לא יהיה עוד ספציפיות אחרות מלבד . יוצרים עכבר טרנסגני

. זהו עכבר מונוקלונלי. משום שיש לו כבר רצפטור מאורגן

. αHELTgTg. 3עכשיו יש לנו עכבר

כעת נבצע הכלאה

27

. HELהוא עוצמת קישור ל Yוציר ה B220הוא רמת Xציר

יש תאים כאלה אבל בתדירות מאוד ), HELבגרף השמאלי רואים שאין לעכבר נורמאלי קישוריות ל

(. הם מתחת לסף הרגישות, קטנה

(. HELכולם קושרים ) HELאלו קושרים , B-cellsיש לו . בעמודה השנייה משמאל 3אצל עכבר מספר

. HELכבר במח העצם קשורים , תאים אלו, 3לעכבר מספר 1כאשר אנו מכליאים עכבר מספר -הימני

במח העצמות תאים אלו עוברים אפופטוזיס עוד במח העצם ואינם מגיעים HELכתוצאה מקשירת

. שנייה ולא מתו רקומבינציהשעברו Bבאחוזים נמוכים אלו הם תאי B cellsלעכבר זה יש . לטחול

אלו הם תאים , HELאנו רואים הרבה פחות קשירה של 3עם עכבר 2אנו מכליאים עכבר -ן השני מימי

.תאים הרבה פחות פעילים אלו, משותקים

סקירה כללית, אורלי אבני

(innate-adaptiveמצגת )

:הצורך במערכת החיסון

פתוגנים יכולים לחדור בדרכים . מערכת החיסון יודעת להתמודד עם פתוגנים שונים בצורות שונות

. הם יכולים לחדור דרך פצעים בעור ודרך עקיצות יתושים, עיכול ומערכת המין, אוויר, שונות

בעוד המערכת , שאינה משתנה ותמיד מגיבה באותה צורה innateמערכת החיסון מתחלקת למערכת ה

. האדפטיבית מותאמת להיסטוריית ההדבקות שלנו

tight, בשלבים הראשונים לפני שמערכת החיסון נכנסת לתגובה ישנם מנגנונים מכנים למניעת הדבקות

junctions חלבונים פרוטאוליטים, חומצה בקיבה, בתאי אפיתל .

: innateמערכת ה

. תאים לבנים, ורה הראשונה הם גרנולוציטיםהש

. מתאי הדם הלבנים ומסוגלים לבצע פאגוציטוזה 60%הראשונים הם הנויטרופילים שמכילים כ

.לאחר מכן מאקרופאגנים גם בעלי יכולת פאגוציטוזה

בולעים ומפרקים פתוגנים אבל עיקר החשיבות שלהם היא , בעלי אצבעות ארוכות, תאים דנדריטים

. Tת חלקי פתוגנים לתאי הצג

28

. הוא בעל שורה של קולטנים שהם שמורים אבולוציונית בפתוגנים? כיצד מקרופאג מזהה פאתוגנים

ברגע שהמאקרופאג מזהה פאתוגן עובר סיגנל לתוך התא שגורם למאקרופאג להפריש כמוקינים

.וציטוקינים

על , כולים לעבוד בצורה אוטוקריניתי, מולקולות קטנות שהם הורמונים של מערכת החיסון -ציטוקים

לפעמים, ולהשפיע על תאים סמוכים, קריני-אבל הם יכולים לעבוד באופן פארא, ש בעצמויהתא המפר

. הם עובדים באופן אנדוקריני בצורה מערכתית דרך הדם

. הדלקת אזורמשיכה של תאים אחרים אל , מולקולות קטנות שגורמות לתהליך כמוטקסיס -כמוקינים

, והוא מפריש ציטוקינים וכמוקינים, עם מאקרופאג שנמצא בעור וזיהה חיידק שחדר, בציור מצויר כלי דם

דבר , גרימת העלאת החדירות של תאי האנדותל, בשלב הראשון הם משפיעים על תאי האנדותל עצמם

זוהי , םהמקרופאגים יקראו ישירות לנויטרופילי. שמאפשר למולקולות ולתאים לחדור את כלי הדם

. כמו כן נכנסים חלבוני מערכת המשלים. נויטרופילים מתים, המוגלה

ישנו איחוי בין הפאגוזום לליזוזום ליצירת , המאקרופאג כמו כן יוצר בועה סביב הפתוגן ליצירת פאגוזום

כמו כן המאקרופאג יכול להפריש סדרה של חומרים . פאגוליזוזום שמפרק את הפתוגן

. כולים לפגוע ברקמה עצמהאנטיבאקטריאליים שי

שיירי מאנוז ופוקוז יכולים להיות מזוהים על ידי מערכת המשלים הלקטינית על שטח הפנים של

. אנטיגנים

והמערכת האדפטיבית , בשלב הראשון של הפעלת המערכת החיסונית הפתוגן מנסה לבנות מושבה

ישנם דלקות וזיהומים innateהאנשים עם בעיה במערכת . דבר שהרבה פעמים מספיק, מגיבה אליו

ולאחר מכן נוצר זיכרון , ברגע שהזיהום מתבסס מתחילה לפעול המערכת האדפטיבית. חוזרים ונשנים

. חיסוני

כל התאים בדם נוצרים בתא גזע המטופואטי . innateהמערכת האדפטיבית תלויה בקיום המערכת ה

. אי לימפהתאי דם ות, שיכול להפוך לאב משותף לתאים מיאלואידים

אקראית שבהם נוצרים קולטנים רקומבינציהבהם נוצרת , Tו Bהמערכת האדפטיבית כוללת את תאי

. Tו Bייחודים לתאי

. והפעלת מערכת המשלים, ליצור אופסוניזציה, נוגדנים מסוגלים לנטרל אנטגנים

אזורי קבוע ואזורוהוא בעל , βו αהוא מורכב משרשרת . צמוד ממבראנה FABל דומה T cell receptorה

והוא משמש לאינטראקציה בין . לעולם אינם יפרישו את הקולטן Tתאי . רקומבינציהשנוצר ב וריאבילי

עיקרם CD8 .CD4ו CD4, ישנם שני סוגי תאים עיקרים שנקראים על שם הקולטן שהם נושאים. תאים

29

לא Bבשונה מתאי Tתאי . הורגים תאי מטרה ונקראים ציטוטוקסים CD8בהפרשת ציטוקינים ותאי

APC .Majorצריכים שהאנטיגן יוצג להם על ידי תאים מציגי אנטיגן Tתאי , מזהים אנטיגן מסיס

histocompatabilty complex , מערכת תיאום הרקמותMHC class 1, 2 , תאיCD8 מזהים אנטיגן בMHC

class 1 וCD4 גן בקונטקסט של מזהים אנטיMHC class 2 . כל התאים בגוף מבטאיםMHC class 1 , חוץ

הקולטן המזונתז . יש זמן חיים קצר ולכדורית דם אין גרעין MHCמבתאי דם אדומים משום שלחלבון

ותפקידו לזהות פאתוגנים שיושבים בתוך תאים , אוסף פפטידים מהציטוזול ומציג אותם על פני התא

.יזהה את התאים המודבקים ויהרוג את תא המטרה CD8ה. ידים של עצמושם הוא מסנתז פפט

המעכבים הם , תפקידם להרוג תאי מטרה, יש קולטנים מאקטבים ומעכבים natural killerלתאי

הוא יהרוג את MHC class 1מסתובב ולא רואה natural killerאם תא , MHC class 1קולטנים שמזהים

. המטרה

professional antigen presenterשמוצגים על ידי, MHC class 2מזהים בקונטקסט של CD4תאי

cell(APCs) ,מאקרופאגים ותאי , דנדריטיםB .המולקולה של . תאים אלו מציגים פפטידים מגורמי חוץ

MHC class 2 פפטידים , יוצרת מולקולות בציטוזול ושם היא מתאחה עם מולקולות מבחוץ שפורקו בתא

, בתלות באופן ההפעלה יכולים לעבור התמיינות למספר מסלולים CD4. רים שלו מוצגים כלפי חוץקצ

. כאשר כל מסלול מפריש סט ייחודי של ציטוקינים

ניקוז זה עובר דרך הרבה קשריות . בצינורות הלימפה ישנו ניקוז מתמיד של נוזלים מהחומר הבין תאי

הראשוניות הם מח העצם , ם בלוטות לימפה משניות וראשוניותישנ. thoracic ductעד הניקוז ל, לימפה

. והטימוס שם מתרחשים תהליכי ההתמיינות ובקשריות הלימפה שם מתרחשת התגובה האדפטיבית

Tהתפתחות תאי

(T_lymphocyteמצגת )

30

על מנת לשמור על , לקולטן ישנו חלק תוך תאי קצר. βו αתא תא קשור לקולטן שלו עם שרשראות

. CD3יציבות ועל מנת להעביר קשרים לתא הוא מחובר לקומפלקס

לתימוס ישנו אזור חיצוני שנקרא

הפרקורסור , קורטקס ומדולה פנימית

עובר דרך הקורטקס והמדולה Tלתא

עובר סלקציה חיובית , ועובר שינויים

או CD8ושלילית והופך להיות תא

CD4 . התימוציט הצעיר עובר

אינטראקציה עם תאים בסטרומה של

בתימוס ישנם תאי אפיתל . התימוס

מיוחדים שיכולים להציג בקונטקס של

MHC class 1 וגם בקונטקסט של

MHC class 2 . בתימוס ישנם הרבה

. תאים דנדריטים ומאקרופאגים

יראו מתי CD3נוגדנים נגד . CD8או CD4ו בעל ואינ double negativeבשלב הראשון תימוציט נקרא

בשלב . CD4וגם CD8ויכיל גם double positiveבשלב השני התימוציט יהיה , התימוציט רוכש רצפטור

.CD4או CD8הסופי התימוציט יהפכו להיות או

. כמו אימונוגלובולינים רקומבינציהעוברים Tתאי

31

ובתהליך ספלייסינג , VDJולאחר מכן חיבור DJבתחילה חיבור , ראשונה רקומבינציהעוברת βשרשרת

אז אין טעם להתחיל ייצור של frame shift mutationרק בשליש מהרקומבינציה יש . מיוצר חלבון חדש

רק תאים CD3שמחובר לקומפלקס ,pre T alpha (pTα)לכן התא מתחיל לייצר שרשרת , αשרשרת

, יעברו תהליך הבשלה ויוכלו לעבור לשלב הבא( pTαפעיל ו βעם ) pre t cell receptorשמבטאים את ה

לאחר עצירת , ויתחיל ריבוי, CD8וגם CD4תא זה לאחר מכן יבטא גם , αשרשרת של רקומבינציה

תאים . Jו Vישנם הרבה מאוד αבתהליך של שרשרת . Jל מתחבר α .Vשל רקומבינציההריבוי יבוצע

. CD4הוא יהפוך ל MHC class 2אם הוא מזהה CD8יהפוך להיות MHC class 1מזהה TCRשה

TCR נחשף להרבה מולקולותMHC אם ה, בתימוסTCR מכיר אנטיגנים עצמיים בצורה חזקה מאוד

יעברו מוות , שאינו יכול להתחבר לכלום TCRאו TCRל לגבי תאים שאין להם "כנ, יעבור אפופטוזיס

, T (5%)באפיניות נמוכה ימשיכו להיות תאי MHCאבל מתחבר ל TCRכאלה שיש להם . מהזנחה

במהלך גיל ההתבגרות הטימוס . הומני משולב עם פפטיד זר MHCאלו יכירו Tהשאיפה היא שתאי

מיכולותו המקסימלי 10%הוא מייצר כ, מתחיל להתנוון אבל הוא לעולם לא מספיק לייצר טימוציטים

.בגיל ההתבגרות לאחר התנוונות

לא יפתח בכלל תאי MHC class 1ל .K.Oעכבר עם . central toleranceתהליך הסלקציה בטימוס נקרא

CD8 , וכזה עםK.O. לMHC class 2 לא יפתח תאיCD4 .

Aire

עכברים טרנסגנים שהיו אמורים . הרפרטואר שמוצג בטימוס לא מציג את כל סוגי החלבונים בגוף

של תאים יוצאי דופן בתאי האפיתל של המדולה mRNAלהראות באיברים מסוימים הראו קיום של

. מהגנים מבוטאים בתימוס 10%-5%, בתימוס

החלבון . מחלה אוטואימונית ,הורמונאליותמחלה שתוקפת בלוטות , APS 1מחלה אוטוזומלית רציסיבית

ראו תסמינים דומים Aireל .K.Oכאשר עשו עכברי . שהוא מוטנטי בחולים אלו Aireשגורם למחלה הוא

פותח מקטעים של גנים Aire. טא במדולה של הטימוסהתב Aireבעכברים ניתן היה לראות ש. APS 1ל

חלק מהגנים לא מבוטאים בטימוס ונוצרת תחלואה Aireכאשר אין . בתאי האפיתל ששייכים לרקמות

. אוטואימונית

Aire משום שבעיה בו גורמת לבעיות רק בבלוטות אנדוקריניות, היא לא כלל הפתרון .

32

גנטיקה

המערכת האדפטיבית מאפשר לנו להתמודד עם פתוגנים לא

המחיר הוא . זה צורך עכב האבולוציה האיטית שלנו, מוכרים

בין רקומבינציהקיימת האופציה של . המשחק עם הגנום עצמו

ישנם צורות רבות של לימפומות . לאונקוגן Bפרומוטור בתא

. שגרמות מתהליך זה

allelic exclusion- קלון של תא מוודה שכלB אוT יבטא רק סוג של

.constantה אזורפולימורפיזם ב -אלוטיפ. רצפטור אחד

, bוהשנייה לאלוטיפ aארנבת אחת היא הומו זיגוטית לאלוטיפ

.ולא נראה משניהם a,bבתאים בגוף נראה התפלגות בין האללים

ברגע שנוצר אלל אחד תקין , feedback inhibitionבגוף יישנו

. לרצפטור מפסיק התא את הרי קומבינציה ככל

קומבינטורי הוא לא יעיל ולכן אנו לא התהליך הרההנחה היא ש

. מצפים שמתחילים לקרות בשני האללים בו זמנית

ניתן לראות שיש, כל התהליכים מאוד מבוקרים ברמה האפיגנטינית, התהליך מכוונים על ידי התפתחות

רק על אלל מתבצעת רקומבינציהו, ישנו אלל אחד שיהיה יותר נגיש, הבדל בין שני האללים של ההורים

.עוד היא מצליחהכל , אחד

בוגר נאיבי בטימוס בפריפריה Tתא

הוא מתחיל לבטא , הוא ציטוטוקסי וברגע שהוא מזהה תא לא תקין הוא הורג את תא המטרה CD8תא

משחרר גרנולות של חומרים CD8כמו כן תא . שגורם לתא המטרה לעבור אפופטוזיס FAS lignadקולטן

. DNAפוגע ב granyzymeפרפורין עושה חורים בתא המטרה . ופרפורין granyzymeשנקראים

33

NK cells הורסים תאים במנגנון דומה לCD8 . תאיCD4 נקראיםT helper ,הם עוזרים לתאים אחרים .

ל ידי תאים דנדריטים ובזמן ההפעלה הוא מרגיש את הסיגנלים שהתא הדנדריט הוא מופעל בעיקר ע

ממספר סוגי 1ואופן ההפעלה גורם לו להתמיין ל, בעיקר ציטוקינים אבל גם מלקולות נוספות, מעביר לו

. תאים

זהו תא שמפריש , TH1ל יעבור התמיינות T helperתא ה, IL-12אם תא דנדריטי מפריש ציטוקין שנקרא

התא יהפוך, IL-6ו THF-βאם יהיה , IL-4והוא יפעיל בעצמו TH2יהפוך את התא ל IFN-γ .IL-4, בעיקר

שמדכא את -התא יהפוך לרגולטורי THF-βאם יש הפרשה של , IL-17ו IL-6שמפריש בעצמו TH17לתא

. התגובה החיסונית

שונים ILסוג הקולטן יגרום להפרשה של , ם איזה קולטן הדנדריט קלט את הפתוגןעיש חשיבות ל

. בהתאם לסיטואציה

IFN-γ מחזק מאקרופאגים ו, מחזק מאוד את התגובה התאיתCD8 בעיקר להדבקות תוך תאיות .Th2

.חוץ תאיותקשורים בעיקר להדבקות מעודדים פעילות ניוטרופילים ו Th17 ,יגרמו להפרשה של נוגדנים

.התמיינות הפרשת האינטרלוקינים מאפיינת את סוג התגובה הנדרשת

יכולים להכיר Tותאי Bתאי , הם תאים מציגי אנטיגן Bתאי , T helperצריכים את העזרה של תאי Bתאי

Bcellמזהה סוכר מסוים על חיידק הוא יבצע בליעה של ה Bאם תא . אנטיגנים שונים על אותו פתוגן

receptor הוא יציג את האנטיגן בהקשר של , עם הפתוגןMHC class 2 (רק פפטידים) . תאT helper יכול

, Bוגם יפריש ציטוקינים שעוזרים לתאי CD40 ligandלזהות את האנטיגן עם הרצפטור שלו והוא יבטא

.יכול להמשיך להתפתח כך שבסופו של דבר הוא מפריש נוגדנים Bרק עכשיו תא

34

.יותר טובים זיכרוןוהופכים אותם לתאי CD8נקשרים גם לתאי CD4תאי

מסתובבים רק Bו T, התאים הנאיבים. המפגשים בין סוגי הלימפוציטים מתרחשים במערכת הלימפה

ישנם תאים אנדותיל מיוחדים שמאפשרים מעבר של לימפוציטים בין לימפה , במערכת הלימפה והדם

. high endothetial venules –לדם

35

הצהוב בבלוטת הלימפה אזורה

והכחול של Bהמאויירת הוא של תאי

הנוזל הלימפתי נכנס דרך . Tתאי

Afferent lymphatic vessel ויוצא דרך

efferent . תאB לא צריך שיציגו לו

, Bאנטיגן ונוזל הלימפה עובר דרך תאי

אם נמצא תא מתאים קלון מתחיל

אם יש , germinal centerלהתחלק ב

דלקת יש התנפחות של בלוטות לימפה

. מקומיות

red pulpים אזורהטחול הוא בעל שני

שזהו סוג , white pulpבו לא נעסוק ו

של בלוטת לימפה שבמקום לנקז את

בלוטת הלימפה היא מנקזת אנטיגנים

. מהדם

שמבצעים בנוסף מי שכל הזמן נמצא בחללים הבין התאיים ברקמות הם התאים הדנדריטים

, לפאגוציטוזיה

שזה , מאקרופינוציטוזה

אלו , בליעה של נוזלים

נודדים בצורה מתמדת

אזורדרך הלימפה אל ה

תא דנדריטי . Tשל תאי ה

בעל אנטיגנים נכנס

לבלוטות הלימפה ומחפש

הקישור של . מתאים Tתא

עם דנדריט יכול Tתא

. לקחת זמן ארוך מאוד

התאים הדנדריטים לאורך

toleranceל זמן עוזריםה

תא דנדריטי לא . הפריפרי

מפרק ומציג , בשל דוגם

פפטידים רגילים דל הגוף

שמסתובבים בפריפריה על

MHC class 2 , ללא צירוף

זה . של סיגנל לסכנה

דבר זה , מצב זה אומר שהתא הדנדריטי לא זיהה משהו חריג. signal 1ועובר T cell receptorנקשר ל

. selfעם קישור ל Tזאת על מנת להעלים תאי . להיות משותק Tיגרום לתא ה

Tותא ה. דבר שמעיד על קיום סכנה כלשהי B7במקרה של אירוע בקטריאלי התא הדנדריט מפריש גם

. יעבור פרוליפרציה

.המפעיל הראשון בדרך יהיה דנדריט

ל "כנ, ברקמה Tה מאקרופאג מפריש ציטוקינים בתוך הרקמה דבר שגורם להפעלה השנייה של תאי

. CD4לגבי

36

שעבר הפעלה על ידי Tכאשר תא

בהפעלה )המטרה אזורבדנדריט

חולה מזהה תא ( סיגנל ראשוניב

אחר שאינו הדנדריט במערכות

הגוף הוא יהרוג אותו בעזרת סיגנל

. שני

מופעל על ידי דנדריט יכול Tרק תא

נאיבי פוגש Tאם תא , להרוג תאים

ההפעלה תא חולה לפני קבלת

הראשונית על ידי ומתקשר איתו

(. anergy)הוא עובר אנרגיה

אנו רואים שתא דנדריטי ברקמה

, MHC class 2מציג בקונטקס של

CD8 אמור לראות רקMHC class 1 .

