2010

ISSN 1726-9776

Лечение семиномы I стадии

Роботизированная радикальная простатэктомия

Оптическая когерентная томография у больных раком мочевого пузыря

Эверолимус в лечении больных раком почки

3

V КОНГРЕСС РОССИЙСКОГО ОБЩЕСТВА ОНКОУРОЛОГОВсостоится в Москве 6–8 октября 2010 г.в Концертном зале «Измайлово».

П р и е м т е з и с о в д о 2 5 а в г у с т а 2 0 1 0 г .

Реклама. Регистрационный номер: ЛСР-005802/08. Информация для врачей и фармацевтических работников.

И З Д А Н И Е О Б Щ Е Р О С С И Й С К О Й О Б Щ Е С Т В Е Н Н О Й О Р Г А Н И З А Ц И И « Р О С С И Й С К О Е О Б Щ Е С Т В О О Н К О У Р О Л О Г О В »Журнал включен в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов,

в которых публикуются основные научные результаты диссертаций

на соискание ученой степени доктора и кандидата наук

ЕЖЕКВАРТАЛЬНЫЙ

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЙ

ЖУРНАЛОНКОУРОЛОГИЯГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР

проф., докт. мед. наук,

засл. деят. науки РФ Б.П. Матвеев

ЗАМЕСТИТЕЛИ ГЛАВНОГО РЕДАКТОРА

член-корр. РАМН, проф. Ю.Г. Аляев

проф., докт. мед. наук О.Б. Карякин

член-корр. РАМН, проф. О.Б. Лоран

проф., докт. мед. наук И.Г. Русаков

ОТВЕТСТВЕННЫЙ СЕКРЕТАРЬ

проф., докт. мед. наук Б.Я. Алексеев

РЕДАКТОРЫ ОТ СТРАН СНГ

проф., докт. мед. наук

А.С. Переверзев (Украина)

проф., докт. мед. наук

О.Г. Суконко (Беларусь)

РЕДАКЦИОННАЯ КОЛЛЕГИЯ

докт. мед. наук Б.В. Бухаркин (Москва)

проф., докт. мед. наук Е.И. Велиев (Москва)

проф., докт. мед. наук А.З. Винаров (Москва)

проф., докт. мед. наук Р.Х. Галеев (Казань)

проф., докт. мед. наук С.П. Даренков (Москва)

проф., докт. мед. наук А.В. Зырянов (Екатеринбург)

В.П. Изгейм (Тюмень)

проф., докт. мед. наук А.Д. Каприн (Москва)

канд. мед. наук П.А. Карлов (С.-Петербург)

проф., докт. мед. наук М.И. Коган (Ростов-на-Дону)

канд. мед. наук В.О. Магер (Екатеринбург)

проф., докт. мед. наук В.Б. Матвеев (Москва)

проф., докт. мед. наук В.М. Моисеенко (С.-Петербург)

проф., докт. мед. наук С.Б. Петров (С.-Петербург)

канд. мед. наук А.Н. Понукалин (Саратов)

проф., докт. мед. наук С.А. Тюляндин (Москва)

проф., докт. мед. наук К.М. Фигурин (Москва)

канд. мед. наук Ю.Н. Хризман (Уфа)

проф., докт. мед. наук Л.В. Шаплыгин (Москва)

EDITOR-IN-CHIEF

Prof. B.P. Matveyev, Honored Scientist of the Russian

Federation

DEPUTIES EDITOR-IN-CHIEF

Corr. Member of RAMS, Prof. Yu.G. Alyaev

Prof. O.B. Karyakin

Corr. Member of RAMS, Prof. O.B. Loran

Prof. I.G. Rusakov

EXECUTIVE EDITOR

Prof. B.Ya. Alekseyev

EDITORS FROM CIS COUNTRIES

Prof. A.S. Pereverzev

(Ukraine)

Prof. O.G. Sukonko

(Belarus)

EDITORIAL BOARD

B.V. Bukharkin (Moscow)

Prof. E.I. Veliyev (Moscow)