מסתבר שישנם סוגים של תאים

דנדריטים שיש להם אפשרות

כלומר -presentation-crossלעשות

ולהציג את לפרק , לבלוע מבחוץ

. MHC class 1התוכן ב

מוטיב שיכול לעבור , ITAMמכיל TCRסיגנל החלק התוך תאי של ה TCRמזהה בעזרת ה Tכאשר תא

. זרחון לאחר הפעלה

37

מתקשר TCRברגע שה, Lckמחובר בעצמו לקינאזה מסוג טירוזין שנקראת CD8החלק התוך תאי של

לאחר מכן יהיה גיוס של חלבונים על , ITAMעושה פוספורילציה על ה Lckוה CD4הוא מתחבר ל MHCל

וקינאזות , δשנקשר לחלקים התוך תאיים של שרשרת ZAP-70הראשון שנקשר הוא , SH2דומיין

.שמתחברות מורידות סיגלים במורד הזרם

LCK עושים פוספורלאציות לTRAP-transmembrane adaptor protein (like LAT) ברגע שZAP70 וLck

באמא )להתחבר לחומרים במורד הזרם ליצור סיגנלוזום TRAPעושים פוספורילציות הם מאפשרים ל

ERמשחרר סידן מה IP3 ,IP3ו PIP2- >DAG –שמפרק שומנים , PLC-γזה SH2מי שעוד נקשר דרך (. שלי

דרך כניסה )זול בציטו Caתגרם פתיחה של תעלות בממבראנה תגרום לעלייה יותר גבוהה של . לציטוזול

NFAT, פוספורליציה-לאחר דה, NFATשהוא פוספאטזה ל Calcineurinנגרמת הפעלה של (. מחוץ לתא

. Tיכנס לגרעין ויפעיל הרבה גנים שחשובים ל

CD8ו T ,CD4וכל התגובה של תאי , Calcineurinתפסיק את הפעילות של CsA(cyclosporin A)התרופה

. תחדל

TCR connection conformation change CD3 signal CD4 connects to MHC LcK

phosphorilastes ITAMs on ζ molecules with SH2 domain – ZAP 70TRAP adaptor protein

phosphorilates signalosome TLC-γ phophorilates PIP2 IP3 Ca released from ER

increase in Ca in cytosol activate calcineurin calcineurin de phosphorilates NFAT NFAT

activates T cell gene expression.

CsA blocks Calxineurin.

הסינפסה האימונולוגית

בדיוק מול TCRבאמצעות הפעלה של השלד התא מכנסים את כל ה Tתאי , Tמציג אנטיגן לתאי Bתא

נקשר לתא מטרה ברקמה CD8אם תא . במרכז ומסביב מולקולות הדבקה TCRכאשר ה, המטרה תא

לכיוון תא אנו לא מעוניינים שהוא ישחרר את כל הגרנולות של לכל עבר אלה לכיוון הסינפסה

דרוש הפעלה של ציטוקינים ושוב כל מנגוני ההפרשה מכוונים לכיוון CD4תא . ההרג הוא מכוון. המטרה

. מטרהתא ה

נדידה

תאים נאיבים נמצאים רק .homing receptorsשל דלקת יש שינוי תאי אנדותל כמו כן ישנם אזורב

. בלימפה

זיכרוןתאי

בכמות רבה הרבה יותר מאשר , ארוכי חיים יחסית זיכרוןבוגרים הופכים לתאי Tמתאי ה 10%-5%

אורך החיים שלהם . וניתן למצוא אותם גם ברקמות, ההפעלה שלהם הרבה יותר מהיר. הקלון המקורי

אחרי שתא הפך מנאיבי , יש אותם יותר מתאים נאיבים. תלוי באופן ההפעלה הראשונית שלהם

. ה תגרום להפעלה מהירה וחזקה יותרלאפקטורי מתרחשים בו שינויים קבועים שבהפעלה הבא

38

Bתאי

הם יכולים germinal centerאחרי הפעלה ב.מיוצרים במח העצם וניתן למצוא אותם בדרכי בלימפה

ישנה שרשרת סיגנלים דומה לזו של . Igβו Igαהם Bקומפלקס מעביר הסיגנל בתא . להסתובב בפלסמה

.יש רצפטורים גם לנוגדנים וגם למערכת המשלים Bעל תאי . Tתאי

Tותא Bקישור תא

. יכולים להתקשר לאנטיגנים שונים על אותו אנטיגן Tותאי Bתאי

יעבור חלוקות רבות במטרה לשפר germinal centerשנקשרים לאנטיגן באפיניות גבוהה ב Bתאי

במטרה למצוא את הקלון שיקשר בצורה ם בו מאוד אפינים למוטציות וריאביליים האזורה, אפיניות

עם האפיניות Bתאי ה. כאשר קלונים שאיבדו יכולת להיקשר יעברו אפופטוזיס. הטובה ביותר לאנטיגן

על Tלא מתרחש בלי קישור מתא isotypic switchingתהליך זה . הגבוהה ביותר יעברו שכפולים רבים

. CD40ליגאנד

עם קישור לתאי , עם אפיניות נמוכה IgMהם נוגדנים מסוג Bתאי הנוגדנים הראשונים שמשוחררים על

T נראה שיפור באפיניות וסוגי נוגדנים חדשים–IgG IgA IgE .ה אזורהשינוי הוא בconstant .

. תאי פלסמה הוא בית חרושת שכל תפקידו הוא להפריש נוגדנים

הקבוע שונ אזורקומבינציה תדחף להרי , Tבשלב מסוים עם עזרה של תאי . רקומבינציההתהליך הוא

IgMמזה של

39

40

קבוע יש אזורלפני כל . נעשה בהתאם לציטוקינים להם הוא נחשף Bבחירת החלק הקבוע של תא ה

switch domain רקומבינציהשיכול ליצור לולאה בגנום ולעשות תהליך של .

. J-jointם שמחוברים בשרשרת נוגדני 5. הוא כי הוא פנטהמר IgMהמשקל המולקולרי הגבוה של

, מפצה אבידיות IgMעל המחסור באפיניות של נוגדנים

נוגדן זה מאוד טוב . נקודות קישור 10בהיותו בעל

. להפעלה של המשלים על ידי המסלול הקלאסי

IgM ברגע ש, נמצא בזרם הדם בצורה פלאנאריתIgM

ויכול , נקשר לאנטיגן הוא הופל לקמור ומשנה קונפורמציה

מולקולה אחת , C1qלהיות מזוהה על ידי מרכיב המשלים

.מספיקה כדי להפעיל את מערכת המשלים IgMשל

ששניהם מהן נדרשות כדי להפעיל ,IgGלעומת מולקולת )

.נמצא בעיקר בזרם הדם IgM. ( את מערכת המשלים

IgA באפיתל . מופרש בהפרשות

, של מערכת הנשימה

שכבות , בממבראנת המעי

. אפיתל ובלוטות רוק וחלב

תא פלסמה נמצא מתחת לשכבה

poly Ig, בזאלית של תאי אפיתל

receptor מעביר אותו בוזיקולות

, דרך תאי האפיתל אל הלומן

כאשר חלק מהרצפטור קשור

חלק זה מייצב אותו אל . IgAל

.אפשר לו להיקשר צמוד לאפיתלמול הסביבה הקשה וכמו כן מ

41

IgG הוא מונע מאנטיגן להיקשר לרצפטורים תאיים למשל, בראש תפקידו לנטרל .IgG יכול לשמש

בעצמו גם מפעיל את FC receptor .IgGעל הפתוגן דרך ה Innateהוא מסגנל למערכת ה, כאופסונין

. המשלים

. השונה בתאים שונים FC receptorהתפקיד העיקרי הוא להפעיל את ה

. Antibody-Dependent Cell-mediated Cytotoxicity (ADCC)יכולים לעשות IgGנוגדנים מטיפוס

.להרוג את תא המטרה NK cellsשגורם ל FC γ receptorאלו בעל , NK cellsהפעלה של

IgE בשונה מנוגדנים אחרים נקשר לקולטן שלו גם

הוא יושב בעיקר על תאי , שהוא לא קשור לאנטיגן

mast . לתאיmast יש גרנולות עם חומרים שונים ,

IgEברגע ש. ותאים אלו נמצאים מתחת לתאי אפיתל

קושר פאתוגן יש קירוב של הרצפטורים mastעל תא

גורם לשחרור של הגרנולות של תא crosslinkingו

בגרנולות אלו יש חומרים . על תא המטרה mastה

למשל כיווץ . chemotaksis. שמתחילים תהליך דלקתי

בדרך כלל . הרחבה של תאי אנדותל, שרירים

הוא במקרה לדוגמא של mastהפעילות של תאי

. תולעים במעיים שתאים לא מסוגלים לבלוע אותם

הגרנולות ישפכו על התולעים ברגע שיש התקשרות

זיהו של , נוגדנים אלו אחראים לאלרגיות. ויהרגו אותו

המצבים של . חומרים לא מזיקים כמו אבקנים

. האלרגיה חזקים יותר בהדבקות השנייה

42

Recptor IgG מסוגFcRn שתפקידו להעביר נוגדניIgG ומספק את צרכי החיסון עד גיל . מהאם לעובר

. שנה.חצי

כאשר כמות . בהפעלה הבאה יראו הפעלה מאוד מהירה, הופכים להיות תאי זיכרון Bמתאי ה חלק

ולאחר מכן ייצור מוגבר של IgMבהדבקה הראשונה נראה ייצור של . הזיכרון תלוי בהפעלה הראשונית

IgG ,בהדבקה אחרת נראה עלייה ישירה בIgG ם תמשיך להשתפר עם כל הדבקהאבל האפיניות שלה.

MHC

גילו שאם נעביר מזן אחד פיסת עור אם הם , ע הראשונה"התגלתה לאחר מלחה MHCערכת המ

3ובפעם השנייה שמועברת פיסת עור תוך , 10אם לא תואמים גנטית תהיה דחייה תוך , תואמים גנטית

.ימים היא תידחה

של השדומה לשרשרת כבד, קל β2 microglobulinכבד ו αשל , מורכב מהטרודימר MHCקומפלקס ה

IgG .

ביחד עם αהקומפלקס .calnexinהיא אינה יציבה ומיוצבת על ידי ERבתחילת הסינטזה ב αשרשרת

זוהי תעלה , tapasinעל ידי חלבון TAPהיא מחוברת גם ל. calreticulinמיוצבת על ידי βשרשרת

הם נקשרים ERבתוך ה. הוא בפרוטאוזוםמקור הפפטידים .ERשמעבירה פפטידים מתוך הציטוזול אל ה

תהליך . ERהיחידות היא נפלטת מה 3שלמה עם כל MHC classורק בשלב הזה ש MHC classלכיס של

.יש העדפה לאורכים מסוימים של פפטידים TAPל. כל הזמן, זה קורה בכל תאי הגוף

ל ידי הנגיף יוצגו על ידי החלבונים אשר מיוצרים ע, כאשר נגיף משתלט על מערכת הסינטזה של התא

. CD8כל שיזוהו על ידי תאי , על הממבראנה MHC class 1ה

IFN-γ ויגרום לתאים רגילים לבטא יותר את הפרוטוזום , תפקידו להגביר את יעילות המערכת החיסונית

כאשר חלק מתת היחידות של הפרוטאוזום מתחלפות בכאלה שיותר מתאימות , בגרסא אימונולוגית

. TH2שמוינו ל Bמופעל על ידי תאי MHC class 1 .IFN-γעל גבי להצגה

גנים פעילים כאשר חלקן 150כמו הרפס עם MHC-class 1ישנם נגיפים שיודעים להוריד את הביטוי של

MHC classולשלוף את ה ERיש להם חלבונים שיודעים להיכנס ל. MHC-class1משפיעות על הביטוי של

ישנם חלבונים שמונעים כניסה של פפטידים . ויגרמו לו למצוא את מותו בציטוזול על ידי פרוטאוזום 1

43

NKאך תאים אלו יכולים להיות מזוהים על ידי , ERמחוץ ל MHC class 1וכאלה שמונעים יציאה של , ERל

cells .

MHC class 2 קיים על תאים

דנדרוציטים מאקרופאגים ותאי

B ,ר ומוצגים עבוCD4 . במקרה

mhc classזה מה שמוצג על ידי

זה פפטידים של פתוגן חוץ 2

. גופיים שנבלעו בפאגוציטוזה

על מנת שיקשרו פפטידים

, ERמבחוץ ולא כאלה מה

MHC class 2מולקולות

מסונטזת בתוך בועית ונסתמת

CLIP: assosciatedעל ידי

invariant chain peptide על

ר מנת לא לאפשר קישו

.אנטיגנים של התא עצמו

DM-HLA. רק לאחר קישור פפטידים שהגיעו מוזיקולות ואנדוזומים

ומתיר לפפטידים , CLIPומשחרר את MHC class 2נקשר למולקולת

. לאחר מכן המולקולה נעה לפני שטח התא, אחרים להיקשר

הוא מזהה , מאוד חשובה CD4התקשורת בין תאים דנדריטים לתאי

sPAMP – ברגע שהוא זיהה אותו הוא , מבנים שהם שמורים בפתוגנים

מתחיל לבטא כל מני רצפטורים לכמוקינים שעתה ימשכו אותו לבלוטת

והוא בעצמו יפריש אינפורמציה מסוג מסוים, הלימפה

1סיגנל –יש פה פפטיד זר .1

הפעלה של פתוגנים שנקשרו –מטיפוסים שונים B7מולקולת .2

לאקטיבי T cellשיהפוך את CD28קישור ב באבולוציה

ההחלטה של . יפריש ציטוקינים בהתאם לסוג האנטיגן שנקשר .3

T helper למה להתמיין תלויה בציטוקינים שהופרשו

44

.זוהי בחירה של אסטרטגיית תגובה, מהדנדריטים

MHCארגון גנטי של

. HLAהלוקוס הגנטי באדם של מערכת תיאום הרקמות נקרא

גנים 3ישנם MHC1בגנים המקודדים ל, MHC2גנים ל 3יש . class1,2,3: יםאזור 3ישנה חלוקה ל

הם הגנים עם הכי הרבה פולימורפיזמים , MHC2ו MHC1הגנים של . MHC1 :A,B,Cהמקודדים ל

לנתון זה חשיבות בהשתלות בהשתלה חייבת להיות התאמה כלשהי בגנים בין האיברים . באוכלוסייה

גנים שונים שונים 3מכיוון שעל כל כרומוזום ישנם . ו מושתלים האיבריםהמושתלים לבין המטופל ב

בהנחה שהגנום של ההורים , אחד מכל הורה. מערכות אללים 2ולנו יש MHC2ו MHC1המקודדים ל

לכל . אשר מבוטאים בממבראנה MHCסוגים של קומפלקסים של 12לכל אחד ישנם , שלנו אינו זהה

פתוגנים MHCאם לא היה פולימורפיזם של , סוגים מסוימים של פפטידים אלל או גן יש אופציה להציג

. היו לומדים מהר מאוד להחסיר מעצמם את הפפטידים המסוכנים

?MHCמדוע אז יש הגבלה לכמות האנטיגנים המוצגים ב

אם . על מנת לא להציג פפטידים שהם גם עצמיים, יש סלקציה להצגת פפטידים שהם שונים בפתוגנים

Tוהבקרה השלילית של תאי , בתימוס היו מכירים כמות אנטיגנים ענק Tאללים שונים תאי ה 100 היו

כמו כן אין רצון לגרום למערכת הזיכרון . תצא מהתימוס Tהייתה גבוהה מאוד ורק כמות קטנה של תאי

. צריך הגבלה על מנת שהזיכרון יהיה יעיל, לזכור אינסוף אנטיגנים

כאשר לפפטידים יש , MHCהם במשפחות קבועות בהתאם לאלל של ה MHCהפפטידים שנקשרים ל

. ים קבועיםאזורים מותאמים שמכילים חומצות אמיניות ממשפחות מסוימות באזור

? תוקפים אותו T cellsאם אנו משתילים רקמה זרה מדוע ה

יתן לראות נ. מקומי עם פפטיד זר MHCהמושתל בתור MHCיזהו את ה Tבאחוז קטן מהמקרים תאי ה

. למחלות אוטואימוניות MHCסוגי אללים להתפלגות שונה של

ציטוקינים ,נתי קורן

(cytokines1מצגת )

הכלי תקשורת בין תאים של מערכת החיסון לבין עצמם וגם בינם לבין תאים ברקמות הוא כתוצאה משני

מנגנונים שנוטלים בו חלק וקשורים אחד בשני

45

שיש להם רצפטורים על cytokinesפפטידים קצרים שמופרשים על ידי תאים אלו שנקראים .1

אופי הקשר הוא שכאשר ציטוקין נקשר לרצפטור הוא גורם להפעלת , תאי מערכת החיסון

. סיגנלים שמשנים את הפעילות הביולוגית של התא

-תו בעזרת הרצפטורהתא שמפריש ציטוקין גם קולט או –ישנם שני סוגים של התקשרויות

כאשר תא מפריש ציטוקין שנקלט על תאים אחרים . למערכת זאת קוראים מערכת אוטוקרינית

. האפקט הוא אפקט פארא קריני

Tהאינטראקציה שבין תא :אינטראקציה בין רצפטורי דוגמא, סטימולטורית-העברת סיגנלים קו .2

טראקציה חיובית בין הרצפטורים אינ. סטימולטורי-לתא שמציג אנטיגן היא העברת סיגנל קו

כצוצאה מהסיגנלים יפתחו פרומוטרים . היא כזאת שתגרום להעברה של מערכות סיגנלים

חלק מהפרומוטרים שהתעוררו . ותתחיל אקטיבציה של גנים בתאים של כל אחד מהתאים

ים רוב האפקטים האוטו קרינים האימונולוג. IL-2לדוגמא . ישנם כאלה שמעודדים לציטוקינים

. הם בעלי משוב חיובי

בסביבה , לציטוקינים יש השפעה קצרת טווח –ישנם הבדלים מהותיים בין ציטוקינים להורמונים

ציטוקינים . על מנת שהם יהיו יעילים הם צריכים זמן מחצית חיים קצר. ישנם יוצאי דופן. קטנה

ברמות גבוהות של ציטוקינים הם עוברים בליעה פנימה ". שרשרת סיגנלים"פועלים על ידי הפעלת

קבוצת הציטו קינים שהתמחתה בתפקוד . סנסיטיציה-לתהליך זה קוראים דה, עם הרצפטור שלהם

הכמוקינים יכול לשנות את את סיבי האקטין בתאים . של גרימה לטרנסקריפציה נקראת כמוקינים

.שהוא יוכל לחדור דרך תאי אנדותלולשנות את מבנה התא ולגרום לו לקבל צורת יתד על מנת

"שרשרת סיגנלים"

בתוך התא , שאוחזים את הליגאנד, שבנוי משני דימרים JAKהרצפטור . STATסיגנל ציטוקינים דרך

. נודד לגרעין ומהווה פקטור שעתוק STATהחלבון . שגם עוברים דימריזציה STATמתחברים חלבוני

MAP מערכת זאת היא יחסית איטית בגלל הגורם המגביל שהוא הגורם . הוא גם פקטור שעתוק

.בגרעיןשאמור לעבור דגרדציה , שעתוק

כך , לאלו יש עודף גדול של פקטורי שעתוק. צריכים לפעול בהפעלה מהירה, IL-2ו TOLL TNF-αרצפטורי

פקטור השעתוק הוא מאוד אגרסיבי אז צריכה להיות מערכת . שהסינטזה היא אינה גורם מגביל

שהוא פקטור NFkBנקרא מערכת IL-2ו TOLL TNF-αל מערכת הסיגנלים ששייכת. שמעכבת אותו

כאשר יש . לא פעיל NFkBוכל עוד ביחד IkBק שמיוצר בעודף מראש והוא מעוקב על ןדי המעכב שעתו

מערכת סיגנלים מהיר מופעלת על ידי פוספורילציה שמביאה להפעלה של מערכת היוביקוויטין , הפעלה

.עבור הפעלה NFkBכתוצאה מכך , IkBשוגרמת לדגרדציה של

46

שגורם להעברת סיגנלים שגורם TOLLם שלו מפעיל רצפטור מיקרוב בעזרת שרשרת הפוליסאכרידי

שמסוגלים לעכב , (סלמונלה)יש זנים של חיידקים . מפעיל את הטרנסקריפציה NFkBו IkBלדגרדציה של

. IkBגם כן פיתח מנגנונים לעכב את המנגנונים של IkB ,EBVאת ההריסה של

תכונות בסיסיות של ציטוקינים

לכן צריכה להיות מערכת שלוקחת בחשבון חוסרים Xרוב הגנים לציטוקינים נמצאים על כרומוזום

. לכן במערכת יש מספר גדול של ציטוקינים שיוצרים יחסי גומלין באופן דינמי. גנטיים

pleotropism :לדוגמא . ציטוקין מסוג אחד נקשר לרצפטורים על תאים שונים עם פונקציות שונותIL-4

הוא יכול לגרום גם להפוך Tלתאי . לדוגמא IgGלעשות שינוי איזוטופי כך שייצרו Bכול להפעיל תאי שי

. ובמקביל לגרום למאקרופאגים להקטין את הפעילות הדלקתית שלהם, TH2לתאי

redundancy :לדוגמא . האחרים יפצו על חסרונו, אם יש מוטציה בציטוקין אחד, פיצויIL-2,4,5 הם בעלי

. Bלות דומה על תאי פעי

synergy :ציטוקינים שונים תורמים בצורה סינרגיסטית לאותה הפעולה .IFN-γ וTNF יגרמו לעלייה גדולה

. MHCשל מולקולת

antagonism :הפעילות מאוזנת על ידי המאזן בין . פעילות מנוגדת לציטוקינים על אותו תא המטרה

.פעילויות הפוכות בריכוזים שוניםלהם ישנם ציטוקינים בודדים שיש . הציטו קינים

cytokine receptors

type 1 cytokine receptor- משפחה של רצפטורים שקולטת את חלקם הגדול של הרצפטורים המוכרים

כל הציטו קינים . זהה שעברה באותה צורה באבולוציה γהתכונה המשותפת לכולם יש שרשרת . לנו

אבל רק הציטוקין שנקשר גם לשרשראות האחרות מפעיל את , γבקבוצה יודעים לקשור את שרשרת

כל כי ברגע שיש ציטוקין אחד בעודף גדול הוא סותם את, זוהי מערכת בקרה. הרצפטור של עצמו

ישנה . אין מערכת חיסונית γהחיסרון במערכת הוא שאם מוטציה בשרשרת . המערכת עד שהוא יעלם

. common γ chain syndromeתסמונת גנטית נדירה שנקראת

47

seven transmembrane α helical receptore- רצפטורים אלו הם שלש . קבוצת הקולטנים לכמוקינים

ועוד קצה e1 e2 e3בליטות מחוץ לממבראנה 3פעמים ויוצרת 7שרשרת שעוברת את הממבראנה

לדומיינים החוץ בכולם הכמוקין נקשר . c terminalכאשר הקצה הפנימי הוא , טרמינלי Nחיצוני

. טרמינלי Nה אזוראבל הסיגנל שהוא מעביר לתוך התא הוא כתוצאה מקישור ל, סלולרים

ובנוסף ההצמדות של הכמוקין לרצפטור גורם . הסיגנלים הכמוקינים מאפשרים הפעלה של התאים

וף הם מאפשרים לתא לרד, הרצפטורים הללו הם כמואטררקטנטים. לאינטרנליזציה ובכך דיסנסטיציה

התכונה השניה היא שהם מאפשרים שינוי מבנה של האקטין של התא . אחרי ריכוז הכמוקינים

החיסרון של המערכת היא שישנם וירוסים שלמדו שאלו . שמאפשרת לתא לחדור תאי אנדותל

, רצפטורים שעוברים אינטרנליציה והוירוס מתחפשים לכמוקינים ועל ידי כך עוברים אינטרנליזציה

( על מקרופאגים)CXCr4 ומאקרופאגים והם נכנסים דרך הרצפטור CD4שחודר ל HIVתר הוא והמוכר ביו

5ישנם אנשים מצפון אירופה בעלי מוטציה ברצפטור . SDF1-αשאמור להכניס כמוקין ( CD4על ) CCR5ו

CCRהם גם עמידים למחלות סרטניות בהם לכמוקינים יש פעילות , וכתוצאה ממנה הם עמידים לאיידס

.ית כמו סרטן הערמוניתמרכז

CD4מסוג Tידי תאי בהתגובה החיסונית המבוצעת

מציג רק אם יש לו Bתא . דנדריטים הם המציגים היותר מוקדמים ומאקרופאגים היותר מאוחרים

. נוגדנים מתאימים כלומר מתאים יותר לתגובה שניונית

בעזרת הכמוקינים הם מגייסים . חלק מתאי הדנדריט ישארו להלחם במיקרוב עם ארסנל ציטוקינים

. מאקרופאגים לאתר הדלקתי

:סוגי רצפטור שכולם יודעים להבדיל בין אויב לעצמי 3תא דנדריט מתחיל ריאקציה עם

כל . תוגניםיודעים לזהות חלקיקים מיקרוביאלים שקיימים בפא, עשרה סוגים, TOLLרצפטורי .1

אחד מהרצפטורים הללו מגרה את התהליך הדלקתי בדנדריט

2. CD14- כאשר הוא מתחבר הוא משפעל את , הוא לקטין שקושר ליפופוליסאכארידים חיידקיים

.TOLLחלבוני

3. scavenger receptor- הם קיימים . יודע להבדיל בין שאריות תאים אפופטוטיים לבין פתוגניים

הולכת האותות של חלבונים אלו היא . גים ותפקידם לנקות את הגוףעל דנדריטים ומאקרופא

. דלקתיים-נתקל במיקרוב הוא שולח סיגנלים פרו scavengerכאשר .אנטי דלקתי

-דברים 2סיגנלים פרו דלקתיים גורמים ל

.B7כמו עלייה של מולקולות עזר .1

. הם גורמים להפרשה של ציטוקינים וכמוקינים .2

.שעוברת שפעול מהיר NFkBמערכת הסיגנלים עובדת דרך

זיהום ברגלתאים דנדריטים

פוגשים אותו מתחת לעור

התאים הדנדריטים

מבדילים בין אויב לעצמי

חלק מתאי הדנדריטים

נשלחים לבלוטת הלימפה המנקזת

48

הם צריכים את שני סוגי הכלים אזורמכיוון שחלק מהתאים ינדדו לבלוטות הלימפה וחלק ישארו ב

. בשביל פעולות אלו

IL-1 – על ידי , בעל הרבה פעילות ביולוגיות המרכזית בהם היא הפעלת המשלים בתהליך הלקטיני

.MBLשהחשוב ביניהם זה acute phase proteinsהפעלה בכבד של

IL-6 – מופרש בעיקר בדנדריטים עם פונקציות ביולוגיות דומות.

CXCL8 אוIL8- אלו מפרישים אנזימים פרוטאוליטים, הוא כמוקין אטרקטנט לנויטרופילים.

TNFα- הוא הצמדות ציטוקין זה מופרש על ידי תאים דנדריטים ומאקרופאגים והתפקיד המרכזי שלו

. לרצפטור אוטו קריני במאקרופאגים ודנדריטים שגורם לשחרור ראדיקלים עצמיים לפירוק הפאתוגן

TNFα בפעילות יתר גורם לדלקת פרקים והטיפול הוא בעזרת נוגדנים לTNFα.

IL-12- ציטוקין שגורם לתאים בבלוטת הלימפה להתמיין לTH1 .

IL-23- ציטוקין שדוחף להתמיינות לTH17

. ים שחשופים לסביבה החיצונית והכמות שלהם היא קטנהאזורתאים דנדריטים נמצאים בעיקר ב

על מנת שהם יגיעו לרקמה הם צריכים , מאקרופאגים עשויים ממונוציטים והם נמצאים במח העצם

. Tלהיות מגויסים על ידי תאי

, תת שרשראות זהות 3בעל , TNFαהציטוקין המרכזי שמפעיל פעילות דלקתית של מאקרופאגים הוא

.הוא בעל שני פעילויות ביולוגיות שונות

בעיקר תאים סרטניים -הפעלת מוות מתוכנן בתאי מטרה .1

על ידי הצמדות לרצפטור עצמי על מאקרופאגים הוא גורם -פעילות אנטי מיקרוביאלית .2

.להפרשת רדיקלים חופשיים על פתוגנים

49

זהו ציטוקין . שקשור להפעלת דלקות TNFR2. ים סרטנייםשנקשר לתא -TNFR1 –יש לו שני רצפטורים

. וגם דרך נתיבים נוספים NFkBה גם דרך נתיבמסגנל –מהיר

שבתהליך דלקתי מחברים adhesion moleculesעל מנת לחדור את תאי הדם בתאי האנדותל יש

על מנת שלויקוציטים . בעיקר TNFαהפעלתם נעשית על ידי –בו הם צריכים לחדור אזורלויקוציטים ל

גורם ללויקוציטים להפריש MMP's .TNFαבין האנדותל צריכים אנזימים בשם ECMיוכלו לעבור בין ה

MMP על מנת לאפשר לתאים שהתחברו למולקולות ההדבקה להיכנס דרך הECM.

את החדירות שלהם לא רק מעלה תאי הדבקה על אנדותל וגם TNF. יש תפקידים על כל האיברים TNFל

הלב מנסה . גורם לחדירות גבוהה מדי של נוזלים מכלי הדם לרקמות TNFבכמויות גדולות מדי . למים

כתוצאה מכך הלב מאבד את הסינכרוניזציה בין החדרים .להתגבר על הבעיה על ידי האצת הפעילות

. במערכת העיכול דבר שני שגורם לשוק ספטי הוא ניתוחים כושלים. לעליות וישנה טאכיקרדייה

-זה תהליך של דה, TNFהפרוטזות יודעות גם לחתוך את הרצפטור ל MMPברמה גבוה מאוד של

והוא מנטרל את TNFהרצפטור שנחתך הופך להיות רצפטור מסיס בעל יכולת קישור ל. סנטסיטציה

. Sheddingלתופעה זאת קוראים , TNFעודפי ה

IL-1β

IL-1β בהפעלה נחתך לו הקצה על ידי , גם הוא מיוצר לפני השימוש, מופרש על ידי מאקרופאגיםIL-1β

converting enzyme והוא משוחרר .

.TNF-αבריכוזים נמוכים הוא דומה ל .1

.כאשר יש זיהום מיקרוביאלי רב עוצמה הוא פועל כהורמון .2

הדלקתי אזורהוא שלמיקרובים ב הרעיון, השאיפה היא להפעיל את המשלים דרך המסלול הלקטיני

שמשוחרר באתר הדלקתי נודד לכבד וגורם לו mannose .IL-1לדוגמא , ישנם סוכרים שבגוף האדם אין

שנודד לאתר , mannose binding lectin ,MBLשאחד מהם הוא acute phase proteinsלהפריש

מפעיל את המשלים mannoseו MBLהקומפלקס של .mannoseהדלקתי ונקשר לליגאנד שלו שזה ה

.במסלול הלקטיני

IL-1בקרת

בכל הזמן גם שאין דלקת אנו מייצרים על ידי . היא קריטית למניעת פעילות דלקתית עודפת IL-1בקרת

ליגאנד , IL-1Ra (receptor antagonist)שנקרא IL-1βתאים שונים ציטוקינם שהוא ציטוקין שהוא דמוי

-ILיורדות ה IL-1כך כאשר רמות ה. בעל אפיניות גבוהה יותר IL-1ר זה מהווה מעכב תחרותי לרצפטו

1Ra ללא ה. משתלט על כל הרצפטוריםRa עכבריKO מפתחים דלקת פרקים שגרונית.

רמתו עולה . IL-12שמהווה מתחרה תחרותי על הרצפטור ל decoy, חלופית IL-1כמו כן ישנה מולקולת

.בדלקת

ספציפיתהגנה ל Innateהמעבר מהגנה

מהדנדריטים CD86ו CD80ו Tמתאי T .CD28תא דנדריט מגיעה ללימפה ומנסה להתחבר עם תאי

וגורמים לו להתמיין מחדש בשינוי Tציטוקינים מהדנדריט מופרשים לתא ה. משמשים לתקשורת

.אפיגנטי

אפקטורים שממוינים בשלב הזה Tסוגי 3ישנם

50

TH1- אחד הציטוקינים הראשונים שהתא הדנדריטי עושה נקראIL-12 ועוד אחד עם פעילות דומה

( IL-12במיוחד )יראה רמה גבוה של אחד הציטו קינים האלו non-polarized T cellאם , IL-18שנקרא

.רמות המתילציה של פרומוטרים מסוימים יישתנו, STAT4->Tbet, תעבור בו מערכת סיגנלים מיוחדת

TH1תא שהתמיין להיות . IL-2והחשוב מכולם INF-γכמו כן TNF-αהפרומוטרים שמאפשרים קידוד של

אם התא יהפוך להיות תא זיכרון הוא יפסיק , השינוי האפיגנטי לאורך חיי התא כ יודע לשמור על"בד

. TH1לסנטז ציטוקינים אבל אם הוא יעורר מחדש הוא יהפוך לתא

- IL-12 IL-12 ( ביחד עםIL-18 ) נקלט על ידי הרצפטור שלו למטרת מיון לתאיTH1 , זהו ציטוקין שיש לו

כאשר אין תאים דלקתיים התא . התא מייצר אותם בנפרד והם נפגשות, P35ו P40 –שני שרשראות

, P40ברמה גבוהה בהרבה מ P35מייצר רמה בסיסית של

יש אז גם אם , וחוסם אותו IL-12ל נצמד לרצפטור P35ה

הזרוע הספציפית לא פועלת כי הרצפטור , דלקת קלה

מיוצר P40רק בתהליך דלקתי אגרסיבי , P35ממוסך על ידי

P35יכול לנצח את, P35ברמה כזו שהוא בקומפלקס עם

בירידת התהליך הדלקתי . IL-12ולתפוס את הרצפטורים ל

.יורדת P40רמות השעתוק ל

כתא פרו דלקתי נובעת מפעילות TH1הפעילות העיקרית של

-ILו, TNF-α ,IFN-γשל שני הציטוקינים הפרו דלקתיים שלו

רוב . הם מאקרופאגים TNF-αרובה התאים שמייצרים . 2

על מנת לעבור , המונוציטים שמגיעים לאתר הדלקתי על מנת להפוך למאקרופגים עוד לא עברו שפעול

וכאשר הם מתמיינים , ממה שהם מייצרים TNF-αיותר שפעול להפוך למאקרופאגים הם צריכים לקלוט

-FASהורגים אותם על ידי ציטוקין Tתאי ה, כאשר המאקרופאגים פעילים מדי. TNF-αהם מפרישים

Ligand . אותוFAS-ligand נקשר לFAS-receptor התפקיד העיקרי של . והורג אותםIFN-γ היא לעלות

אנטיגנים ולהפעיל יותר אותו מאקרופאג יכול להציג יותר כך, על המאקרופאג MHCאת רמת מולוקולת

. Tתאי

IL-2 – שמאפשר חלוקה מהירה יותר של תאי האינטרלוקיןהואT , ומופרש בעיקר מתאיTH1 . הוא

בשביל פעילות IL-2זקוקים ל Bותאי CD8גם תאי . האינטרלוקין המרכזי של התהליך הדלקתי

β γ. שרשראות 3יש IL-2לרצפטור ל. TH1היצרן היחידי שלו בגוף שמייצר אותו בעודף הוא , אופטימלית

היא להגביר αהתפקיד של שרשרת ( γ=common γ)קשורות להעברת הסיגנלים לתוך התא

. ן חלשיעבוד אבל באופ βו γרצפטור דו שרשרתי של . לרצפטור IL-2משמעותית את האפיניות של

התא יהפוך להיות β -אם יהיה בעיה ב, נקבל תא שיכול לעבוד אבל רק חלש מאוד αהמצב של בעיה ב

מטרה Tאל תא B7שמציג מתא דנדריט 28CDהפרשה של .IL-2מתחרה תחרותי לתא רגיל שזקוק ל

. לממבראנה וכך רק התא הספציפי שהראה זיקה לאנטיגן יתחלק מהר αגורמת להוצאה של שרשראות

עוברים שפעול יתר אוטו Tכאשר תאי .CTLA-4הבקרה השלילית על החלוקה נעשית על ידי מולקולת

B7והיא בולמת מולקולות CTLA-4הם מפרישים CD28קריני הם מפסיקים לייצר את מולקולת העזר

הוא IL-4ה, CD25קוראים גם αלשרשרת . anergyלהתחלק ולעבור מפסיקים Tוללא הטריגר תאי ה

-ILהתחליף ל. יוצר תגובה חיסונית תקינה לחלוטין IL-2עכבר ללא . IL-2Rב γחסם תחרותי של שרשרת

בניסויים קליניים התברר שמקבלים תוצאות טובות . שיכול למלא את תפקידו באופן מלא IL-15הוא 2

משמשים למניעת דחיית IL-15נוגדנים ל. NKcellsמשום שהוא משפעל גם IL-15יותר אם מנטרלים את

.שתלים

משמש במחלות , יציב מסיס CTLA-4 -התמודדות עם מחלות אוטואימוניות : מבחינה קלינית

. אוטואימוניות כמו פסוריאזיס

בה יותר נגד במלנומה זה גורם לתגובה חיסונית טו, CTLAהאופציה השנייה היא הזרקת נוגדנים ל

. הגידול

51

. הם בקרים של הפעילות הדלקתית TH1אם כך תאי

1. TH17- מולקולת . אלו הם דוחפים גדולים יותר בתהליך הדלקתיIL-12 בנוי משני תת יחידות

P40 וP35 ,ישנו עוד ציטוקין שP40 מייצר שהואIL-23 , השרשרת המשלימה שלו היאP19 . אם

. IL-23אבל אין לו TH1רואים שיש פעילות של תאי P19ל KOעושים

לא מפתחים את המחלה האוטואימונית P19עכברים ללא , חוקר השרה בעכברים אלו טרשת נפוצה

-ILהוא לקח תרבית תאים שבהם הוא גידל תאים נגד אנטיגן והוסיף לתרבית . IL-12למרות שיש להם

ממיין תת סוג חדש של תאים אפקטורים שנקרא IL-23הוא ראה ש , לראות מה עושה הציטוקין 23

TH17 , הוא מפרישIL-17 החוקר שם לב שבתחילת המחלה כמעט כל . דלקתי-מאוד פרו ןשזהו ציטוקי

שממשיכים TH1ורק בעקבותיהם מתעוררים תאי , TH17התאים שמתחילים את הנזק הדלקתי הם תאי

מדכאים TH1תאי . לוקחים את הפיקוד TH1ותאי נעלמים TH17עם התקדמות המחלה תאי . את הנזק

השלב הראשון הוא , ישנו עוד שני שלבים מקדימים בתהליך(. בעכבר) IFN-γבעזרת TH17את תאי

IL-21שמייצר pre-TH17שהקומבינציה ביניהם גורמת ליצירת TGF-βו IL-6שהתא הדנדריטי מייצר

משפעל את עצמו IL-21מערכת הסיגנלים האוטוקרינית שדרכה .,ובצורה אוטוקרינית משפעל את עצמו

.IL-23שמביא לעליה ברצפטור לרצפטור ל STAT3עוברת דרך פקטור שעתוק חשוב שנקרא בשם

ובכך גורמים לדיכוי תאים , TH2דרך דיכוי של Bמדכאים תאי TH17 .TH17הוא יהפוך ל IL-23P19בעזרת

אנשים עם בעיה במנגנון זה יסבלו . TH17ית את כמות תאי היפח IL-6נטרול של . IgEשמפרישים

.Jobeמאלרגיות קשות ונקראת תסמונת

2. TH2- תאי , צריך להיות כוח שמביא מערכת דלקתית לאיזוןT לא ממוינים הופכים לתאיTH2 .

.TH2שנקלט ומופרש על ידי , IL-4הציטוקין המרכזי בהתמיינות שלהם נקרא

הוא מפעיל בהם מערכת Tפוגע בתאי IL-4אם , IL-4וגם IL-10מפרישים M2מאקרופאגים מסוג

הצומת של ההתמיינות בין . Bכאשר התפקיד הוא הפעלת תאי , STAT6GATA3cMAFסיגנלים דרך

TH1 אוTH2 תלויה בכמות הIL-12 אוIL-4 .

, IL-4ושם בעודף IL-12באופציה אחת הוא שם נוגדנים ל –בניסוי עם תרבית תאים עם מיקרובקטריה

רוב התאים IL-4בכמות גדולה של . באותה תרבית ניתן לראות איזה אוכלוסיות תאים התקבלו. ולהפך

. TH1אז רוב התאים יהפכו להיות , IL-4ונוגדנים ל IL-12לעומת זאת בעודף של . TH2יהפכו להיות

דבר שידחוף לשווי , Tיה של תאי מה שיגרום לירידה בפרוליפרצ IL-2תהייה ירידה ב TH1עם העלייה ב

.משקל

CD4

. שהם רגולטורים CD4ישנם שני סוגים של תאי

נקבל עכברים בלי , בגידול עכברים בסביבה סטרילית. CD4אפקטורי שמופעל מעלה רצפטור ל CD4תא

לא מייצרים כמות CD4אי תמ 20%החוקר הראה ש. שלו נקיים germinal centersכל ה, זיכרוןתאי

. FOXp3וגורם השעתוק αאבל יש להם את שרשרת IL-2של הגבוה

ומשלים על מנת להפחית את ADCCהחוקר לקח את העכבר והזריק לו את הנוגדנים על מנת שיפעילו

. העכבר קיבל מחלות אוטואימוניות בכל גופו ובעיקר במעי, FOXp3תאי

–התאים הללו עובדים בכמה מנגנונים

(.שלא ברור מה החשיבות שלו)IL-10 ,TGF-β ,IL-35 -הפרשת אינטרלוקינים .1

52

IL-2עיכוב תחרותי של – αמבטאים תמיד שרשרת .2

על מנת לגרום לאפופטוזיס granzimeמפרישים .3

cell cycleהוא גורם ל CD4שכאשר הוא פוגש ברצפטור הסוכרי שלו על גבי galactin-1הפרשת .4

arrest .

KO כול לבטל את הפעילות של התאים הללו בגלל שהמנגנונים משלימיםבודד לא י .