Prof. A.Z. Vinarov (Moscow)

Prof. R.Kh. Galeyev (Kazan)

Prof. S.P. Darenkov (Moscow)

Prof. A.V. Zyryanov (Yekaterinburg)

V.P. Izgeim (Tyumen)

Prof. A.D. Kaprin , MD (Moscow)

P.A. Karlov, Cand. Med. Sci. (Saint Petersburg)

Prof. M.I. Kogan (Rostov-on-Don)

V.O. Mager, Cand. Med. Sci. (Yekaterinburg)

Prof. V.B. Matveyev (Moscow)

Prof. V.M. Moiseyenko (Saint Petersburg)

Prof. S.B. Petrov (Saint Petersburg)

A.N. Ponukalin, Cand. Med. Sci. (Saratov)

Prof. S.A. Tyulandin (Moscow)

Prof. K.M. Figurin (Moscow)

Yu.N. Khrisman, Cand. Med. Sci. (Ufa)

Prof. L.V. Shaplygin (Moscow)

’10Адрес редакции:Москва, Каширское шоссе, д. 24, стр.15, НИИ канцерогенеза, 3-й этаж.Тел./факс: +7 (499) 929-96-19www.abvgrp.rue-mail: abv@abvpress.ru

Статьи направлять по адресу:Москва, Каширское шоссе, д. 24, проф. Б.П. Матвеевуwww.netoncology.rue-mail: roou@roou.ru

Заведующая редакцией А.Г. ШегайРедактор-координатор Б.Ш. Камолов

Редактор Н.В. ЧерножуковаКорректор А.Ф. МатвейчукДизайн и верстка Е.В. СтепановаСлужба подписки и распространения В.Ю. Тимохина, +7 (499) 929-96-19,baza@abvpress.ruСлужба рекламы В.А. Клюковкин, +7 (499) 929-96-19,gm@abvpress.ru

Журнал зарегистрированв Федеральной службе по надзорув сфере связи, информационных технологийи массовых коммуникаций (Роскомнадзор)ПИ № ФС 77-36986 от 21 июля 2009 г.

При полной или частичной перепечатке материалов ссылка на журнал «Онкоурология» обязательна.

Редакция не несет ответственностиза содержание публикуемых рекламных материалов.

В статьях представлена точка зрения авторов, которая может не совпадать с мнением редакции.

ISSN 1726-9776Онкоурология. 2010. №3. 1—68

© ООО «ИД «АБВ-пресс», 2010Подписной индекс в каталоге «Пресса России» – 42169

Отпечатано в типографииООО «Графика»

Тираж 2000 экз.

3

С О Д Е Р Ж А Н И Е

ЛЕКЦИЯ

Е.А. Бурова, А.А. Буланов, А.А. Трякин, М.Ю. Федянин, C.А. Тюляндин, В.Б. МатвеевЛечение семиномы яичка I стадии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7

ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ОПУХОЛЕЙ МОЧЕПОЛОВОЙ СИСТЕМЫ

Рак почкиЛ.В. Спирина, И.В. Кондакова, Е.А. Усынин, Н.П. Шарова

Активность протеасом и их субъединичный состав при раке почки и мочевого пузыря . . . . . . . . . . . . . . 12

С.В. Афонин, В.Б. Матвеев, И.Е. ТюринСинхронные уротелиальные и почечно-клеточные опухоли: обзор литературы и наблюдения из практики . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16

Б.Я. Алексеев, А.С. КалпинскийЭверолимус в лечении метастатического рака почки . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19

Рак мочевого пузыряО.С. Стрельцова, Н.Д. Гладкова, Е.Б. Киселева, М.М. Карабут, Е.А. Тарарова, К.Э. Юнусова, В.Н. Крупин, Е.В. Загайнова

Неинвазивная диагностика рака мочевого пузыря методом кросс-поляризационнойоптической когерентной томографии: клинические результаты. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25

Рак предстательной железыВ.В. Капустин, В.И. Широкорад, А.И. Громов, Д.С. Кошурников