CTLA-4התאים הללו מבטאים על גבי הממבראנה רמה גבוה של –כמו כן יש השפעה על מאקרופגים

. סטימולטורים-מלתת סיגנלים קו B7שזו מולקולה שבולמת מולקולות

IPEX- סדרה של מחלות אוטואימוניות אחוזות בX המוטציה היא ב, ותאצל משפחFOXp3 . מתברר שגם

-CD4+CD25הפעלת הגן בתאי . Tשאחראי בבקרת תאי FOXp3בבני אדם וגם בעכברים ישנו הגן

הציטוקין שאחראי על הפעולה הזאת . i-Tregלאלו קוראים . הופכת אותם לתאים רגולטורים מדכאים

לרגולטורים כנגד מחלות אוטואימוניות השימוש הקליני הוא הפיכת תאים שאינם רגולטורים. TGF-βהוא

.וך על מנת להילחם בתאים סרטנייםובכיוון ההפ

active tolerance and autoimmune diseases

(7-8מצגת )

מציג המון AIREהאנזים , תאים שמתמיינים בתימוס עוברים סלקציה חיובית ושלילית -סבילות מרכזית

:במערכת זאת יש שני ליקויים. אנטיגנים על תאים בתימוס ומציג להם את רוב האנטיגנים העצמיים

.ולא מפעילים סיגנל להפחתה וחומקים מהסלקציה, ישנם אנטיגנים שמוצגים באפיניות חלשה .1

שמוצגים בטימוס בצורה שונה מעט מאשר הצורה הסופית שלו MBPיש אנטיגנים כמו .2

. שלא מוצגות בטימוס( חבויות)קריפטיות עם שני דטרמיננטות , יהבפריפר

. סלקציה דומה וגם היא לא מושלמתיש Bבתאי

האינטראקציה , מערכת החיסון בתנאים נורמאליים לא תוקפת אנטיגנים עצמיים או מציגה אותם

הרגילה היא שתאים זקנים שלנו עוברים אפופטוזיס הם עוברים עיכול על ידי תאים דנדריטים

בשל כך תאים דנדריטים ומאקרופאגים מציגים אנטיגנים עצמיים בלי , scavengersומאקרופאגים על ידי

הסבילות החיסונית עוברת בשני מנגנונים. לקת שמקורם מתאים אפופטוטייםד

שיפגשו אותו ויתאימו לא Tותאי B7 (CD80 )הדנדריט לא ישופעל ולא יפעילו מולקולות כמו .1

ישנם ניסויים קליניים להשרות . זהו תהליך מקביל לתהליך בטימוס. anergyיופעלו ויעברו

יים אלו נכשלו במחלות אוטואימוניות אך הצליחו בטיפול ניסו, סבילות חיסונית פסיבית

ברוב המקרים התאים האלה , אנטיגנים מוצגים על ידי דנדריטים ומאקרופאגים. באלרגיות

שרואים אותם Tמוצגים ללא הפעלה של מולקולות עזר על ידי התאים מציגי האנטיגן ולכן תאי

.ל לאפופטוזיסשמובי anergyלא מקבלים סיגנל שני נכנסים למצב

אותם תאים דנדריטים שבלעו אנטיגנים עצמיים מסוגלים להפעיל –סבילות חיסונית אקטיבית .2

הבעיה היא , שנקראים רגולטורים שמדכאים את התאים האפקטורים Tתת אוכלוסיות של תאי

. העין, הפרקים, המוח -ים שהם מבודדים ממערכת הדם הראשיתאזורב

סבילות חיסונית אקטיבית

?מי התאים המרכזיים בסבילות אקטיבית

53

IL-10. ד תאים שמגיבים נגד אנטיגן עצמיהתגלו על ידי בידו( ציטוקין אנטי דלקתי) IL-10תאים מייצרי

תגרום לעכבר עם טרשת IL-10הוספת . IL-10מדכא את כל התאים האפקטורים חוץ מאלו שמפרישים

. נפוצה לירידה בחומרת המחלה

?TR1ומתי הוא צריך להפעיל , איך התא הדנדריטי יודע האם הוא צריך להפעיל תאים אפקטורים

CD14ומולקולת Scabenger receptorו TOLLכאשר תא דנדריטי נתקל במיקרוב מופעלים אצלו רצפטורי

הוא , הפעלה של כל אלו דוחפים להפעלת סימולציה של תאים אפקטורים, scavengerשגם קשורה ל

. דלקתי-והוא מושך את הדלקת לכיוון פרו IL-23ו IL-12,IL-18פריש הרבה מאוד מ

התא . לא מופעל בכלל TOLLלא מופעלים בצורה דלקתית וה Scavengerבמקרה של הפעלה עצמית ה

שיעודדו IL-10יהיה הפרשה של , anergyיכנסו ל Tהדנדריט מפעיל הרבה פחות מולקולות עזר ותאי

\. IL-10שבעצמם יתחילו להפריש Tr1הפעלה של

. שמפעילים את התאים האפקטורים D1והסוג של התאים הדנדריטים , M1ישנם מאקרופאגים מסוג

.D2ו M2המאקרופאגים והדנדריטים שמפעילים את התגובה האנטי דלקתית הם

-ILם המפרישים תאי. לאלו יש ביולוגיה אחרת TGF-βאלו מפרישים –ישנו עוד סוג של תאים רגולטורים

מכיוון שמערכת העיכול היא בעייתית ונחשפת להרבה , קיימים בכל הפריפריה כולל מערכת העיכול 10

על מנת למנוע תגובה אימונית חזקה שתוביל לאלרגיה לתאי מזון הגוף יצר , חלבונים בעייתיים במזון

. TGF-βים שעיקר פעילות היא במעי ואלו הם תאים מפריש TH3תאים רגולטורים מסוג

נקודות הכשל של המערכת

מתקיפים Tתאי , טרשת נפוצה –עצמם תוקפים את המערכת Tתאי Tבמחלות אוטואימוניות של תאי

ספציפים Tהדרך להוכיח שמחלה היא אוטואימונית היא להוכיח שניתן להעביר תאי . את חלבון המיאלין

. לאנטיגן ולראות שחיה בריאה נהיית חולה

. ניתן לבצע העברת נוגדנים מחולה לחיה כדי להוכיח את האוטואימוניות Bבתאי

.נוגדנים הורסים כדוריות דם –אנמיה הומליטית אוטואימונית

נדירים MHCכאשר סוגים שונים של , (HLA genotype)בעייתי MHCהמחלות האוטואימוניות קשורות ב

אצל תאומים זהים מראה concordanceבדיקת .גורמים להופעות של מחלות אוטואימוניות ספציפיות

. כלומר יש הרבה גורמים סביבתיים 20-30%זהות של

Multiple Sclerosis – טרשת נפוצה

קלינית האבחון הוא חולה שמתלונן על נמלול . CNSמחלה שבה יש נזק לחומר הלבן ב זו טרשת נפוצה

מבחינה ביולוגית אין הוכחה שזו . MRIניתן לאבחן בעזרת . הפרעות ראייה -ברגליים בשעות הבוקר

בריא נראה הבדל משמעותי בכמות אזוראבל אם ניקח חתכים מאזור דלקתי מול , מחלה אוטואימונית

ומאקרופאגים אוכלים את Tבמיקרוסקופ אלקטרוני ניתן לראות תאי . המיאלין שעוטפת את הנוירונים

. המיאלין

ישנם אנשים שמקבלים הופעה נזק חד

ישנם מספיק תאים רגולטורים –פעמי

שמרגע זה מווסתים את המחלה וחולים

. מהאנשים 80-90%. אלו הם בריאים

54

מיאלינציה ביחד עם פעילות של תאים -רוב החולים סובלים ממחלה הולכת ושבה עם פעילות של רה

.רגולטורים

.כרוני MSכ יגיעו למצב של "וחולים אלו בד. לתי שמישים בצורה קבועהחלק מהאזורים הופכים להיות ב

.ישנם חולים שבהם ישנה רק התדרדרות

רוב התרופות מנסות לעכב את התדרדרות האירועים של הדה

ישנם תרפיות . מיאלניזציה

Co-polymer-1- copaxon- לא יודעים איך היא עובדת

IFN-β- גורם להטבה במחלה .

תרופות אלו בעלות תופעות לוואי נמוכותשני

החיסרון . CNS .Anti VLA-4 Abניתן להשתמש בנוגדנים מונוקלונאלים שמונעים כניסה של לויקוציטים ל

לפרוץ לתהליך זיהומי מלא Jacob croitzfeldפתולוגי למשל -של תרופה זאת גורם לתהליך זיהומי סאב

. CNSאם אנו מבצעים מניעה של לויקוציטים ל

?מהן שתי הנקודות הגדולות ביותר של כשלון המערכת שנועדה למנוע אוטואימוניות

היא התגלתה לפני שגילו תאים . כ ניסויים בבעלי חיים"הראשונה התגלתה באופן מקרי תו

ישנן . ניסו להשרות מחלות בעכברים בשביל למדל אותן כדי לנסות לרפות אותן. רגולטוריים/אפקטורים

. ולופוס 1סוכרת סוג -עכברים מסוגלים לחלות בהן באופן ספונטני מחלות ש 2רק

למהול אותם עם מיקרובים , לכן ניסו לקחת את חלבוני המוח של עכבר, רצו להשרות תרשת נפוצה

האוטואימונים מן Tלאחר מכן לקחו את תאי . ורק אז קיבלו תגובה אוטואימונית( adjuvant)מרוכזים

.ימים' אשר נהייה חולה תוך מס, בר אחרהמוח של עכבר אחד לעכ

ואת האנטיגן מן ( adjuvant)ההשערה הייתה שאולי התא הדנדריטי מקבל שפעול של סכנה מן החיידק

. ואז הוא מפרש את הסיטואציה כאנטיגן עצמי שדוחף את התאים לכיוון פרודלקתי, התא העצמי

.ין אחים תאומים והמחלהב 25%ננסה להבין מדוע ישנה קורולציה של רק כ, עכשיו

Epitope mimicry

מסוגל להציג את האפיטופ הקריפטי ולכן יש להם נטייה מוגברת HLADW4DR2מסוג MHCלמי שיש

אם אדם . ו מקטע הקריפטיתמבטא אנטיגן זהה לאו Epstein Barrחוקר מצא כי הוירוס . רשת נפוצהטל

הוירוס מוביל (. ו שאיננו מודע לכך שהוא נשא של הוירוס/ייתכן ממישהי) EBVב נדבק MHCעם אותו

בין האנטיגנים שיציגו התאים הדנדריטים יהיו אנטיגנים , לכן. דלקתית בתאים הדנדריטים-לתגובה פרו

המאוקטבים Tה תאי. Th17ו Th1מסוג Tהתאים הדנדריטים ישפעלו תאי . עצמיים של מערכת העצבים

. נוצר תהליך דלקתי המוביל למחלה האוטואימונית, את האנטיגן שלהם מוצאים במוח

אחת שדיברנו עליה לעיל ואחת נוספת על . על חלבון המיאלין יש שתי דטרמיננטות שהן אוטואימוניות

י כך שבמקום "גילו זאת ע(. והקודמת היא הראשית)דטרמיננטה זו היא המשנית . 11 - 1אמינו . ח

הוא הזריק כל פעם דטרמיננטה , המיאלין לעכבר בנסיון לייצר תרשת נפוצה להזריק את כל חלבון

פשוט אחרי יותר , אז הוא מפתח את המחלה 1-11ם הוא מזריק את הדטרמיננטה אהוא גילה ש. אחרת

הוא . מבלוטת הלימפה הצרויקאלית Tביום שהעכבר חלה הוא לקח תאי . 86-102זמן מאשר באזור

-86ל התגובה החיסונית החזקה הייתה דווקא, 1-11ק רק את הדטרמיננטה שלמרות שהוא הזרי, ראה

מה , תקפו את תאי המיאלין במוח 11 - 1ל Tה תאי. determinant spreadלתופעה זו הוא קרה . 102

55

לא מההזרקה אלא )עכשיו כבר הוצג החלבון הראשי . שהוביל להרס של תאים ותגובה דלקתית במוח

. בה אוטואימונית למקטע הראשיונוצרה תגו( מהמוח עצמו

Epitope spread

אין שום קשר . חוקר בשם סטיב מילר גילה וירוס שיודע להגיע רק למוח ולגרום שם לתגובה דלקתית

. אבל ההזרקה של הוירוס מובילה להתפתחות של תרשת נפוצה, רשת נפוצהטבינו לבין האנטיגנים של

ויש את התנאים הסביבתיים של , חלה האוטואימוניתהוא הבין שאם יש להם את הרקע לפתח את המ

התהליכים הללו לצערנו הם גם תשתית לתהליכים סרטניים . עם הפוטנציאל האוטואימוני אזורהדלקת ב

:דוגמאות(. שאוהבים כמוכינים)

רכיבה על האופניים הובילה לדלקת באשך שהובילה למחלה אוטואימונית בשם -לאנס ארמסטרונג . 1

.ובהמשך התהליך הוביל להתפתחות סרטן, אורכיטיס

ובהרבה ( collitis -גס , crhons -דק )מוביל לתהליך אוטואימוני ( גס או דק)תהליך דלקתי במעי . 2

מאוד מקרים אם לא מצליחים להרגיע את המעי אז בחלק גדול מן המקרים החולים מפתחים סרטן

. המעי

מוביל לתהליך אוטואימוני ( ערמונית)המתחיל בבלוטת הפרוסטטה , לרוב מיקרוביאלי, תהליך דלקתי. 3

יפתח סרטן פרוסטטה בגיל צעיר , אחוז גבוה יחסית, ומבין אילו שמפתחים אותו, prostatitisהנקרא

(. בעקרון כמעט כולם יקבלו סרטן כזה בגיל מאוחר)

?20-30מדוע המחלה פורצת רק בשנות ה

בטא הסים את תאי רבמחלה זו תאים חיסוניים הו. 1המחלה שבה המנגנון הזה נחקר הוא בסוכרת סוג

על מחלה זו נלמד הרבה . מן התאים נהרסים ואז יש מנפסטציה של המחלה 95%עד אשר , בלבלב

כנראה שהמשתנה. ממודלים ניסויים בגלל שישנם עכברים שמפתחים את המחלה הזו באופן ספונטני

פחות נתמקד בכך אלא . שמוביל לטריגר הסביבתי והתפרצות המחלה הוא כנראה זיהום שנישא באוויר

.בהתקדמות המחלה עצמה

אצל 2-3מקביל לגיל )מהעכברים החולים רואים תחילת תגובה בלבלב כבר בשבוע שלישי 70%אצל

ברור מה בדיוק המנגנון של לא(. באדם 10מקביל לגיל )השלב הקליני מגיע הרבה יותר מאוחר (. האדם

התהליך האוטואימוני כנראה . אבל ישנה השערה, ההופעה המאוחרת למחלות אוטואימונית באדם

תאוריה זו מאוד חשובה מבחינה . מתחיל בגיל צעיר אבל הסימפטומים הקלינים מגיעים רק בגיל מאוחר

לכן ייתכן שהוא יוכל לעזור ו, קליני הרבה יותר מנבא מכל סריקה גנטית-התהליך הפרה. אבחנתית

. בטיפול מוקדם

. ההתקדמות היא בהתחלה איטית עד קפיצה משמעותית שמעט אחריה מופיעים התסמינים הקליניים

י נוגדנים "ישנה טכנולוגיה היום המאפשרת הגדלה של התאים הרגולטוריים ע -ריפוי עבור סוכרת

, יהיה לאבחן את המחלה בשלב של האינסוליטיס ישנה היום ציפיה גדולה לכך שניתן. CD3ל ספציפיים

ואז להחדיר את התאים הרגולטוריים ולמנוע את התקדמות , Tאבל לפני כניסה מאסיבית של תאי

(. ריפוי רגנרטיבי)התאים בלבלב כמעט אינם מתחלקים ולכן זהו כיוון פחות מוצלח לריפוי . המחלה

כל שאר . ספונדליטיס ואורכיטיס -וגעות יותר בגברים ישנן שתי מחלות שפ? מדוע זה פוגע יותר בנשים

סטרוגן שנועד אהשאחת הסברות היא שהסיבה לכך היא . המחלות מופיעות הרבה יותר אצל נשים

אבל כנראה נכונה , שאין לה הוכחות חד משמעתיות, סיבה נוספת. למנוע מן האם לדחות את העובר

, כל אישה. עצמיים גם קצת תאים שקיבלנו מן האם יש לנו בגוף מלבד תאים. בלופוס וסקלרודרמיס

התאים הללו (. אילו שנולדו ואילו שהופלו)סוחבת בתוכה בנוסף שאריות תאים גם מכל אחד מילידיה

. הם יכולים להיות בסיס דלקתי שיכול בעזרת משתנים נוספים להוביל למחלה אוטואימונית

56

מחלות אוטואימוניות של נוגדנים

אבל הם לא מספיקים , לכולנו ישנם נוגדנים אוטואימונים. מם לא עושים נזק אוטואימונינוגדנים כשלעצ

. purpuraאיפה שאנחנו רואים מחלה הנוצרת מנוגדנים היא מחלת . לבצע בעצמם תגובה אוטואימונית

המאקרופאג FC receptorאז נקשר לנוגדן באמצעות , ג טסיות דם"הנוגדנים נקשרים לאנטיגנים ע

. ADCCל לתגובה ומובי

:תגובות אפשריות לנוגדנים 3ישנן

.י הנוגדנים"יורחק מיד ע -אנטיגן מאוד חזק . 1

הפעלה של המשלים. 2

. אבל הוא לא מגייס באופן מלא את מערכת המשלים, נוצר קומפלקס עם הנוגדן -נוגדנים חלשים . 3

הזו קיימת עבור מיקרובים התופעה. הקומפלקסים הללו שוקעים ונוצרת תגובה דלקתית מקומית

:ווירוסים שונים

צרעת . א

הנזק שנגרם לכבד הוא משני לשקיעה של האימונוקומפלקסים וגיוס חלקי של -בטא הפטיטיס . ב

. מערכת המשלים

לופוס -זאבת

פרקים ומובילים לפגיעה משמעותית מאוד , כליות, נוצרים אימונוקומפלקסים השוקעים בכלי הדם

היא נוצרת מפגם גנטי בסילוק של תאים מתים מן הגוף המובילה להצטברות של . החייםבתוחלת

.אימונוקומפלקסים

המחשבה מאחורי הטיפול השני היא . BM transplationאו , Bה שנועדו לתאי CD20ל נוגדנים -טיפול

ורסים את מבצעים כימו מלאה וה. מוציאים ממנה מח עצם בתולי, לוקחים חולה. בעצם לחזור לאפס

אז מחדירים מחדש את מח העצם ( תמותה בתהליך 30%)אם החולה נשארה חיה . מערכת החיסון

Xונותנים לה מחדש ( של החולה עצמה)

השתלות - שמעון פולק

(trans 2009מצגת )

המגבלות הם תורמים והמגבלה השנייה היא . השתלות של איברים או רקמות משמשות לריפוי מחלות

, רקמה מושתלת או סרטן, מיקרואורגניזם –כאשר המערכת החיסונית מזהה זר . המערכת החיסונית

אנטיגני סיווג הרקמות שמופיעים בכל היצורים – HLAתקיפה זאת נעשית על הכרת אנטיגנים של

HLAספציפית )בבני אדם אנטיגנים אלו מופיעים בכל תאי הגוף פרק לאריטרוציטים ותאי זרע . החיים

class 1 .)הClass 2 DR DP DQ בעיקר על תאי המערכת החיסונית ובהם הם , מצויים על תאים נבחרים

Tמופעי גם על תאי Class 2סוג נוסף של . מאקרופאגים-טיםומונוצי Bנמצאים בעיקר על לימפוציטים

HLA- Humanבבני אדם הם נקראים , שם כללי ליונקים, MHCהאנטיגנים הללו נקראים . משופעלים

leukocyte antigens . ישנם גםminor histocompatibility complexes הם מינורים מבחינת , בנוסף

אלו מינורים לא רק מבחינת הכמות אלה . 1600יש כ majorעוד ש ב 50-60המגוון כאשר קיימים בין

משמעות הדבר הוא שאפשר . משמעותם מבחינת תיאום הרקמות היא מינורית –מבחינת האיכות

minorברוב המקרים איננו מתאימים את ה, פחות להתחשב בהם כאשר אנו מנסים להתאים בין שתלים

histocompatibility antigens את האלא רקmajor .ההנחה היא ששני אנשים שתואמים בmajor יהיו

מה שאין לנקבות בעל HYלזכרים יש , האנטיגן של מין –פרק להסתייגות אחת , minorתואמים גם ב

57

. לכן עדיף להשתיל מנקבה לנקבה אך האסון הוא אינו גדול אם משתילים במצולב, משמעות בהשתלות

3יש . שהינו אימונומודולטורי -ות על ידי טיפול אימונוסופרסיבילמעשה גם ניתן להתגבר על אי התאימ

2כל אחד מאיתנו מבטא , Class2 DR DP DQקבוצות של 3וישנם MHC class 1 ABCקבוצות של

כך MHC class2 2 DQ 2 DP 2 DRוכך גם ב Cמ A 2 B 2אנטיגנים מקבוצת 2, אנטיגנים מכל קבוצה

ישנה , אנטיגנים 12ועל מנת ליצור התאמה יש צורך לחבר בין , MHCאנטיגנים ל 12שלבן אדם ישנם

כאשר אנו מסתמכים על סטטיסטיקות . עדיפות לתאימות באנשים עם קרבת דם או ממוצע אתני דומה

שנים המדד 10כאשר אנו מסתמכים על תוצאות בנות , של התאמה כניבוי וכמדד להצלחת השתלות

. ת אנטיגנים ממה שאנו מכירים היוםאינו נכון משום שהכרנו הרבה פחו

בין אחים ואחיות . Haplotypesאנטיגנים מבוטאים על פני התאים שמסודרים ב 12לכל אחד מאיתנו יש

.האנטיגנים הללו 12באותה משפחה יש יותר סיכוי להתאמה מלאה של

ת תגובה ההבדלים בין אנטיגנים יכולים להתבטא בהבדל של חומצת אמינו אחת שתגרום ליציר

. חיסונית

החדרה שתל מבן אדם והשתלה שלו באותו בן אדם או לחילופין אצל שני תאומים – התאמה אוטולוגית

. אצל בני אדם מדובר בעיקר בהשתלות עור. Inbredבעכברים ניתן לעשות זאת בזנים . זהים

מבחינה מעשית זהה להשתלות אוטולוגיות, בין תאומים זהים – השתלות סינגנריות

.מאותו חיה, השתלה מפרט אחד לפרט שני -(הומולוגיות)השתלות אלוגניות

כיום . לדוגמא השתלת כבד מחזיר לאדם עם אי ספיקת כבד -השתלות מבעלי חיים שונים -קסינוגראפט

.עושים זאת במסתמי לב ביולוגיים

?תגובה חיסונית מיוחדת האם דחיית שתל היא

. זיכרוןספציפיות ו –לדחיית שתל יש אותם מאפיינים של תגובה חיסונית , לא

58

?מה קורה כשאנו משתלים שתל

VEGFלמעשה אנו מעוררים תגובה דלקתית שכרוכה בהפרשת ציטוקינים שונים שאחד מהם הוא

.שמעודד יצירת כלי דם חדשים

כאשר יש דחיית שתל התגובה הדלקתית היא הרבה יותר אגרסיבית וכרוכה בהפרשה מסיבית של

כל זה גורם לכך שלא יהיה חיבור טוב של כלי הדם , ציטוקינים דלקתיים והסננה של תאים דלקתיים

ואותם כלי הדם שמחוברים יעברו קרישה שתגרום לחסימת כלי הדם שכבר נוצרו וקיימים בשתל ולא

תגובת דחיית השתל מורכבת משני . אליו אספקת דם טובה והשתל יעבור איסכמיה וידחה תגיע

נגד המרכיב הדלקתי יש טיפול אך נגד המרכיב הטרומבוטי , מרכיב דלקתי ומרכיב טרומבוטי, מרכיבים

היות והפעילות הטרומבוטי נגרם –אין מה לעשות לכן יש להימנע ממצב שבו יש פעילות יתר טרומבוטי

ישנה סיבה נוספת לעכב את . התהליך הדלקתי אנו צריכים למנוע את התהליך הדלקתי ככל שניתןמ

אנו צריכים שתיווצר כמה , הריפוי של תהליך דלקתי נעשה בעזרת רקמה צלקתית –התהליך הדלקתי

. שפחות רקמה צלקתית

59

קבוצות 4צריכים לחלק את ההשתלות ל

בהשתלות אלו אין צורך בתאום רקמות וזאת משום שהביטוי האנטיגני על קרנית –קרנית ועצם .1

אספקת הדם מהם היא דלה מאוד ולכן אין בעיה של קליטת שתל או דחיית , ועצם הוא דל מאוד

. שתל

כאשר המטרה של שתל העור היא בעיקר הגנה דו צדדית –בעיקר במצבים של כוויות -שתלי עור .2

. לים מאסיבית מהאזור שנכווה על ידי הכוויה ומצד שני למנוע חדירת זיהומייםלמנוע בריחת נוז –

בכוויות מדרגה . שתל עור הוא אינו פתרון עדיף לטווח ארוך וישנה העדפה שעור עצמי יצמח מחדש

ניתן להשתמש . בתנאי ששטח הכוויה אינו נרחב מדי, אנו מעדיפים לעשות שתל עור אוטולוגי 3

עור הוא . ת חיצוניים בצורה זמנית על מנת לאפשר לעור המקורי להתחדשבשתלי עור ממקורו

שתלי עור . אם רוצים להשתיל שתל עור קבוע יש צורך בהתאמה מוחלטת, איבר מאוד אימונוגני

אם יש צורך להשתיל שתל קבוע אנו . זמניים מבוססים על האלוגראפטים או קסינוגראפטים

. מעדיפים אוטוגראפט

עיקר . לבלב, כליה, כבד, לב, ריאה -ה ביותר הם שתלים של איברים פארנכימאטייםהקבוצה הנפוצ .3

בהשתלות מהמת אי אפשר . בריאה או כבד ניתן לתרום אונות. הבעיה היא למצוא תורמים

–להשתמש בהתאמת רקמות ומשתמשים בכל איבר שמצוי להשתלה ( לחץ זמן)להרשות לעצמנו

. HLAימונוסופרסיביות שמאפשרות להתגבר על תכונות המה שמאפשר שימוש הוא התרופות הא

מקרים בהם יש פגם בייצור של שורה אדומה -השתלות לצורך השלמת חסר –השתלות לשד עצם .4

בהשתלת לשד עצם ישנה בעיה . מרבית ההשתלות נעשות לצורך טיפול בלוקמיות. או לבנה

פעול נגד הרקמות של המאכסן והשתל עלול ל HLAקיימת הבעיה שישנה אי תאימות ב, כפולה

GVHD – graft versus host disease , בעיה זאת נוצרת כי לשד העצם הוא המקור לתאים

נובעת מהעובדה GVHהתגובה של . התאמה בהשתלה זאת נדרשת ברמה הכי גבוהה. החיסוניים

גורמת הוא מעורר תגובה דלקתית מיידית והיא , HLAשהאיבר המושתל איננו מותאם באנטיגני

בעיקר , מהיר turnoverלתגובה ציטוטוקסית וציטוקינית שגורמת לדלקת בעיקר בתאים שעוברים

פגיעות אלו גורמות לפעילות מוגברת של . תאים של המערכת הגסטרואינטסטינאלית ותאי עור

. מבחינה אימונולוגית ישנו פאראדוקס. עובר למצב כרוני acute GVHחלק מהתופעות של . חיידקים

60

הטיפול הוא השמדת –וב השתלות לשד עצם נעשות כדי לטפל במצבים ממאירים בלוקמיה ר

השתלת , תוך כדי הטיפול לשד העצם יכול להיות מושמד כליל. שבהם הקלון הלוקמי עד האחרון

. לשד עצם נועדה להתגבר על המצב הזה ולאפשר לנו לתת טיפול כמותרפי במינונים האופטימליים

אך אז , נים טיפול כמותרפי במינונים גבוהים יש סיכוי שייוותרו תאים לוקמיםגם כאשר אנו נות

התאים המושתלים משמידים את שאריות התאים , GVL- graft versus leukemiaנוצרת תגובה של

מתרחש בתורמים בהם אין התאמה מלאה GVLהתהליך של .הלוקמיים שלא הושמדו בכמותרפיה

יש לו פרוגנוזה יותר טובה נגד לוקמיה GVHמי שיש לו . GVHם בין התורם למקבל והתפתח אצל

. הפרוגנוזה מבחינת הלוקמיה היא יותר טובה GVHאם שרדת את ה. בצורה פאראדוקסלית

.נובע משום שכל שאר התאים בבני האדם מציגים אותם אנטיגנים HLAהצורך להתאים רק

Class2המצב יותר טוב מאשר אם יש שוניות ב Class 1ומספר שונויות ב Class 2כל זמן שיש תאימות ב

גורם Class 1השונויות ב. הוא המשמעותי יותר עבור פרוגנוזה חיובית class 2כלומר . class 1והתאמה ב

. class 2לירידה פחות משמעותית בשרידות של החולים מאשר שונויות ב

?מעורר תגובה חיסונית MHC class 2איך

מצד תאי 2 ,מרכיבים 4החיסונית היא סינפסה עם התגובה

T מצד 2וantigen presenting cell , אשר מציג פפטיד

MHCהם APCושני המרכיבים החשובים ב Tמעובד לתאי

class 1 שמציג לCD8 וMHC class 2 שמציג לCD4 .בT cell

שמכיר ספציפית את Grooveויש לו CD8או CD4יש

. האנטיגן

MHC class 2 אלוגנאי יכול לעורר תגובה חיסונית אצל תאיT

:של המקבל

allogeneicמכיר T cellתאוריה אחת אומרת שה .1

. foreign peptide complexכיר זשהמבנה שלהם מ

selfההכרה היא בזכות זה שיש גם מולקולה אלוגניית אבל גם הפפטיד דומה לפפטיד הדומה ל .2

MHC רגילויחד הם יוצרים את הקומפלקס ה .

61

?בשתל MHC class 2מאיפה יש

תאי מזנגיום הם תאים –שתל כליה . מאקרופאגים -כל רקמה בגוף מכילה תאים ממוצע מונוציטים

. MHC class 2שמבטאים

פרוליפרציה זאת כרוכה בייצור . +CD4תאי ,Tשונה מזה של המקבל יש גירוי של תאי Class 2ברגע שה

אם יש גם אי . הציטוקינים האלו משמשים כחומר דלק שמוליך את הדחייה. מוגבר של ציטוקינים

הקלון שמגורה הוא קלון ספציפי שמכוון ספציפית , ציטוטוקסים Tיהיה גירוי של תאי Class 1תאימות ב

כך , נגד השתל אבל הגירוי הוא הרבה יותר חלש שגורם למחזורי פרוליפרציה מאוד איטיים וחלשים

אבל כשהוא נוצר בסביבה עם ציטוקינים תומכים ברמות , א מסוגל לגרום להרבה נזקשהקלון שייוצר ל

הקלון יעבור פרוליפרציה מרובה ויהפוך להיות מאוד , IL-12ו IFN-γו IL-15אבל גם , IL-2בעיקר –גבוהות

יכול זה גם Class 2או ב Class 1כאשר יש אי תאימות ב. ונוצרים תאים ציטוטוקסים נגד השתל, אגרסיבי

אבל כשהגירוי הזה נוצר , הלא תואם MHCתגרם יצירת נוגדנים נגד ה, Bלגרות לימפוציטים מסוג

זר MHCכאשר קלון תואם ל ,יעברו פרוליפרציה Bתאי ה, IL-4, IL-5, IL-6בסביבה של ציטוקינים תומכים

. יהפוך לאגרסיבי

ADCC-antibodyשמתחבר לתאים ציטוטוקסים FCהוא משאיר את ה FABכאשר נוגדן נקשר ב

dependant cytotoxic cells בעליFC receptor קישור . שגורמים לפעילות ציטוטוקסית בעזרת נוגדנים

שנוצר על גבי הממבראנה או מולקולה גדולה שמפעיל את מערכת immune complexהנוגדן יוצר

.המשלים ביעילות רבה מאוד

הוא אנפילטוקסין C3aה. MAC-membrane attack complexשנקרא C6-7-9ו C3a, C5aמרכיב אחד הוא

– anaphylatoxin , משמע הוא מסוגל לגרום עם קישור עםMast cell לשחרור ישיר של מתווכים מתוך

ההיסטמין גורם להגדלת הפרמביליות של כלי הדם . histamineשהחשוב שבהם הוא mast cellה

שבעל C5aמרכיב השני שנוצר במשלים הוא . ידי כיווץ של תאים אנדותליאלייםזאת על , הקפילאריים

במקום בו הוא נמצא בריכוז גבוה הוא , תכונות אנאפילטוקסין זניחות אבל הוא פקטור כמוטקטי חזק

משום MACתאי דלקת הם תאים פגוציטים אבל הבליעה נעשית יותר קלה בעזרת ה. מושך תאי דלקת

שהוא יוצר חורים בממבראנת התאים ומפר את שיווי המשקל האוסמוטי וגורם לפיצוץ אוסמוטי של

תאים אלו משחררים . התאים וליצירת שברי ממבראנה ושברי תאים שהרבה יותר קל לפגוציטים לבלוע

שתית של שמפרקים את כל הת, קולגנאזות, אלסטאזות, פרוטאזות –אנזימים ליזוזומאלייים מגרנולות

כל ההרס . השתל ומגבירים את תהליך הרס התאים עצמם על ידי תאים ציטוטוקסים ומערכת המשלים

כאשר דפנות אלו מודלקים ופגועים מתגבר בתוכן –הדלקתי שנוצר בכליה פוגע בדפנות כלי הדם

, לתהליך הקרישה ולכן נוצרים טרומבים שגורמים לכך שנוצרת הפרעה לזרימת הדם לאיבר המושת

. חוסר החמצן מגביר את התהליך ההרסני

וגם אם נעצור אותו זה יהיה , אם ניתן לתהליך זה להתקדם ולהתפתח קשה מאוד לעצור אותו .1

. במחיר של היווצרות של רקמה נמקית או דלקתית שמתרפאת על ידי פיברוזיס

62

.קטן השאיפה צריכה להיות למנוע את הגיבוש האימונולוגי או לדכא אותו כשהוא עוד .2

בדם המקבל ישנם , לא תואם בשתל שמחובר לכלי הדם של המקבל HLAכשיש לנו תאי מזנגיום עם

הלא Class 2ציטוטוקסיים ואלו זורמים ונתקלים בתאי המזנגיום ומנסים להכיר את ה Tלימפוציטים

בקרה פריפרית זו היא , הלא מוכר MHC Class 2כלומר התאים באים אל ה זוהי הכרה פריפרית. תואם

. אך ישנה גם הכרה מרכזית בה פועל התא הדנדריטי, פחות יעילה

התא הדנדריטי מביא את האנטיגנים הלא תואמים אל בלוטות הלימפה האזוריות ששם נמצאים תאי

Helper ותאים ציטוטוקסים וגם תאיB .

directזהו . cd8או T CD4תאי על ידי , 2או MHC 1זיהוי ישיר של אנטיגנים זרים ב .1

alloantigen presentation.

על turnoverמהשתל עוברים MHCאנטיגן של –ישנה צורה נוספת של ההכרה המרכזית .2

, לעכל אותם, התאים מציגי האנטיגן יכולים לבלוע אותם, ממבראנת התאים ונושרים מהם

ה הם מגיעים אל בלוטות ולהציג פפטידים שלהם על פני השטח שלהם ועם המטען הז

.indirect alloantigen presentationזוהי . הלימפה

סוגים של תגובות דחייה

הסיווג נעשה על פי קצב הדחייה

סיבה תדירות זמן סוג

63

Hyperacute-

תגובה על

חריפה

מתרחשת

3תוך

שעות

המצויים HLAיש בדמו של המקבל נוגדנים כנגד אנטיגנים 1%

הריון ראשון קשור ביצירת תאי זיכרון נגד –על פני השתל

בהריון שני קיים סיכוי . לא תואמים בין בני הזוג HLAתאי

לאם שעברה הריונות , שיעורר שוב את אותם תאי זיכרון

אפשרות שנייה . שאינו שלה HLAיכולה להכיל נוגדנים נגד

. תגובה זאת היא בלתי חריפה. היא עירוי דם מלא

Accelerated-

מואצת

מת הנוגדנים ר -ללא ביטוי פריפרי hyperacuteמצב של ימים 3

הנתרם ראה את התורם אבל ראה אותו בעבר , 0הם

משך חיים ארוך יותר משל תאי Tלתאי זיכרון , הרחוק

מצב זה קשה לזיהוי מראש אבל הוא ניתן לטיפול . פלסמה

.אם ערים להתפתחות שלו בעזרת טיפול אימונוסופרסיבי

Acute-הפעלה של תאי , דחייה חריפה 50% שבועות 3 חריפהB וT

Chronic 3 דחייה כרונית עובדת במנגנון שאינו ברור 50% חודשים-

אפשרות אחת שזהו מצב של דחייה חריפה אצל .1

אנשים שתגובת המערכת החיסונית שלהם היא יותר

. איטית

אפשרות שנייה היא אקטיבציה של וירוסים לאטנטניים .2

יכולה לגרור CMVכמו , כתוצאה מטיפולים סופרסיבים

שרשרת של תגובות חיסוניות שתעורר את התגובה

. הכרונית

לעיתים הטיפול התרופתי האימונוסופרסיבי תורם את .3

דיכאה את ציקלוספורין. חלקו לגרימת תגובה כרונית

שזה , TGF-βעורר גם את הגן של אך גם מ IL-2הגן ל

מעודד גם TGF-β. ציטוקין אנטיפרוליפרטיבי

וניתן לראות שהתגובה הכרונית לא , פיברוסיס

מתבטאת ביצירת טרומבים אלה יצירת רקמה

. פיברוטית בכלי הדם שחוסמת את כלי הדם

לוקחים לימפוציטים מהתורם , לוקחים סרום של הנתרם, cross- matchמבחן הצילוב בין רקמות הוא

של התורם הם יצמדו לאנטיגנים הללו ויצרו HLAאם יש נוגדנים בדמו של התורם כנגד , ומדגירים אותם

Immune complexes , אם לזה נוסיףcomplement אם היו –מעלות ונדגיר במשך שעתיים 37ב

אם , שיחורר את הממבראנה MAC complexד תומה יווצר נוגדנים תהיה הפעלה של מערכת המשלים ע

סימן שהיו על גביהם , אם התאים צבועים סימן שהם חוררו, חומר הצבע יכנס לתאים, נוסיף חומר צבע

MAC ,הטעויות בבדיקה זאת קורות בגלל טעויות אנוש. סימן שהנתרם מחזיק אנטיגנים כנגד התורם ,

עמים החירור אינו מספיק ברמת נוגדנים גבולית ולא נראה צביעה לפ. לעיתים הטעות היא אובייקטיבית

. זה לא אומר שאצל המושתל תהיה תגובה חיסונית חזקה מאוד –של התאים

ההצלחה עולה לפי התפתחות הטיפול , שיעור ההצלחה של השתלות עולים עם השנים

ומאפשר להתגבר , ככל שהוא יותר יעיל עם פחות תופעות לוואי התוצאות יותר טובות, האימונוסופרסיבי

. HLAעל אי תאימות של

ונית של המקבל האידיאל הוא מניעת הריגוש של המערכת החיס. הטיפול האימונוסופרסיבי הוא קריטי

, בפרקטיקה רעיון זו אינו טוב. זה מחייבים טיפולים אימונוסופרסיבים לפני ההשתלה, של השתל HLAל

ניתוחי שלו -משום שחולה שמניע להשתלה כשהוא כבר עם מערכת חיסונית חלשה המהלך הפוסט

. סיום ההשתלהעם בפועל נותנים את הטיפול האימונוסופרסיבי מספר שעות לפני ההשתלה או. גרוע

טיפול זה מקטין במידה ניכרת את הריגוש של תאים החיסוניים של מושתל כנגד השתל אך לא מחסל

אפילו בתאומים זהים יש צורך במידה , אותם לחלוטין משמעות הדבר הוא שהטיפול הוא טיפול מתמשך

64

הטיפול הסופר סיבי , ככל שההתאמה בין המקבל לתורם רבה יותר. מסוימת של טיפול אימונו סופרסיבי

יהיה במינונים יותר נמוכים ובמקרים מאוד נדירים לעיתים ניתן להפסיק את הטיפול האימונוסופרסיבי

. משום שבאותם מקרים יש רכישה של סבילות כנגד השתל

הראשוניות של ההשתלות נתנו טיפול אימונוסופרסיבי בעזרת קרינה שהרסה את כל 60בשנות ה

לאחר מכן פותחה השיטה להרוס רק את האזורים הלימפואידים בגוף בשילוב עם , המערכת החיסונית

. טיפול זה הרג חולים משום שהוא עשה דיכוי טוטאלי של המערכת החיסונית. סטרואידים

.נפגע אך ורק בתאים החיסונים שמרוגשים כנגד השתל –השאיפה היא שאנו נעשה חיסול ממוקד

. HLAכתוצאה מגירוי של , הכלל העיקרי באימונולוגיה היא שדיפרנציאציה היא לאחר הפרוליפרציה

לכם הטיפולים , פרוליפרציה לפגוע מאשר בתאים שעוברים קשה בתאים שעברו מיון הרבה יותר

סיבים מנסים להקטין את הסטימולציה של התאים החיסוניים ואם לא הצליחו אז מנסים לפגוע הסופר

. וליפרציהבפר

(. דיפרנציאציה<-פרוליפרציה<-סטימולציה)