Первый опыт применения технологии совмещения ультразвуковых и магнитно-резонансных изображений (Fusion) в диагностике рака предстательной железы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32

Д.Ю. Пушкарь, П.И. Раснер, К.Б. КолонтаревРадикальная простатэктомия с роботической ассистенцией: анализ первых 80 случаев. . . . . . . . . . . . . 37

Д.Ю. Волков, С.Б. Артифексов, А.А. АртифексоваИзменения гомеостаза в раннем послеоперационном периоде после трансуретральной резекции предстательной железы и пути профилактики развития осложнений . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43

А.А. Костин, А.В. Семин, А.Д. Каприн, А.Д. ЦыбульскийПрогнозирование развития осложнений после проведения внутритканевой лучевой терапии при комплексном лечении рака предстательной железы. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48

ОБЗОРЫ

К.М. ФигуринЛечение больных мышечно-неинвазивным раком мочевого пузыря после неудачного применения внутрипузырной БЦЖ-терапии. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51

М.Т. Айвазов, В.К. Боженко, А.Д. КапринНовые методы прогноза чувствительности рака почки к иммунотерапии на основе анализа молекулярно-генетических характеристик опухоли. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57

СЪЕЗДЫ И КОНФЕРЕНЦИИМ.И. Волкова

Обзор материалов 25-го ежегодного конгресса Европейской ассоциации урологов. . . . . . . . . . . . . . . . . 63

МЕРОПРИЯТИЯ РООУ. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67

ЮБИЛЕЙ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68

C O N T E N T S

LECTURE

E.A. Burova, A.A. Bulanov, A.A. Tryakin, M.Yu. Fedyanin, S.A. Tyulyandin, V.B. MatveyevTreatment for stage I testicular seminoma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7

DIAGNOSIS AND TREATMENT OF URINARY SYSTEM TUMORS

Renal cancerL.V. Spirina, I.V. Kondakova, E.A. Usynin, N.P. Sharova

The activity of proteasomes and their subunit composition in cancer of the kidney and urinary bladder. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12

S.V. Afonin, V.B. Matveyev, I.E. TyurinSynchronous urothelial and renal cell carcinomas: a review of literature and clinical notes . . . . . . . . . . . . . . .16

B.Ya. Alekseyev, A.S. KalpinskyEverolimus in the treatment for metastatic renal cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19

Urinary bladder cancerO.S. Streltsova, N.D. Gladkova, E.B. Kiseleva, M.M. Karabut, E.A. Tararova, K.E. Yunusova, V.N. Krupin, E.V. Zagainova

Noninvasive diagnosis of urinary bladder cancer by cross-polarization optical coherence tomography: clinical results . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .25

Prostate cancerV.V. Kapustin, V.I. Shirokorad, A.I. Gromov, D.S. Koshurnikov

The first experience in using the ultrasound and magnetic resonance image fusion technology in the diagnosis of prostate cancer. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32

D.Yu. Pushkar, P.I. Rasner, K.B. KolontarevRobot-assisted radical prostatectomy: analysis of the first 80 cases . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37

D.Yu. Volkov, S.B. Artifeksov, A.A. ArtifeksovaEarly postoperative homeostatic changes after transurethral resection of the prostate and ways of preventing complications. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43

А.А. Kostin, A.V. Semin, A.D. Kaprin, A.D. TsybulskyPrediction of complications due to intratissue radiotherapy in multimodality treatment for prostate cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48

REVIEWS

K.M. FigurinTreatment in patients with muscle noninvasive carcinoma of the urinary bladder after unsuccessful intravesicular BCG therapy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51

M.T. Aivazov, V.K. Bozhenko, A.D. KaprinNew methods for predicting the sensitivity of renal cancer to immunotherapy on the basis of analysis of the molecular genetic characteristics of a tumor. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57

CONGRESSES. CONFERENCESM.I. Volkova

Review of the proceedings of the 25th Annual Congress of the European Association of Urology . . . . . . . . . . . 63