השלב הראשון בו אפשר לפעול הוא מניעת הקישור לרצפטור או למנוע את המשך העברת .1

אסטרטגיה זו היא מסובכת אך באמצעים שיש בשנים האחרונות טיפולים , הסיגנל מהרצפטור

. טור קיימים כיוםוריאלים או טיפולים שמעכבים קינאזות בהמשך לרצפרצפטאנטי

ניתן להתערב בסינטזה של נוקליאוטידים שמבוטאים עכב הסיגנל שהתקבל .2

התערבות בשעתוק של הגן .3

בעזרת . )או נטרול של החלבונים המופרשים, בטרנספורט של החלבונים שנוצריםלפגוע .4

(נוגדנים מונוקלונים

טיפול משולב של כמה תרופות לתת, "מסלול מכשולים"הגישה המקובלת היום טיפולים משולבים של

. שכל אחת עובדת בנקודה אחרת

הם גם מדכאים את הפעילויות , התרופה האימונוסופרסיבית הטובה ביותר עד היום םסטרואידים ה

זו גם הסיבה שסטרואידים יעילים , (תגובת הדחייה היא דלקתית)הם גם אנטי דלקתיים והאימונולוגיות

, לסטרואידים יש תופעות לוואי רבות בשימוש ממושך ובמינונים גבוהים. ותלאלרגיות ומחלות אוטואימוני

בהשתלות אנו מדברים מראש על מינון ממושך לתקופות ארוכות ולעיתים הנזק של הסטרואידים עולה

לצורך כך הגיעו . steroid sparing –על התועלת שלהם ולכן צריכים להוריד את המינון שלהם בהדרגה

לשימוש בתרופות מעולם הסרטן שמעכבות פרוליפרציה על ידי התערבות במנגנונים של שכפול

התרופה הנפוצה . בכל התרופות הללו ההשפעה היא תוך תאי ופגע בפרוליפרציה, הנוקליאוטידים

ן הם הסטרואידים הם ליטיים לתאים בפרוליפרציה ולכ. אימוראןביותר בשימוש בהשתלות היא

באופן משני הם מפחיתים הפרשת , שמתרבים כנגד השתל Tו Bמשפיעים על אותם קלונים של תאי

בנוסף הסטרואידים הם . CD4משום שהם פוגעים בפרוליפרציה של תאי , ציטוקינים כנגד השתל

קטבולים לחלבונים במסגרת זאת הם גורמים לקטבוליזם מוגבר של נוגדנים ובכללם כאלה שפוגעים

. בשימוש יתר תהיה ירידה קשה של מערכת חיסונים, ל אבל גם כאלה שפוגעים בזיהומיםבשת

דבר שמקטין את החדירות של תאי אנדותל ומונעת , mastסטרואידים מעכבים הפרשת היסטמין מתאי

הנקודה החשובה ביותר זה שהם פועלים ברמה . הם מעכבים פאגוציטוזיס. נדידה של תאים דלקתיים

בתוך התאים יש רצפטורים . אינפלאמטורים-חתת הביטוי של גנים לציטוקינים פרוהגנטית להפ

כאשר הרצפטור עם הסטרואיד נודד לתוך הגרעין הוא ,GR-glocucorticod receptorאינטראפלסמטיים

שהוא הגן שאחראי הביטוי של הרבה ציטוקינים פרו NFk-Bן של לפרומוטר של המעכב לגנקשר

, ומונע את פעילותו NFkBשנקשר לגן ל Inhibitor-kBן זה יש מעכב קבוע שנקרא לג, אינפלאמטורים

כל זה גורם לכך שיהיה הרבה פחות ציטוקינים .עצמו NFkBהפעילות של סטרואידים גורמים לעיכוב של

. אינפלאמטוריים

מיוצר רק TNF-β ,IL-2וגם מעודד ייצור של IL-2ציקלוספורין שמונע את הייצור של פותחה 80בשנות ה

calcineurinהציקלוספורין מעכב . על ידי תאים חיסוניים ולכן ציקלוספורין היא תרופה יחסית ספציפית

. NFATפוספורליציה של -שבעלת חשיבות של בדה

65

.תופעות הלוואי שלסיקלוספורין הוא שהוא עלול להזיק גם לכליות וגם לכבד

Rapamune (sirolimus ) חוסמת הסיגנל שלIL-2 באמצעות חסימה שלTOR , צומת מרכזית בהולכת

.יש חסימה מעולה של מערכת החיסון Rapamuneכאשר משלבים ציקלוספורין עם . הסיגנל

Tacrolimus מצד אחד , שגם לו יש רצפטור תאי ,לוואי ותהוא נגזרת של ציקלוספורין עם פחות תופע

. TORניתן לבצע חסימה של הוגם IL-2ובכך את השעתוק של NFATאפשר לחסום את

מיקופנולאט מעכב גוואנויזים באמצעות עיכוב . אזאטיופרין היא תרופה נפוצה נוספת שמונע פרוליפרציה

IMPDH .מה שמיוחד בתרופה הזו שהאנזים הזה מצוי אך ורק בלימפוציטים .

ם לבעיות בטיפולים שבחלקם הם בעלי חלק עכברים דבר שגור, הטיפול בנוגדנים מונוקלונים גם קיימים

לא CD8הנוגדן שמכוון נגד . ציטוטוקסים Tניתן לכוון אותם כנגד תאי . חוזרים ובעלי עלות גבוהה מאוד

הנוגדנים עושים מודולציה של . CD3ולכן הנוגדנים עובדים נגד CD4משום שצריך לפגוע גם ב, עובד

הקישור של הנוגדן , ים למספר ימיםהרצפטור דבר שגורם לו להיבלע והתא הופך להיות ערום מרצפטור

על פני שטח התא שמפעיל את מערכת המשלים שמביאה להרס immune-complexesלרצפטור יוצר

.התא

זיהומים

המערכת החיסונית היא לא . התפקוד הפיזיולוגי של מערכת החיסון הוא להגן מזיהומים ומניעת סרטנים

הסיליה בדרכי הנשימה וריר שמופרש , החומציות בקיבה, הריריות, היחידה שמגינה מפני זיהומים

. ישנם התאים הפגוציטים לסוגיהם. מונעים כניסה של מיקרואורגניזמים

.תאים פאגוציטרים שואפים לבלוע תאים שעברו אופסוניזציה שגורמת להם להפעלה

acute phaseהתהליך של הזיהום מלווה בדלקת והפרשת ציטוקינים דלקתיים וחומרים שנקראים

reactants למשל , שהם חלבונים שמהווים כמרקרים ומשתמשים בדלקתmannose binding lectin

. Mannose binding proteinיגרום בכבד ליצירה של IL-6ה. מפעיל את המשלים

Secratory IgA נמצא לאורך הריריות

ותפקידו אינו להפעיל משלים והוא

כשלעצמו איננו הרסני

ניזמים להם הוא נקשר למיקרואורג

הםותפקיד למניעת הדבקה של

חיידק יכול להיות מוצג . לריריות

חיידק יכול . Bכחיידק שלם לתאי

להיבלע על ידי תאים פאגוציטרים

מציגי אנטיגן ללא אופסוניציה ואז

הבליעה שלו תגרום לדגרדציה של

החידק והתא מציג האנטיגן יציג

של CD4לתאי MHCבהקשר של

. ןהמאחס

לנוגדנים שנוצרים מתאי פלסמה

:שבלעו חיידק יש מספר פעילויות

טרול החיידקנ .1

עם FABעל ידי כך שהחיידק שנקשר אליו דרך ה –גורם לאופסוניזציה של החיידק בשני דרכים .2

FC פנוי לFC receptor חיידק מצופה בנוגדן הוא גם . של תאים פאגוציטריםImmune complex

. ולכן תהיה הפעלה של מערכת המשלים

66

שגורם לדלקת -ונייסריה מנינגטיס( יבהז)גונוריאה -ישנם חיידקים שנקראים חיידקי נייסריה שגורמים

קיימים מצבים . מנגנון ההגנה כנגדם הוא הרס על ידי הפעלת מערכת המשלים עד תומה. קרום המוח

פיים כשעיקר החסר השכיח ביותר הוא החסר מולדים נדירים בהם יש חסר במרכיבי המשלים הסו

יכולים להידבק עם נייסריה מנינגיטיס יכולים לפתח דלקת C7-8-9אותם ילדים עם חסר ב. C7ביצירת

חשוב לדעת אם יש חסר במרכיבי המשלים רק בשביל לתת טיפול מונע מקדים . קרום המוח חוזרת

.ומידה ויש חדש שהם נחשפו לנייסריה מנינגיטיס

הקדמה - וס עציוניעמ

בבדיקה , לאחר ספסיס חד פעמי סובל מזיהומים חוזרים, ילד שנולד להורים שאינם קרובי משפחה

. רמות אימונוגלובולינים נמוכות עם פרוליפרציה תקינה

X-linked agammaglobulinemia התגלתה בשנות החמישים ומתאימה להורים שאינם , מחלת ברוטון

. גלובולינים בעירוי -γהטיפול הוא החדרה . קרובי משפחה

חודשים הגיע 10בגיל . Bכאשר האם רצתה לעשות תינוק נוסף נולד לה ולד עם רמות תקינות של תאי

. גלובולינים γובגלל הסיפור של האח נעשתה בדיקה של רמת , עם דלקת ריאות קלה

CD19 , סמן שנמצא על תאיB היה תקין ,CD3,4,8 י מרקרים של תאT במחלת . היו תקינים אףX-linked

agammaglobulinemia לא אמורים להיות תאיB . לא סביר שיש שני מחלות גנטיות חיסוניות נדירות

. אצל שני אחים מאותה המשפחה

שני האחים . Bוהוא קשור לפרוליפרציה של תאי BTK, התגלה X-linked agammaglobulinemiaל הגן

. אבל הגן אצלם תקין X-linked agammaglobulinemiaל מציגים תמונה שדומה

X-linked lymphoproliferative syndrome- מחלה שנקשרת לX ומופיעה אחרי התדבקות בEBV .

המחלה מתבטאת בשלושה דברים

fulminant infectious mononucleosis

lymphoma

dysgammaglubinemia

. הטיפול הוא בעזרת השתלת מח עצם, 10מחלה זו קשה ורוב הילדים מתים עד גיל

לאחר מכן . בדיקת הגנים הקשורים לאימונוגלובולינים -candidate genesהשיטה לבדוק הייתה בעזרת

שיטה זו אינה יעילה –ים שדומים אצל כל החולים במחלה אזורבדיקה עם אנזימי רסטריקציה את ה

. ד נדירות משום שהיא דורשת כמות גבוהה של חוליםלמחלות מאו

DNAלוקחים ספריה של כל ה, שיטה ישנה נוספת היא חיפוש גן פגום בלי הידע איפה הוא מקודד

אם התא יתחיל להפריש את החלבון , מוזרק לתוך תא של חולה 50\1, 50ההומני וחותכים אותה ל

עד שמוצאים את 50ח מכן ממשיכים לחלק ללא, שצריך אנו יודעים שהחלבון נמצא במקטע הזה

. המקטע המתאים

אין יצירה של אימונוגלובולינים וגם ללא בלעדיהם ( Bו Tשמקשר בין תאי ) CD40 גםו SLAMחלבון נדרש

SAP(SLAM associatedקיים חומר שקוראים לו . לבד יש ירידה של ייצור אימונוגלובולינים SLAMה

protein)- יוצרים חלבוני שמבקר את הקשר שSLAM . במחלהX-linked agammaglobulinemia אין

. SAPחלבוני

67

. Bכאשר התאים מודבקים בתחילה באפיתל ולאחר מכן תאי . ההדבקה היא דרך רוק EBVבזיהום ב

נוצרת פרוליפרציה עצומה של תאי , שמתחלק כל הזמן, הוא הופך לאימורטאלי EBVנדבק ב Bכאשר תא

B .CEBV יש צהבת בגלל שישנה כמות עצומה של לימפוציטים בכבד שלוחצים עליו ועושים לו נזק.

EBV. נוצרים תאים ציטוטוקסים שמחסלים את התאים המודבקים, עכב כך יש תגובה הומורלית ותאית

. מהאוכלוסיה ויכול להתעורר אחרי טיפול אימונוסופרסיבי 95%אצל Bנמצא בצורה כבויה בתאי

SAPה. ציטוטוקסים Tמתרבים ולאחר מכן תאי Bתאי X-linked agammaglobulinemiaה של בפטוגנז

לא עובד יש יצירת ציטוקינים SAPאם ה .על ידי גרימת אפופטוזיס CTLגורם לירידה בפעילות של

.עד נקרוזיס של הכבד ומוות, CTLמוגזמת ופרוליפרציה של

יש ירידה במשקל עכב ציטוקינים קאטאבולים בגלל תאי EBVלאחר התדבקות ב, SAPל KOבעכברים עם

CTL אם לאותו עכבר נוסיף נוגדנים ל. שלא עוברים אפופטוזיסCD8 הוא לא יעבור את התופעות

. X-linked agammaglobulinemiaהשליליות של

.אבל היא נכונה לכל גירוי מסיבי של המערכת החיסונית EBV associatedבעבר חשבנו שזה

?ואת הנטייה לסרטן hypo gammaglubinemiaכיצד מסבירים את ה

SAP חשוב לפעילות שלNK , אצל ילדים עםX-linked agammaglobulinemia ניתן לראות הפרעה ניכרת

. לאכול תאים NKביכולת תאי

NKT- תאים שמראים מרקרים שלNK ושלT .בחולי . לאלו יש חשיבות גבוהה בפיקוח על גידוליםX-

linked agammaglobulinemia יש ירידה משמעותית מאוד בכמות שלהם ולכן לחולים אלו יש נטייה

. ללימפומה

המחלה היא בכלל לא של תאי . בחולים אלו נמוכה אבל תאי זיכרון אין להם בכלל Bאומנם מספר תאי ה

B היא של תאיT , מסוגCD4 , הירידה שלIL-10 שהוא המגרה העיקרי של תאיB צא בחוסר בחולי נמ

XLP .החדרת הSAP לחוליXLP גורם לעלייה בIL-10 ומשם לגירוי של תאיB .

. כך ניתן להסביר את כל שלושת הסימפטומים האפשריים למחלה

.שנים לאחר ההשתלה 10והילד חי , הטיפול הוא השתלה של מח עצם -חודשים 9הילד בן

אלרגיות

בתקופה כזו אלו , שנה 40מלפני 15-20עליה של , או אקזמה מהילדים סובלים מאסטמה 20-25כיום

ניתן לראות שבמערב , כמויות האלרגיה בעולם משתנות. אינם שינויים גנטיים אלה שינויים סביבתיים

ככל שאנו ". תיאוריית ההיגיינה"-הדבר נובע מ. שכיחות האלרגיה היא הרבה יותר גדולה משהייתה

לאלרגיה יש גם מרכב גנטי אבל זוהי לא תורשה . ובלים יותר מאלרגיהשומרים יותר על הגיינה אנו ס

גני ילדים מורידים את כמות , לילדים יחידים או ילדים ראשוניים סובלים יותר לאלרגיה .מנדלית פשוטה

. האלרגיה

בפינלנד ובמדינות , העבודה הראשונה שעשו להראות את זה בדקה שני אוכלוסיות סביב הים הבלטי

בפינלנד הייתה הרבה יותר גבוה 2000השכיחות הייתה דומה ובשנות ה 60בשנות ה, תהלטביו

. כשהשוני היחידי היה רמת החיים

Type 1 hypersensitivity reaction- תהליך המתרחש תוך שניות מחשיפה לאלרגן והוא מטווח על ידי

IgE( . נחשב ה 4סוגdelayed type זוהי תגובה של תאי , שעות מהחשיפה 24-48שמתרחש תוךT.)

68

על מנת .בפעם הראשונה שאנו נחשפים לאלרגן לא קורה שום דבר. type1חומר שגורם תגובות -אלרגן

ברגע שהם יקבלו את הסיוע הם . Tצריכים סיוע מתאי Bתאי IgEליצור תגובה שקשורה של הפרשת

(. תאי פיטום בעברית) Mast cellשל FCRמתחבר על ה IgEה. תהליך זה ייקח שבוע ימים -IgEיפרישו

אחרי חשיפה . הוא יכול לשבת חודשים mastאך על תא , יומיים וחצי IgEזמן מחצית החיים בסרום של

נקשרות IgEשני מולקולות 'coupling'נעשה תהליך של , יתחבר אליו IgEשל ה FABחוזרת לאלרגן ה

יאטורים נוספים משתחררים ואלו גורמים מד. שמפריש היסטמין mastלמולקולה ונגרם גירוי של תא

. שוק שיכול להביא למוות -התופעה המסוכנת ביותר היא אנאפילקסיס. לתגובה האלרגית

הגילוי נעשה אצל חולי . IgEניתנה לפני הגילוי של IgEההוכחה הראשונה שהתהליך מטווח על ידי

multiple myeloma עם תאי פלסמה ממאירים שמפרישיםIgE ,שאלו נדירים הרבה יותר מ משוםIgG .

. לוקחים עכברים וגורמים לו לאלרגיה למשהו. לפני זה אולם הייתה הוכחה שהסרום גורם לאלרגיה

בשלב השני אני לוקח (. העכברים דומים גנטית)לוקחים עכבר שני ומזריקים לו סרום מהעכבר הראשון

וף העכבר השני ויחד עם האלרגן מזריקים אותו אלרגן שהזרקתי לעכבר הראשון ומזריק למקום אחר בג

משום שהיסטמין גורם , שבוא הוזרק הסרום נעשה צבע אזורשעות נראה שב 48אחרי . חומר צבע לדם

. זוהי גורמת לחדירות גבוה יותר של כלי דם ונוזלים זורמים לאזור, התרחבות כלי דם -vasodilationל

?מה הופך אנטיגן לאלרגן

אך דבר זה , משמש מדד האם אדם אלרגי למשהו IgEה. IgEבאלרגנים יש פרוטאזות שדוחפות לייצור

.אינו מדד מדויק IgEאינו נכון לגבי כל סוגי האלרגיות לכן

?מדוע יש אלרגיות

. הוא טיפול בפאראזיטים IgEבני אדם נפטרו מזיהומים פרארזיטרים בעיקר והחשיבות של 10000לפני

.ממש צורך בו כיום אין

?IgEלמה נוצר

TH1 גורם לתגובה שמייצרתIFN-γ שמשפעל אותו וגורם לדיכוי שלTH2 .תגובה זו תהיה תאית.

TH2 גורם לתגובה שמייצרתIL-4 שמשפעל אותו וגורם לדיכוי שלTH1 .תגובה זו תהיה אלרגית .

וגם דרך eosinophilsהיא גם דרך ציטוקינים שמפעילים IL-4ההתפתחות של התגובה האלרגית דרך

IgE ותאיMast .

מעבר לגנטיקה

האפי . יכול לגרום לאלרגיה להיווצר לבן אדם שלא היה לו רגישות, מתן של כמות גדולה של אלרגן

. גנטיקה יכולה לגרום ליצירה של אלרגיות נוספות

לפני ( HMD-high methylation diet)לציה מאמר שחקר עכברים שהוזנו בחומרים שגורמים למתי

אם בודקים את התאים האאוזינופילים ניתן לראות עלייה גדולה . הלידה הראו אלרגיות רבות יותר

.HMDהיא גבוהה ב IL-4וגם ה IgEרמת ה. בעכברים אלו

. וראו שאין הבדל TH2לפיכך נעשתה בדיקת מתילציה של הגנים ל. CpGהמתילציה מתרחשת באזורי

ים שבהם הייתה מתילציה אזור 121לאחר מכן נעשתה בדיקה של גנום העכבר כולו ומצאו שהיו להם

מתוך העשרה קשור לתגובה האלרגית 1רק . הם בעלי חשיבות ביולוגית 121מה 10גילו שרק . עודפת

. IL-4שקשור לדיכוי של

בעיות מקומיות

Filagrin- בעיה בחלבון זה גורם לאלרגיות בעור בגלל , תאי אפיתל בעור חלבון שקשור לאיחוי של

(atopic dermatitis. )חדירות מוגברת של אנטיגנים

69

בהכנסת כמות גדולה של אנטיגן ועלייה IgGעכברים עם תגובה חיסונית נמוכה רואים עלייה גדולה של

ם תגובה חיסונית חזקה רואים בעכברים ע. בהכנסת כמות קטנה אין בכלל ייצור נוגדנים, IgEקטנה של

IgGובכמות קטנה אנו רואים גם ייצור גבוה של IgGוגם IgEאצלם בהכנסת כמות גדולה עלייה גם של

. IgEוגם

התגובה האלרגית

שמפרק Phospholipase A2בנוסף ישנו אנזים . בחלק רב זהו שחרור ההיסטמין מתא המאסט

או ( lipoxygenase pathway)הוא יכול להפוך לפרוסטאגלנדין -פוספוליפידים שמייצר חומצה ארכידונית

. עיקר התגובה האלרגית נגרמת על ידי לויקטוריאנים(. cyclo-oxygenase pathways)ללויקוטריאן

טיפול

ח על ידי לויקוטריאנים לאחר מטוו lateוה. ןשל התגובה האלרגית מתווכת על ידי היסטמי early phaseה

הלויקוטריאנים גורמים לתגובה דלקתית ולכן הטיפול באלרגיות הוא סטרואידים שהם תרופה . כשעה

חריף , שעוברים התקף ולא יקחו סטרואידם יעברו התקף נוסף אלרגית חולים באסטמה. נגד דלקות

תן תרופה שמונעת את אם תינ. יותר מספר שעות אחרי ההתקף המקומי בגלל התהליך הדלקתי

(. לא קיים במציאות)אין התקפים בכלל mastהפעילות של ההפרשה של תאי ה

שלו DNAשיטה חדשה לטיפול היא לבדוק איזו חלבונים באלרגן גורמים לאלרגיה ומפתחים את ה

לאחר מכן הם מיוצגים בגוף על ידי דנדריטים מה שגורם להצגה שונה ויצירה של , ומייצרים אותו בגוף

. IgEפחות

Hyper IgE syndrome (Jobe syndrome)

. המחלה היא מחלה תורשתית. כל העור מכוסה בגלדים מגרדים מאוד

– מרכיבים 2התסמונת מכילה

עם זיהומים בעור ואבססים בריאות וזיהומים -של העוראקזמה קשה –מרכיב אימונולוגי .1

. IgE .IgE>2000 IU/mlפטריתיים עם רמות גבוהות של

על עף בקיעת השיניים )שיני החלב נשארות , תוואי פנים אופניים -מרכיבים שאינם אימונולוגים .2

(הרגילות

pneumatocele- מונת דבר שכיח בחולים עם תס, רקמת ריאה מוחלפת בחלל שחורJobe .