MEASURES OF THE RUSSIAN SOCIETY OF ONCOUROLOGIST . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67

JUBILEE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68

О Н К О У Р О Л О Г И Я 33 ’ 2 0 1 0

7

Лекция

Введение Доля опухолей яичка в структуре общей онко-

логической заболеваемости лишь немногим пре-

вышает 1–2%. Среди данной патологии около 95%

случаев приходится на герминогенные опухоли

яичка (ГОЯ). К ним относят гетерогенную группу

новообразований, развивающихся из клеток герми-

ногенного эпителия, выстилающего канальцы яич-

ка. ГОЯ по морфологическим признакам разделяют

на семиномы (около 40% наблюдений) и несеми-

номные опухоли (приблизительно 60%). Особенно

часто ГОЯ встречаются в возрасте 20–45 лет (пик

заболеваемости несеминомными ГОЯ приходит-

ся на 20–25, семиномой – 35–40 лет) и являются

наиболее распространенными злокачественными

новообразованиями в данной возрастной группе.

За последние 30 лет отмечен значительный рост

заболеваемости ГОЯ во всем мире. В связи с этим

своевременная ранняя диагностика и лечение па-

циентов с ГОЯ являются важной составляющей

в сохранении жизни (и, соответственно, трудоспо-

собности) у этой категории больных, что имеет су-

щественное социально-экономическое значение.

Первая стадия ГОЯ соответствует опухоли,

ограниченной пределами яичка, его придатка и се-

менного канатика, характеризующейся, по данным

компьютерной томографии (КТ) грудной и брюш-

ной полости, отсутствием пораженных регионар-

ных/забрюшинных лимфатических узлов (ЛУ)

и отдаленных метастазов. Уровни опухолевых мар-

керов (α-фетопротеин – АФП и β-хорионический

гонадотропин человека – β-ХГЧ) при I стадии

ГОЯ (в случае семиномы только лишь β-ХГЧ) нор-

мализуются после выполнения орхифуникулэкто-

мии — ОФЭ).

Семинома яичкаСеминома яичка характеризуется более бла-

гоприятным прогнозом по сравнению с несеми-

номными ГОЯ. Около 70–80% всех форм диа-

гностируют уже в I стадии заболевания. После

осуществления ОФЭ при отсутствии дальнейшего

лечения у 10–20% пациентов наблюдается прогрес-

сирование заболевания, в основном в связи с воз-

никновением метастазов в забрюшинных ЛУ.

Факторы риска развития рецидиваВ 1990-х годах ХХ в. начато исследование пред-

полагаемых прогностических факторов, ассоции-

рованных с высоким риском наличия микромета-

стазов на момент выявления ГОЯ. Это позволило

выделить пациентов, нуждающихся в проведении

адъювантной терапии. Установлено, что при семи-

номе вероятность прогрессирования после ОФЭ

выше у больных с такими факторами риска, как

размер первичной опухоли >4 см и ее прорастание

в rete testis [1]. Пятилетняя безрецидивная выживае-

Лечение семиномы яичка I стадии

Е.А. Бурова, А.А. Буланов, А.А. Трякин, М.Ю. Федянин, C.А. Тюляндин, В.Б. Матвеев ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва

Контакты: Елена Алексеевна Бурова doc.elenaburova@gmail.ru

Общая выживаемость пациентов с герминогенными опухолями яичка I стадии после орхифуникулэктомии составляет

почти 100%, что достигается благодаря использованию альтернативных адъювантных подходов. При семиноме может

быть предложено применение таких методов лечения, как динамическое наблюдение, химио- или лучевая терапия. В статье

представлены основные преимущества и недостатки данных методов.

Ключевые слова: герминогенные опухоли яичка, семинома, орхифуникулэктомия, виды терапии

Treatment for stage I testicular seminoma

E.A. Burova, A.A. Bulanov, A.A. Tryakin, M.Yu. Fedyanin, S.A. Tyulyandin, V.B. MatveyevN.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

Overall survival is about 100% in patients with stage I germinogenic testicular tumors after orchifuniculectomy, which is achieved, by applying

alternative adjuvant approaches. The use of approaches, such as a follow-up, chemo- and radiotherapy, may be recommended in seminoma.