. ישנה מחלה אוטוזומלית דומיננטית ויש מחלה אוטוזומלית רציסיבית

השיטה למציאת את הגן היאLinkage analisys , לבדוק את האזורים שדומים במשפחה ושונים

אבל בלי 4מעל LODהוא המדד להתאמה ומצאו גן עם LOD scoreה. מהאוכלוסייה הכללית

. שום מוטציה

בנסיון שני לאתר את המחלה בדקו את הנוגדנים עצמם מצאו למעשה שיש חלבונים

באף אחד מהם לא מצאו -שמתבטאים בעודף ומספר קטן של חלבונים שמתבטאים בחסר

. מוטציה ועדיין לא הבינו את מהות המחלה

מגרים את –לאחר מכן עשו בדיקות תפקודיות כדי לבדוק האם יש בעיה במערכת מסוימת

כאשר גירו את התאים (. TNF-αלמשל תגובה של )המערכת של החולה ובודקים את התגובה

. WTחולים עם תסמונת איוב הראו תגובה נמוכה מאוד ביחד ל IL-6עם

(לIL-6 אין מוטציה) ,הלכו לבדוק את הרצפטור לIL-6 שהוא מייצר" שרשרת הסיגנלים"ו .STAT3

התגלה שהוא האחראי . והוא בעל חשיבות בתגובה הדלקתית Acute-Phaseהוא פקטור של

. למוטציה

כאשר עושיםKO לעכבר לSTAT3 ,רואים את ההרס של הalveoli בריאות לעומת הWT.

70

עובי העצם ( יש לחולים אלו בעיות בעצמות והם נוטים לשברים)באותו עכבר בדקו את העצמות

.והנפח שלה קטן בהרבה

על מנת להתפתח הוא זקוק לגירוי חיצוני של . מים תאיים כמו פטריות או חיידקיםמגנים מגור TH17תאי

TGF-β מבחוץ ולהפריש מבפניםSTAT3 התגלה במפורש שבחולים . על מנת להתפתח מהמצב הנאיבי

(.אחוז אצל בריאים 2ביחס ל) TH17הם בעלי כמות אפסית של HIESעם

רואים שהוא ימות הרבה יותר מוקדם ויהיו בו Candidaעם פטריית TH17ל KOכאשר מדביקים עכבר

הפגיעה העורית הייתה staphylococcusכאשר עכברים אלו הודבקו ב. הרבה יותר מושבות של פטריות

. גבוה בהרבה מאשר אצל חולים רגילים

?כל כך גבוה IgEמדוע לחולים אלו יש

IL-4הוא מפריש . IL-21מגורה על ידי Tא ת. IgEלהתחיל ליצור Bמגורה הוא גורם לתא Tכאשר תא

. STAT3דרך מסלול IgE ליצור Bגורם לתא IL-21גם , stat6דרך מסלול IgEומפרישים Bשנקלט בתאי

חשבו שהוא הכי חשוב ביצירה של IL-4כאשר גילו את . הליךהם החשובים בת IL-21ו IL-4ניתן לראות ש

כאשר כל אחד מהם מייצר כמות קטנה של , IL-21היום יודעים שהוא עובד בסינרגיסטיות עם , Bתאי

IgE.

IFN-γ וגםIL-10 מדכאים את הרמה שלIgE .

דרך IgEכך שאין בקרה על היצירה של IFN-γולכן אין יצירה STAT3אין יצירה של Jobeאצל חולים ב

. STAT6מסלול

כיצד בחסר . ושאר הרקמות הם ללא זיהומים, מים בעור ובריאות בלבדסובלים מזיהו Jobeהחולים ב

-ILבמאמר זה לקחו תאים של חולים והראו שרמת . אמור להיות נייד לכל הגוף TH17 – IL-17כללי של

Tעם תאי ( קרטינוציטים)החוקרים בדקו מה קורה בתרחיף תאי עור , מאוד נמוכה IL-22ורמת 17

מופעלים של חולים לא ניתן היה לגרות איתם Tבחולים עם תאי . שחלקם עברו אקטיבציה וחלקם לא

יש הפעלה ברורה של תאי WTמופעל של Tלעומת זאת כאשר משתמשים בתא , את הקרטינוציטים

-ILקרטינוציטים זקוקים ל. ההפעלה של תאי העור גורמת להפרשת חומרים שרעילים לחיידקים. העור

. על מנת לייצר חומרים מדכאי חיידקים וללא נוכחות אותם חומרים מספר החיידקים יעלה 17

?האם הבעיה היא רק בקרטינוציטים או בכל הגוף

.מופעלים של חולים ושל בקרה Tלוקחים מספר גדול של סוגי תאים ומגרים אותם עם תאי

Jobeמשופעל של חולה Tתגובה לתא סוג תא

יצירה של חומרים נוגדי חיידקיםאין תאי עור

אין יצירה של חומרים נוגדי חיידקים תאי ריאה

יצירה של חומרים נוגדי חיידקים פיברובלאסטים

יצירה של חומרים נוגדי חיידקים תאי אנדותל מחבל הטבור

יצירה של חומרים נוגדי חיידקים מאקרופאגים

בעוד . TH17אבל רק תאי עור וריאה תלויים בהפעלה של , כל התאים בגוף מכילים חומרים נגד חיידקים

. להפעלה IL-17תאי עור וריאה חייבים , של חומרים שמגרים Classical mixשלתאים רגילים מתאים

שהוא נמצא בכל המקרים של הצורה הדומיננטית DOCK8ישנה מוטציה בגן שמקודד לחלבון

יעבור מחקר על מנת לפתח חלבון זה . כיום לא יודעים מה החלבון הזה עושה. אוטוזומלית של המחלהה

.טיפולים

71

חסר חיסוני

אצל ילד שהתגלה ללא לימפוציטים הוחדר לבועה . ות בבניםמחלות של חסר חיסוני הרבה יותר שכיח

, מחלות אלו היא בהשתלת מח עצםהטיפול ב, 12הילד חי כך עד גיל . והוא חי בתנאים סטרילים כל חייו

. שזה אומר רק אח, HLA 100%אבל בתקופת חייו השתלת מח עצם הצליחה רק בתורם שמתאים ב

. הילד נפטר( EBVשסבל בעבר מ)בגלל שהילד קיבל שתל מאביו

בחלק ההפרעה תאית ובחלקם היא בנוגדנים , סך המקרים של חוסר חיסוני תלוי בכמות נישואיי קרובים

. וכן הלאה

Tמחסור בתאי

X-linked severeהמחלה השכיחה ביותר היא . ויש כישלון חיסוני Tלא מופעלים על ידי תאי Bתאי

combined immunodeficiency . הבעיה היא בשרשרת . המשולבממחלות הכשל 70%מחלה שמהווה

γ של הרצפטור לIL-2 .דרך שרשרת הγ נכנסים לתא ונגרמת פרוליפרציית תאי אינטרלוקיניםT .

יכולים להראות מוטציות במקומות severe combined immune deficiencyחולים עם 3מבחינה קלינית

אם החולה עם . FACSיראו שונה לגמרי ב SNPחסר של חלבון או אי תפקוד של החלבון בגלל . שונים

. תקין יש לבצע מיפוי גנטי FACSאבל severe combined immune deficiencyל ביטויי קליני

הוא הראה סימנים קלסיים של כשל . נולד ילד שלאחר חודשיים סבל מזיהומיים ודלקות חוזרות 1990ב

אבי הילד לא סבל מבעיה .נפטר מווירוס הילד עבר השתלת מח עצם שלא הצליחה והוא. חיסוני קשה

. IL-2ברצפטור ל

היא שרשרת משותפת γהסתבר שהשרשרת . עצמו סבל הפרעה קלה מאוד IL-2ילד שסבל מהפרעה ב

לדוגמא להתפתחות . זה בעיה בכל הרצפטורים γמוטציה ב. למספר גדול לרצפטורים של אינטרלויקינים

.IL-15צריך NK cellשל

בצורה הבא SCIDה אתהיום מחלקים

עד שמגיעים לחלבון הפגום ( האמיתי מציג הרבה יותר אפשרויות הגרף)כך עוקבים אחרי הסימפטומים

. לפי התסמינים

, (Bתאי )גבוהים מאוד 20ו cd19,(Tתאי )נמוכים מאוד CD3,4ראו אצלו , כאשר נולד לילד הנפטר אח

. + T- B+ NKגבוהים מאוד( NKשל ) CD16,56ו

היצירה . Tשקשור בחשיבות גבוהה להתפתחות של תאי IL-7אצל בן דוד נוסף התגלה בעיה ברצפטור ל

. IL-7אבל הפרוליפרציה ההתחלתית תלוי מאוד ב IL-2תלוי Tהסופית של תא

שהיא זיהום , תקינים אבל הוא מפתח מחלת כבד Tתאי , אצל ילד אחר נראה אימונוגלובולינים נמוכים

אחיות בריאות אבל אח 3היו לו . הילד נפטר בגלל אי ספיקת כבד. לדרכי המרה לכבדשעולה מהמעי

המשפחה פורסמה . לאח אחד הייתה מחלה הומורלית ולשני תאית. שהיא הפרעה תאית, PSPשנפטר מ

. בתור מקרה לא ברור של כשל חיסוני

T-

B-

NK-

NK+ RAG1/2

B+

NK-Gamma

chain def

NK+ IL-7R Def

72

יפריש Bכדי שתא . sclerosing cholangitisהיא אחת הנדירות וקשורה במחלה Hyper IgMמחלת

CD40בשביל זה הוא צריך מגע עם תא אחר בעזרת מולקולה . Gאו Eל Mנוגדנים הוא חייב לעבור מ

כאשר הוא עובר Tשנמצאת על תאי CD40 ligandוהיא מתחברת ל Bשנמצאת על ממבראנת תאי

isotypeסוגלת לעבור את המשום שהיא לא מ IgMלחולים אלו יש רמה גבוהה של . הפעלה עכב גירוי

switch לIgG . כאשר מגרים תאB עם נוגדן לCD40 (שדומה לCD40L )אצל חולים אלו יש , ישנה הפעלה

. CD40בעיה בליגאנד ל

אם נזריק לו טיפול , תתפתח בו כמות גדולה של חיידק ולא יתפתחו אצלו איממונוגלובולינים SCIDעכבר

.הוא לא ייצר נוגדים CD-40Lאם בנוסף נזריק לו נוגדנים נגד . דק תרדשל נוגדנים מונוקלונים כמות החיי

, בנוסף לתהליך הזה. Bבתאי Isotype switchאלו גורמים ל IL-4ומייצר CD40Lמגורה מפריש Tתא

שגורם T ,CD28והיא מתחברת למולקולה על פני תאי ה Bמתחילה להתבטא על תאי B7מולקולה בשם

.Tלפעילות אופטימלית של תאי

עצמו ובכל CD40אלה ב CD40Lשאין להם מוטציה ב Hyper IgMבמשך השנים נמצאו חולים נוספים עם

בניגוד לחולים עם XHIMבחולים ב. IgGשקשורים ביצירה של switchingמיני חלבונים שקשורים ל

hypo-γ-globinemia ם בלבד משום שיש פגם בחיסון התאילא מסוגלים לעבור טיפול עם נוגדני.

XHIM קשורה בכרומוזוםX , ביטוי של המחלה 50%נשים שנשאיות למחלה נמצא .

CD40Lאחוז

29 בקרה

3 אמא

7 אחות

5 אחות

כלומר , מאפשרת חיים רגילים לחלוטין CD40Lשל 3%אבל ניתן לראות ש, כל האחיות הם נשאיות

. בשביל חשיבות קלינית יש צורך בהכחדה של כל התאים עם הליגאנד

וגם בעובר נמצאה אותה , אחת האחיות שהיא הטרוזיגוטית נכנסה להריון ועברה בדיקת סיסי שלייה

. מוטציה

ת היא הטרוזיגוטית כאשר האח חולה והאחו, הפעם עם תאומים אח ואחות, האם נכנסה שוב להריון

שניתם להשתמש בו במקום , בחבל הטבור יש כמות עצומה של תאי גזע. כאשר הם מתאימים להשתלה

.בסוף הוחלט להפיל את התינוק הבן. השתלות מח עצם

טיפולים במחלות חיסוניות

אנטיביוטיות משופרות .1

תוך ורידי, תוך שרירי, נוגדנים .2

Di Georgeהשתלת טימוס במחלת .3

4. BMT ,יום מבצעים כPBSCT- מוזרק והוא גורם ליציאה של עחומר שגורם לנדידה של תאי גז

. תאי גזע למחזור הדם משם הוא מסונן בדיאליזה

gene therapy –טיפול בגנים .5

יכול לקבל הזרקה דרך בטן האם תאי גזע שאיתם 20-24עובר בשבוע , רחמית-קיימת גם השתלה תוך

הוא עם אחוז הצלחה של SCIDאצל חולי BMTפרוצדורה זו לא מקובלת משום ש. הוא יולד בריא לגמרי

.חודשים מהלידה 3בהשתלות תוך 96.7%

תוך מספר 80בחולה שעובר השתלת מח עצם עובר ניוון של מח עצם התואם לזה של אדם רגיל בגיל

החלבון שמשמש למעקב . נשאלת השאלה האם בן אדם שקיבל השתלה לא יזדקק שוב להשתלה. שנים

73

כיצד הם ישפיעו בעתיד אולם לא ידוע, היום יש תרופות שמונעות את הדגרדציה. TRAKאחרי הניוון הוא

. משום שהם עדיין חדשים

ומבצעים בהם מניפולציה , מוציאים את התאים ממח עצם החולה, gene therapyהטיפול האידיאלי הוא

SCIDהצלחה הייתה במחלה (. לעומת המוח)במערכת החיסונית זה יחסית קל , ומחזירים אותם חזרה

וקטור רטרו וירוס וההצלחה הייתה גבוהה עם γלקחו את הגן שמקודד לשרשרת . IL-2עם בעיה ב

Tל כמעט כולם ישנם תאי אצ. Tאחד המדדים לראות אם הטיפול עבד הוא פרוליפרציה של תאי . מאוד

התברר שהטיפול –אבל הטיפול הגנטי הופסק לאחר שחולה שלישי פיתח לוקמיה . לאחר הטיפול

. הוא חדר לפרומוטר לגן אונקוגני נגרמה לוקמיה, הגנטי גורם לחדירה של הגן למקומות כלשהם בגנום

, ופלו ורובם הבריאו מהמחלהוגם אלו שעברו לוקמיה ט, מהילדים שעברו טיפול גנטי הם חיים 20\18

.בהשתלות מחולים לא תואמים הצלחה 60-70%אנו מסתכלים על BMTבעוד אם אנו מסתכלים על

מחלות חסר חיסוני

Immunocompetent- אדם שמסוגל להתמודד עם מחלה זיהומית .

immunodeficiency- אדם עם דפקט מסוים במערכת החיסונית .

אולם ניתן לראות שבערך . לפי באיזה מערכת נמצאת הפגיעה immune deficiencyעד היום חילקו

לעומת זאת אנשים שמתים מזיהום . והם אינם חולים לחלוטין IgA deficiencyאנשים הם עם 1/400

.Immunocompetentאבל אנו לא מוצאים אצלו בעיה נקרא

:סיפור מקרה

הגיעה עם סימנים . חודשים 4ללא זיהומים לפני גיל , קיבלה חיסונים, התפתחות תקינה –ליהי : 1חולה

. החלימה לחלוטין עם אנטיביוטיקה, step. pneumoniaשל דלקת קרום המוח עקב

תגובה הומורולית , ספירת דם תיקנה. חודשים וסבל עם דלקת קרום המוח 6בריא עד גיל : 2חולה

לילד הזה יש בן דוד שסבל ממנינגיטיס . מערכת תאית גם תקינה לחלוטין, תקינה מספרית ותפקודית

שמגרים , יםTLRעובדת דרך innateהמערכת ה. IRAK4לשני הילדים הייתה בעיה בחלבון . מפנמוקוקוס

לחולים עם . דלקתיים-שגורם להפרשת ציטוקינים פרו NF-κ-Bשמפעילה את IRAK4את התא בעזרת

ים השונים ובדיקת TLRגירוי את כל ההבדיקה היא . יש הפרעה במערכת החיסונית IRAK4הפרעה ב

. התגובה

, MyD88מגורה הוא מפעיל TLRאחרי שה. IRAK-4אין הרבה ילדים שנמצאו עם הבעיות של חסרי

הבדיקות הללו הם נדירות . Innateכלומר שכל פגיעה בשרשרת הסיגנלים יכול לגרום לבעיה בהפעלת ה

מחקרים מראים שילדים עם המחסורים הללו סובלים פחות . משום שהחולים הללו הם מאוד נדירים

. ופחות מזיהומים עם העלייה עם הגיל

herpes simplex encephalitis :חוקר לקח קבוצה של ילדים חולים. מחלה שכיחה אבל לא אצל ילדים ,

משום שאלו עובדים TLR3וב MyD88והוא מצא אצלם מוטציות ב, רגילה כאשר כולם עם מערכת חיסון

אבל אם מחדירים להם גן חלופי לגן , IFNאצל חולים אלו לא רואים ייצור מספיק של . במסלולים שונים

. IFNהחולה הם מתחילים לייצר

לדוגמא . תחשיבה מאוחרת יותר אומרת שיש לחלק את הבעיות האימונולוגיות על פי רגישות למחלו

מה שהראה שיש מוטציה ברצפטור , תיאור של משפחה של אנגליה שכולם פיתחו תגובה קשה לחיסון

. כל אלו גורמים לרגישות יתר למיקרו בקטריות, IL-12Rאו IL-12יכולה להיות גם מוטציה ל. IFNל

לדים מאומצים מחקר שבדק י. אנטיביוטיקה, חיסונים, הגיינה –מספר דברים העלו את תוחלת החיים

אם אנו רואים שהמחלות קשורות להורים המאמצים זה קשור . בדנמרק אל מול ההורים הביולוגיים

. 50%אם הורה ביולוגי אחד מת ממחלה זיהומית הסיכון שהילד ימות ממחלה זיהומית גדל ב. לסביבה

של שוני בחיידק האם זה סיבה, ריאתית פגיעהחולים ב 5%רק TBמיליון אנשים שחולים ב 100מתוך

?או באנשים

74

מתוך בדיקה של מספר חלבונים , IL-12שקשור לרמת monocyte-chemoattractant mcp-1ישנו חומר

כאשר בדקו את הרמה של . TBדלקתיים הוא היחידי שהראה קורלציה בינו לבין המחלה הריאתית של

IL-12 רואים שלאלו עם מוטציהG בMCP יש רמה נמוכה יותר שלIL-12 , אולם רמה זו היא עדיין רמה

. אבל האדם יהיה בעלת נטייה לחלות בגרסא הקשה יותר של המחלה, נורמאלית

Caspase 12 מצוי באדם בשני צורות ,short, long ,נעשתה . בפולימורפיזם ששניהם אצל אנשים בריאים

80%אצל שחורים , shortמהלבנים יש את ה 100%אצל . לבדוק האם יש השפעה של הפולימורפיזם

ראו שהאוכלוסיה בתגובה למחלות זיהומיות ניתן . והשאר הם הטרוזיגוטים והומוזיגוטים, הם שורט

הייתה נמוכה shortהתמותה אצל ה. longהיו הטרוזיגוטים או הומוזיגוטים לגרסאת ה 40%לראות

. בהרבה

.הנדירהפרעות במערכת החיסונית הם הדבר השכיח ולא

זרהתקצירון לח

Lag phase הזמן עד שהמערכת האדפטיבית תעבוד

IL-7 דוחף ליצירת תאים לימפואידים

Papain 2, חלקים 3אנזים שחותך נוגדנים מעל הצוואר ובכך מפריד אותם ל FAB וFC אחד

Pepsin מנתק מעל הצוואר ומפריד למולקולתFC 2ועוד מולקולה שמכילה FAB שנקראת

F(ab')2

IgM מכיל שרשרת , הנוגדן הכי בסיסμ ,בעל המשקל הכי גבוה כי הוא יושב בטטראמר .