The paper shows the advantages and disadvantages of these methods.

Key words: germinogenic testicular tumors, seminoma, orchifuniculectomy, therapy modes

О Н К О У Р О Л О Г И Я 33 ’ 2 0 1 0

8

Лекция

мость в группе пациентов без указанных выше фак-

торов риска, с 1 или 2 факторами составила 88, 84

и 69% соответственно [2]. Как видно из представ-

ленных данных, предложенная прогностическая

модель далека от идеала. Даже в группе пациентов

высокого риска, нуждающихся в адъювантном лече-

нии, 69 из 100 больных напрасно получают токсич-

ную терапию. В числе дополнительных факторов

риска многие исследователи рассматривают воз-

раст моложе 30 лет и повышенный уровень β-ХГЧ

на момент выполнения ОФЭ [3]. Также отмечено,

что 5-летняя безрецидивная выживаемость в груп-

пе пациентов с размером опухоли <4 см составляет

89% среди больных старше 30 лет и 80,5% – моложе

этого возраста [1].

Приведенные выше данные свидетельствуют

о необходимости принятия адекватных профилак-

тических мер.

При семиномах может быть предложено ис-

пользование 3 альтернативных адъювантных под-

ходов: профилактическая лучевая терапия (ЛТ),

динамическое наблюдение, адъювантная химиоте-

рапия (ХТ).

Профилактическая ЛТСеминома характеризуется наличием высокой

чувствительности к ЛТ. В связи с этим на протяже-

нии последних 50–60 лет она являлась стандарт-

ным методом адъювантного лечения. Чаще всего

метастазирование после ОФЭ развивается в ЛУ за-

брюшинного пространства, в то время как ипсила-

теральные подвздошные ЛУ поражаются намного

реже, что обосновывает выбор полей облучения.

В 1999 г. опубликованы результаты рандомизиро-

ванного исследования, в ходе которого пациенты

были разделены на 2 группы: лица, получающие

облучение в дозе 30 Гр только на парааортальные

ЛУ, и больные, подвергающиеся помимо парааор-

тальных облучению ипсилатеральных ЛУ малого

таза. При 3-летней медиане наблюдения в обеих

группах больных зафиксированы эквивалентные

показатели общей и безрецидивной выживаемости.

Таким образом, данное исследование показало, что

расширение полей облучения не приводит к улуч-

шению результатов адъювантной ЛТ [4].

В настоящее время ЛТ проводят на парааор-

тальные / паракавальные ЛУ. Верхней и нижней

границами облучения являются верхний край ThXI

и нижний край LV. На стороне пораженного яич-

ка латеральной границей служит почечная ножка,

а с контралатеральной стороны – поперечные от-

ростки поясничных позвонков (рис. 1).

В последние годы особое внимание было уде-

лено изучению величины суммарной очаговой

дозы (СОД) при I клинической стадии семиномы.

В 2005 г. опубликованы результаты исследования

MRC TE18. В данной работе 625 пациентов были

рандомизированы в 2 группы: получающие 20 Гр

в течение 10 фракций и получающие 30 Гр на про-

тяжении 15 фракций. В обоих режимах были про-

демонстрированы равноценные результаты [5]. Та-

ким образом, ранее существовавший стандарт СОД

в 30 Гр был заменен на 20 Гр ввиду меньшей токсич-

ности второго режима.

Проведение ЛТ сопровождается появлением

острой (обычно I–II степень по шкале ВОЗ) и от-

сроченной токсичности. В одном из ретроспектив-

ных исследований, включившем 487 пациентов,

получивших ЛТ, сообщалось о возникновении га-

строинтестинальной токсичности у 39,2% и гема-

тологической – у 3,7% больных [6]. В отношении

отсроченной токсичности наибольшее значение

имеют повышение риска развития вторичных, бо-

лее злокачественных, чем семинома, опухолей,

развитие сердечно-сосудистой патологии и нега-

тивное влияние на фертильность. Из вторичных

опухолей, развитие которых индуцировано иони-

зирующим излучением, отмечают рак пищевода,

желудка, поджелудочной железы, толстой кишки,

легкого, мочевого пузыря и злокачественную ме-

зотелиому. Облучение костей таза повышает риск

возникновения лейкоза в 3 раза [7]. Несмотря на

наличие высокого локального контроля, осущест-

вляемого за болезнью, риск развития рецидива

после ЛТ составляет 3–5% случаев. Практически

все рецидивы локализуются вне полей облучения,

в основном в малом тазе (1,7% наблюдений) или

на границе полей.

Данные опубликованных работ по наблюдению

за органами малого таза после облучения поддиаф-

рагмальных ЛУ достаточно скудные. В госпитале

Рис. 1. Профилактическая ЛТ при семиноме I стадии

Граница ThX–XI

Граница LV–S

I

20 Гр в течение 10 фракций

Ворота почки

Поперечные отростки

О Н К О У Р О Л О Г И Я 33 ’ 2 0 1 0

9

Лекция

Кристи (Манчестер, США) проведено ретроспек-

тивное изучение данных 409 пациентов (339 получи-

ли ЛТ на зону парааортальных ЛУ, 70 – ЛТ с расши-

ренными границами облучения) [8]. Всем больным

проводили регулярные клинические осмотры, вы-

полняли рентгенографию органов грудной клетки

и определяли уровни опухолевых маркеров, но без

исследования малого таза. Пятилетняя выживае-

мость достигла 96,8%. Несмотря на столь низкий

уровень развития рецидива, авторы сочли свой ал-

горитм наблюдения недостаточным, так как сред-

ний размер выявляемых рецидивных образований

в малом тазе был равен 7,3 (2,8–13) см. С учетом

полученных результатов очевидной является необ-

ходимость разработки более адекватного алгоритма

наблюдения у данной группы пациентов. Частота

исследований и длительность периода наблюдения

также остаются спорными вопросами.

Динамическое наблюдениеОднако проведение ЛТ всем пациентам явля-

ется нецелесообразным, так как 80–85% больных

получат лечение напрасно, к тому же у них возрас-

тает риск развития осложнений от проведенного

лечения. Альтернативным подходом для пациентов

с I клинической стадией семиномы является дина-

мическое наблюдение. При возникновении реци-

дива (10–20% случаев) почти все больные могут

быть излечены с помощью ХТ (3 курса по програм-

ме ВЕР – блеомицин, этопозид, цисплатин). Боль-

шинство (80%) рецидивов заболевания развивается

в первый год после выполнения ОФЭ, однако их

возникновение может иметь место и через несколь-

ко лет после удаления первичной опухоли, что тре-

бует длительного наблюдения в сочетании с боль-

шей диагностической лучевой нагрузкой [9]. Тем

не менее, как было упомянуто выше, до настояще-

го времени вопрос об оптимальном алгоритме на-

блюдения все еще не решен. В частности, остаются

неопределенными частота и число проводимых КТ.

При выборе динамического наблюдения необхо-

димо заручиться ответственным отношением па-

циента к длительному и интенсивному сотрудни-

честву. При детальном рассмотрении, несмотря на

кажущуюся простоту, данный адъювантный подход

является самым сложным для выполнения. По-

вторные многократные обследования в течение

длительного периода наблюдения требуют, в том

числе, и немалых материальных расходов. Наря-

ду с этим, ряд пациентов испытывают серьезный

стресс, находясь в ожидании развития рецидива.

В нашей клинике мы используем следующий

план наблюдения за больными:

• каждые 6 нед в течение первого года;

• каждые 3 мес на протяжении второго года;

• ежеквартально – в течение третьего года;

• каждые полгода на протяжении 5 лет и да-

лее ежегодно.

Каждый визит включает в себя физикальный

осмотр, определение уровней АФП, β-ХГЧ и лак-

татдегидрогеназы, ультразвуковое исследование

(УЗИ) органов брюшной полости и забрюшинного

пространства (а также УЗИ здорового яичка еже-

годно). Рентгенография органов грудной клетки

выполняется во время каждого второго визита, КТ

органов грудной клетки и брюшной полости – еже-

годно и по показаниям.