בעל הולנטיות , זרועות 5-10מתחבר עם . AgAbמפעיל את מערכת המשלים בצורת

יכול להיות .והוא הכי בסיסי, נמצא ראשון על האלל לגלובולנים כבדים μ. הכי גבוהה

. Yבצורת Bמסיס על פני תאי

IgG שרשרת כבדה , הנוגדן הכי נפוץγ .מפעיל משלים. בעל הריכוז הכי גבוה בסרום ,CTL

על ממבראנה הוא בהכרח תא IgGתא עם . זמן מחצית חיים הכי ארוך. ואופסונין

. זיכרון

IgA יש בה . או כמופע מונומרי על ממבראנת תאים. מופרש כדימר במוקוזהsecretory component שרשרת . שהיא מקבלת מתאי האפיתל שהיא עוברת במופרש במוקוזה

α.

IgE שרשרתε .אבל יכול להיצמד לתאים דרך ה, כמונומר בלבדFC גם שהFAB לא מודבק

IgE receptorיש mastלתאי . mastהוא מחובר לתאי . לכלום

IgD שרשרתδ .אינה מופרשת .

Poly Ig receptor שקולט נוגדנים דימרים רצפטור על תאי אפיתל(IgA )ועוזר לו יחד עם הsecretory component לעבור .

FC γ recptor רצפטור יעודי שמעבירIgG מהאם לעובר .

.סרטניים Bחלבונים שמופרשים כתוצר לואי של תאי , ממד לרמת מיאלומה bence jonesחלבוני

ים שדומים מאוד בכל הנודניםאזור FMRי אזור

כאשר בקלה השלישי , CDRי אזור 3בשרשראות קלות וכבדות יש . םוריאביליים אזור CDRי אזור

FMRתמיד מקודד ל Vסגמנט , Kב. VDJובכבדה מחיבור של VJמורכב מחיבור של

.Jו Vהבא הוא מאיחוי של CDRה, הראשונים 2ה CDRהראשונים וה 3ה

Multiple genes 330הוא וריאביליה אזורכלומר אם ה, משלו יהיה גן וריאבילי אזורכורח שעבור כל

.הקבוע אזורעבור ה 330n+330בסיסים זה יהיה

Somatic mutation בסיסים 660, ת אחת וקבוע אחתוריאבילישרשרת.

Somatic מוטציות בV אלמנטים 5יש , ובנוסף לכך רכיב ריקומבינטוריJ שיכולים להתחבר לV

75

recombination ( אוD בשרשרת כבדה )בצורה אקראית

RSS = recombination signal sequences

ישנו אלמנט של הפטאמר שנמצא . V D Jי החיבור של אזוראלמנטים שנמצאים ב

שונה מכל spacerכאשר ביניהם ישנו , החיבור אזורבאזור הקצוות ונונאמר שנמצא ב

ההפטאמר . אקראייםנוקלאוטידים 23או של 12או של , החיבור אזורצד של .והנונאמר הם קומפלימנטריים

Blunt endsיוצר RSSחיתוך פלינדרומים

Hairpain חיבור קצהblunt end לעצמו על מנת לפרושDNA דו גדילי .

RAG חותךRSS על מנת ליצורHairpin ,לאחר מכן יפרוש את הDNA במטרה ליצור

.פאלינדרומים

TdT חדשים במטרה להתאים בין שני הקצוות היוסיף נוקליאוטידיםsticky

DNA recombinase – RAG 1, RAG 2

Recombination activating gene

SC Secretory component ,אופציה לסוף החלבון להיות מסיס

MC Membrane component ,אופציה להיות ממבראנלי.

AID אנזים שגורם לשפעולclass switch על האלל לנוגדן.

C3 convertase C4b2a/C3bBbP

C5 convertase C4b2a3b/C3bBb3bP

Factor F חותך אתfactor B לBb

Properdin מצתרף לC3bBb ליצירתC3 convertase או לC3bBb3b ליצירתC5 convertase

במסלול האלטרנטיבי

MBP, CRP חלבונים שמפעילים את המסלול הלקטיני( מפעילים אתC1)

C3* שקול ל מסוגל להפוך להיותC3b כאשר הוא צמוד לממבראנות של חיידקים .

CD-43 מרקר לתאיB בוגרים.

B220 מרקר לכל אוכלוסיות תאי הB.

IP3 נחתך על ידיPLC-γ על מנת ליצורdi-acyl glycerol ,DAG, אשר משפעל אתPKC ,

גורם לעלייה לקלסיום התוך תאי מה שמביא להפעלה של inositol 3 phosphateה

תהליכי שפעול וייצור של חומצות גרעין

Aire חלבון שפותח אצטילציה של כל מני גנים של כלל הגוף בתוך תאי אפיתך בקורטקס של הטימוס

APS1 מחלה אוטואימונית שתוקפת בלוטות הורמונאליות, מחלה אוטוזומלית רציסיבית .

.Aireנוצרת בחסר של

TGF-β דוחף ליצירתT-reg

TGF-β בשילוב עםIL-6

(IL-23וגם )

TH17דוחף ליצירת

IL-12+IFN-γ דוחף ליצירתTH1

IL-4 דוחף ליצירתTH2

CD-40 רצפטור לCD40L , נמצא על תאיB וקולט מסרים מתאיT.

B7 מולקולה על גבי תאיAPC שמתחברת לCD28 על תאיT(CD4).

Lck שכשמקבל סיגנל מ, חלבון תוך ממבראנליCD4 שפגשMHC2 , גורם לזרחון של

ITAMs

ITAM יחידה תוך ממבאנלית שלTCR שיכולה להיות מופעלת ותפעיל בעצמהZAP70

ZAP70 יפעילTRAPs

76

TRAPs (דוגמא :LAT) מכילים תחנות עגינה לחלבונים עםSH2 יווצר סינגל וזום . שמכילים סיגנלים תאיים

PLC-γ-IP3+DAG Caשיגרום להפעלה של +2

Calcineurin מופעל בתגובה לסידן ומפעילNFAT על ידי הסרת זרחן

NFAT מופעל על ידיCalcineurin וגורם לשעתוק גנים של תאיT.

CsA ( ציקלוספוריןA) חומר שמעכב סינטטית אתCalcineurin.

Calnexin חלבון שמחזיק את שרשרתα שלMHC class 1 בER עד שהיא תתחבר לTAP

Calreticulin מחזיק את שרשרתβ שמחוברת כבר לα

TAP זוהי תעלה שמעבירה פפטידים מהציטוזול לER

Tapasin מחבר בין הMHC1 לTAP

IFN-γ תאים ליצר פרוטוזום שמתאים ל ידחוףMHC 1 .

CLIP יושב עלMHC 2 אז פרוטאזות יחתכו אותו, עד שיגיע פפטיד חיצוני בתוך אנדוזום .

NFkB פקטור שעתוק מאוד אגרסיבי שמופעל על ידי רצפטורים ל- TNF-α IL-12 ,וTLR

IkB האינהיביטור לNFkB , כל עוד הוא מחוברNFkB זרת יוביקויטיןמסולק בע, לא יעבוד

ציטוקין אחד נקשר לרצפטורים שונים על תאים שונים עם פונקציות שונות פלאוטרופיזם

Type 1 cytokine receptor

γלכולם יש שרשרת . משפחה גדולה של רצפטורים שקולטת את רוב הציטוקינים

common γ chain syndrome -מחלה. משותפת

HIV חודר לתוךCD4 על רצפטור כמוקינים שעובר אינטרנליזציה דרךCCR5 . אנשים עם

HIVעמידים ל CCR5מוטציה ברצפטור

CXCr4 רצפטור לכמוקיןSDF-α שמאפשר חדירה של נגיף האידס למאקרופגים

כל אחד . יודעים לזהות חלקיקים מיקרוביאלים שקיימים בפאתוגנים, עשרה סוגי TOLL (TLR)רצפטורי הללו מגרה את התהליך הדלקתי בדנדריט מהרצפטורים

CD14 כאשר הוא מתחבר הוא משפעל את , לקטין שקושר ליפופוליסאכארידים חיידקיים

.TOLLחלבוני

Scavenger receptor יודעים להבדיל בין גורמי חוץ לבין תאים אפופטוטיים.

IL-1 על ידי הפעלה של , בעיקר מפעיל את המשלים במסלול הלקטיניMBL

IL-6 אותו רעיון, מופרש בכבד

IL8 אוCXCL8 כמואטרקטאנט לניוטרופילים

TNF-α הוא , מולקולות הצמדות, משנה את צמידות האנדותל, גורם לתהליכים דלקתייםנצמד לרצפטור אוטו קריני על המקרופאגים וגורם להם לשחרר רדיקלים לפירוק

גורם לחדירות , גורם לתאי הדבקה להופיע על אנדותל. NFkBמסגנל דרך . פאתוגן

.גורם להפעלה של מאקרופאגים. MMPגורם ללויקוציטים להפריש . של כלי דם

IL-12 דוחף ליצירתTH1

IL-23 ( וגםTGF-β

( IL-6בשילוב עם TH17דוחף להתמיינות ליצירת

TNFR1 רצפטור אחד לTNF-α ,ם סרטנייםבעיקר של תאי, גורם לאפופטוזיס

TNFR2 קשור להפעלת דלקות

Adheision molecules מולקולות שנמצאות על תאי אנדותל ומופעלות על ידיTNF-α , גורמות לייבוא

הדלקת אזורמולקולות פעילות ל

Matrix metalloproteinases (

MMPs)

מופעלים על , ECMאנזימים פרוטאוליטים שמאפשרים ללויקוציטים מעבר קל דרך ה

מה , TNFR ,(shedding)בהפעלה גבוה מדי שלהם הם יחתכו את ה. TNF-αידי

.TNF-αשיהפוך רצפטור מסיס למסלק של

77

IL-1β converting enzyme (ICE)

.על מנת להפעיל אותו IL-1βחותך את

IL-1β מאוד מזכיר אתTNF-α ועושה את הפעילות שלו בטיפול בדלקות , בריכוזים נמוכים

acute phaseבריכוז גבוה הוא מתנהג כמו הורמון על מנת להפעיל , מקומיותproteins בכבד.

IL-1RA (receptor antagonist)

יש אפיניות גבוה יותר IL-1אך ל, מופרש כל הזמן IL1אנטגוניסט לרצפטור ל

IL-1 decoy receptor תפקידו להוריד את רמות הIL-1 כאשר הדלקת הסתיימה .

TH1 מופעלים על ידיIL-12 (בעיקר )וIL-18 . מפרישTNF-α וIFN-γ והכי חשובIL-2

IL-12 ציטוקין שמופרש ליצירת תאיTH1 . יש לו שני שרשראותP35 וP40 שמיוצרות בנפרד

P35-P40כדי הקומפלקס , P40רק בתהליך דלקתי אגרסיבי מיוצר מספיק . ונפגשות

. בלבד P-35כ מאוכלס על ידי "יוכל לתפוס את הרצפטור שבד

Tbetהמנגנון דרכו יש את הסיגנל הוא

IFN-γ מופרש על ידיCD4 CD8 NK בתגובה לIL12 וIL18 . מעודד הבעתMHC1 על 2וAPC ,

TH1שתאי כך TH17 כמוכן גורם לדיכוי של תאי. IgGל Bעל תאי class switchגורם ל

.יחליפו אותם

IL-2 מופרש מתאיTH1 , גורם לחלוקה מהירה של תאיT . הבקרה נעשית על ידיIL-4

עובר שפעול יתר הוא מחליף Tשכאשר תא , CTLA-4שמתחרה על הרצפטור ועל ידי

CTLA-4שלו ב CD28את ה

IL-15 מהווה תחליף לIL-2

P40 ביחד עםP35 מייצרIL-12 , ביחד עםP19 מייצרIL-23.

PRE-TH17 תאים המיוצרים כשדנדריט מפרישTGF-β וIL-6 , אלו מפרישים על עצמםIL-21 וגורם

.STAT3דרך פקטור שעתוק IL-23להפרשה של הרצפטור ל

IL-4 מופרש ממאקרופאגים וגורם ליצירתTH2 ונגדTH17.

IL-4STAT6GATA3cMAF –מפעיל את שרשרת הסיגנלים

IPEX של מחלות אוטואימוניות אחוזות בסדרהX המוטציה היא ב, אצל משפחותFOXp3 .

. Tשאחראי בבקרת תאי FOXp3מתברר שגם בבני אדם וגם בעכברים ישנו הגן

לאלו . הופכת אותם לתאים רגולטורים מדכאים -CD4+CD25הפעלת הגן בתאי

וש הקליני השימ. TGF-βהציטוקין שאחראי על הפעולה הזאת הוא . i-Tregקוראים

הוא הפיכת תאים שאינם רגולטורים לרגולטורים כנגד מחלות אוטואימוניות ובכיוון . ההפוך על מנת להילחם בתאים סרטניים

IL-10 מופרש מתאיT ומדכא את תאי ה, רגולטוריםT האחרים

Anti VLA-4 Ab נוגדנים מונוקלונאלים שמונעים כניסה של לויקוציטים לCNS החיסרון של תרופה זאת

לפרוץ לתהליך זיהומי Jacob croitzfeldפתולוגי למשל -גורם לתהליך זיהומי סאב

.CNSמלא אם אנו מבצעים מניעה של לויקוציטים ל

מאדם לעצמו השתלות אוטולוגיות

בין תאומים זהים השתלות סינרגטיות

השתלות אלוגניות (הומולוגיות)

בין אנשים שונים

השתלה מחיה אפטקסנוגר

MHC 2תאי כליה שמציגים תאי מזנגיום

C3a גורם לשחרור של מתווכים מתא -מרכיב מהמשלים שהוא אנפילטוקסיןmast בעיקר

היסטמין

Histamine מעלה פרמביליות של כלי דם קפילאריים.

78

C5a מושך תאי דלקת, מרכיב של המשלים בעל תכונות כמוטקיות חזקות.

-TGFכמו כן גורמת לעלייה ב, IL-2תרופה אימונוסופרסיבית שגורמת לדיכוי של הגן ל ציקלוספוריןβ ,מעכבר גם . מה שמתבטא ביצירת רקמה פיברוטית במקום טרומביםcalcineurin

. מסוגל להזיק לכבד ולכליות. NFATשמהווה פוספאטאזה ל

תרופה שפוגעת בפרוליפרציה של תאים אימוראן

GR-glucocorticoid receptor

.NFkBכאשר הוא קולט סטרואיד הוא נודד לגרעין ונקשר לפרומוטר של המעכב ל

Rapamune (sirolimus)

. צומת מרכזית בהולכת הסיגנל, TORעל ידי חסימה של IL-2חוסמת את הסיגנל של

Tacrolimus נגזרת של ציקלוספורין עם פחות תופעות לוואי.

Tמונע פרוליפרציה של תאי אזאטיופרין

מעכב סינטזת נוקליאוטידים בלימפוציטים בלבד, IMPDHמעכב מיקופנולאט

חיידק שאפשר להשמיד רק עם מערכת המשלים נייסריה

SLAM חלבונים שנדרשים לייצור תקין של אימונוגלובולינים

SAP חלבון שחסר במחלהXLP , מבקר אתSLAM חשוב , ומונע פעילות אימונית מוגזמת

ובלעדיו יש עליה בסיכוי לסרטן NKCלפעילות של

XLA נגרם בחוסר של חלבוןBtk , אין תאיB טיפול עם נוגדנים לדם, בכלל

XLP fulminant infectious mononucleosis- בגלל שאיןSAP יש תגובה דלקתית

בלי סוף lymphoma- ירידה בכמות שלNKT

dysgammaglubinemia- חוסר בIL-10 זיכרוןגורם לאי יצירת תאי.

Type 1 hypersensitivity

reaction

.IgEמטווח על ידי , תהליך שמתרחש ישירות לאחר מגע עם אלרגן

Filagrin חוסר בו גורם לאלרגיות, חלבון שקשור לאיחוי של תאי אפיתל בעור .atopic dermatitis .

Phospolipase A2 או , מה שמיצר חומצה ארכידונית שהופכת לפרוסטגלנדין, מפרק פוספוליפידים .עיקר התגובה האלרגית נגרמת על ידי לויקוטריאנים. ללויקוטריאן

Hyper IgE syndromw חוסר שלIL-6 נגרם בגלל ירידה בSTAT3 .אצל חולים בHEIS איןTH17 . הגן הפגום

TH17כי התאים שם צריכים הפעלה של , הבעיה היא רק בעור ובריאה. DOCK8הוא

X-linked severe combined

immunodeficiency (SCID)

המשולבת γבעיה בשרשרת . Bאז גם אין תאי Tאין תאי

Hyper IgM(XHIM) קשורה המחלהsclerosing cholangitis .בעיה בCD40L .אי אפשר לעבור מIgM לIgG

IRAK הסיגנל שמפעיל אתNFkB אחרי סיגנל מTLR

MyD88 פקטור שיעתוק שמעביר סיגנל מTLR (3כולם חוץ מ ) להפעלתNFkB

monocyte-chemoattractant

mcp-1

TBיחלו בסבירות גבוהה יותר במחלה הריאתית של MCPשל Gאנשים עם מוטציה

.IL-12בגלל רמה נמוכה יותר של

Caspase 12 גרסאת הshort שלו גורמת לעלייה בתמותה בגלל מחלות זיהומיות .

79

רשימת אינטרלאוקינים הנחוצים למבחן

IL תפקיד קולט מפריש

IL1 APC , בעיקר

MP

TH, B, NK, MP ,

היפותלמוס, אנדותל

מפעיל את המשלים במסלול , אקטיבציה, פרוליפרציה יצירת חום, adhesionהגברת , APRי "הלקטין וע

IL2 TH1 B,T,NK,MP Common γ-chain ,NFκB , פרוליפרציה ודיפרנציאציה

TR-ו Bשל תאי

IL4 MP ,TH2 ,

CD4 B,T ,אנדותל

Common γ-chain , יצירתIgG ו-IgE לאלרגיה ,

stat6דרך TH2ויצירת עוד TH1עיכוב , פרוליפרציה

IL6 MP ,TH2 ,B ,

MBL בעיקר ו

דנדריטים

B ,T ,תאי גזע כגון ( IL-1כמו ) APR-נוגדנים ו ,יצירת תאי פלסמה

MBP ויחד עםTGF-β ממייןCD4 לTH17

IL7 סטרומת מח עצם וטימוס

בשלבי B,T,NKתאי

PRE/PRO Common γ-chain ,דיפרנציאציה ודלקת, פרוליפרציה

IL8 MP ,B ,T מושך נויטרופילים שיפרישו אנזימים פרוטאוליטיים לויקוציטים

IL10 B ,TC ,TH2 ,

MP B ,TH1 ,TH2 ,MP

דיכוי , לאלרגיה TH2הרביית , TH1ובעיקר THדיכוי

TR1דלקת והרביית

IL12 APC ,T T,NK יצירתTH1 דרךstat4 ו-Tbet , בנויp35+p40

IL15 MP T ,B Common γ-chain , מחליף אתIL-2 ומרכזי יותר ממנו

NKביצירת

IL17 TH17 אנדותל אנגיוגנזה ומשיכת נויטרופילים , דלקת. F-ו Aיש סוגים

שיפרישו אנזימים פרוטאוליטיים

IL18 MP TH1 ,NK יצירתTH1 דרךstat4 ו-Tbet , הגברתNK

IL21 TH17 ועוד

TH דנדריטים

ולימפוציטים

Common γ-chain , יצירת עודTH17 עםIL-23 , גורם

IgEיוצר stat3דרך , TH2ליצירת IL-4להפריש Tלתא

.לאלרגיה

IL23 יצירת דנדריטיםTH17 עםIL-21 , בנויp19+p40

IL35 TR דיכויTH ודיכוי דלקת

TNF-α

TH1 , בעיקר

MP

דרך , גורם אפופטוזיס TNFR-Iדרך , NFκBיצירת

TNFR-II גורם לMP ודנדריטים להפריש רדיקלים ,

מעלה חדירות האנדותל

TGF-β

TRל CD4ולבדו ממיין , TH17ל CD4ממיין IL-6יחד עם

.TH3מופרש גם בידי , יוצר פיברוזיס, וכך נוגד דלקת

IFN-γ TH1 שדרוג הפרוטאוזום לאימונוגני עם , TC-ו MPחיזוק

PA28 , מגבירMHC-I , מעכבTH17 ,TH2 ו-IgE

80