Адъювантная ХТВ связи с наличием относительно высокого

уровня развития рецидива, отмеченного в ходе ди-

намического наблюдения, а также с возникновени-

ем непосредственных осложнений и отсроченной

токсичности, вызванных проведением ЛТ, важное

место в тактике ведения пациентов с I стадией се-

миномы отводится третьей лечебной альтернатив-

ной опции. Этим вариантом является проведение

1 курса адъювантной ХТ карбоплатином в дозе

AUCх7, что способствует снижению частоты разви-

тия рецидивов до 3–4% и не уступает по эффектив-

ности адъювантной ЛТ [10]. Проведение ХТ кар-

боплатином в меньшей дозе увеличивает частоту

возникновения рецидивов до 8% [10].

В настоящее время дозу карбоплатина приня-

то рассчитывать не с учетом площади поверхности

тела, а на основе показателя площади под кривой

(AUC – area under curve). Дозу карбоплатина опре-

деляют по формуле Калверта с учетом расчетного

клиренса креатинина.

Применение 2 курсов карбоплатина в адъювант-

ном режиме впервые было описано в конце 1980-х

годов при лечении 25 пациентов. При медиане на-

блюдения, равной 16 мес, был зарегистрирован

1 рецидив [11]. В 1994 г. проведено исследование,

в котором сравнивали эффективность 1 и 2 кур-

сов использования карбоплатина у больных се-

миномой I стадии [12]. При медиане наблюдения,

равной 29 мес, в обеих группах пациентов разви-

тия рецидивов не зарегистрировано. Тем не менее

у больных, получивших 1 курс карбоплатина, отме-

чена лучшая переносимость лечения.

В последующем в большом рандомизированном

исследовании MRC/EORTC проведено сравнение

эффективности адъювантной ЛТ с монотерапи-

ей карбоплатином AUCх7. В исследование были

включены 1477 пациентов. Оба подхода продемон-

стрировали одинаковую эффективность: 3-летняя

безрецидивная выживаемость в группе ЛТ соста-

вила 95,9%, а в группе карбоплатина – 94,8% при

100% общей выживаемости [13].

О Н К О У Р О Л О Г И Я 33 ’ 2 0 1 0

10

Лекция

Другими преимуществами карбоплатина

в сравнении с ЛТ были меньшая продолжительность

лечения и снижение частоты развития опухолей

контралатерального яичка. Методика проведения

адъювантной ХТ является простой в исполнении,

малозатратной и обладает менее острой токсично-

стью по сравнению с ЛТ. Однако на сегодняшний

день пока не существует данных по наблюдениям

за пациентами продолжительностью >10 лет. Все

еще не известны отсроченная токсичность карбо-

платина и ее влияние на качество жизни пациен-

тов. Единственным возможным вариантом умень-

шения риска возникновения острой и отсроченной

токсичности, вызванной применением адъювант-

ной ХТ, является сокращение числа пациентов,

нуждающихся в ее проведении. Другими словами,

необходимо выделить группу больных высокого

риска развития рецидива для целенаправленной

профилактики возможного возврата болезни. Ис-

панской группой исследователей (Spanish Germ

Cell Cancer Cooperative Group) разработана риск-

адаптированная стратегия для лечения 314 пациен-

тов с I стадией семиномы. Больным группы высо-

кого риска (размер первичной опухоли >4 см и/или

прорастание ее в rete testis), в которую вошли 68%

пациентов, проводили 2 курса терапии карбопла-

тином, в то время как группа низкого риска (без

факторов риска развития рецидива) находилась под

динамическим наблюдением. При медиане наблю-

дения, равной 34 мес, 5-летняя безрецидивная вы-

живаемость составила 93,4% для пациентов группы

низкого риска и 96,2% – для больных группы вы-

сокого риска. На основании полученных данных

авторы пришли к заключению, что применение

карбоплатина способствует эффективному сниже-

нию риска развития рецидива у пациентов груп-

пы высокого риска [3]. Несмотря на то что данная

риск-адаптированная модель еще не утверждена,

результаты проведенного исследования наводят на

мысль о необходимости подбора терапии в соответ-

ствии с присутствием агрессивных факторов риска

развития рецидива. Этого можно добиться только

путем нахождения новых достоверных прогности-

ческих маркеров.

В последнее время многими исследователями

активно изучается роль позитронно-эмиссионной

томографии (ПЭТ) в выявлении скрытых метаста-

зов. Так, в 2008 г. опубликовано исследование [14],

по результатам которого при медиане наблюдения,

равной 23 мес, развитие рецидивов было отмечено

у 13,8% (5 из 36 ПЭТ-негативных) больных, что со-

ответствует общепопуляционному показателю. Во-

преки ожидаемым результатам выполнение ПЭТ не

способствует эффективному распознаванию нали-

чия скрытых метастазов.

ЗаключениеНесмотря на то что использование всех пере-

численных адъювантных подходов приводит к до-

стижению высокого уровня излечения и длитель-

ной выживаемости, в настоящее время существует

множество вопросов, касающихся прогнозирова-

ния течения ГОЯ и выбора тактики профилактиче-

ского лечения больных семиномой яичка I стадии.

Различия данных методик отчетливо проявляются

в развитии побочных эффектов. Так, при выборе

в качестве адъювантного подхода ЛТ следует пом-

нить о том, что 80–85% пациентов получат лечение

напрасно, а помимо возникновения острой токсич-

ности будет повышаться и риск развития вторич-

ных опухолей. Оптимальным методом выбора яв-

ляется динамическое наблюдение. Однако данный

подход правомочен только в случае ответственно-

го отношения пациента и онколога к длительному

и интенсивному сотрудничеству. Развитие рециди-

ва возможно также через несколько лет после уда-

ления первичной опухоли, отсюда и недостаток на-

стоящей стратегии – необходимость внимательного

частого наблюдения пациента в течение длительно-

го времени в сочетании с большей диагностической

лучевой нагрузкой. Часть пациентов, находящихся

в ожидании рецидива, будут испытывать серьезный

стресс, значительно ухудшающий качество их жиз-

ни. В нашей клинике, с учетом отдаленного место-

жительства большинства больных, предпочтение

отдается применению адъювантной ХТ, состоящей

из 1 курса карбоплатина в дозе AUCх7 (рекомен-

дуемую схему лечения см. на рис. 2).

Таким образом, можно заключить, что при вы-

боре оптимальной тактики использования адъ-

ювантного подхода для конкретного пациента

с I стадией семиномы яичка требуется принятие

крайне взвешенного решения с учетом индиви-

дуальных особенностей как самого больного, так

и характеристик его заболевания.

О Н К О У Р О Л О Г И Я 33 ’ 2 0 1 0

11

Лекция

1. Warde P., Specht L., Horwich A. et

al. Prognostic factors for relapse in stage

I seminoma managed by surveillance: a

pooled analysis. J Clin Oncol 2002;20:4448–

52.

2. de Wit R., Fizazi K. Controversies in the

management of clinical stage I testis cancer.

J Clin Oncol 2006;24:5482–90.

3. Aparicio J., Germa J.R., Garcia del

Muro X. et al. Risk-adapted management

for patients with clinical stage I seminoma:

the Second Spanish Germ Cell Cancer

Cooperative Group study. J Clin Oncol

2005;23(34):8717–23.

4. Fossa S.D., Horwich A., Russel J.M.

Optimal planning target volume for stage I

testicular seminoma: a Medical Research

Council randomized trial. J Clin Oncol

1999;17:1146–54.

5. Jones W.G., Fossa S.D., Mead G.M. et

al. Randomized trial of 30 versus 20 Gy in

the adjuvant treatment of stage I testicular

seminoma: a report on Medical Research

Council Trial TE18, European Organisation

for the Research and Treatment of Cancer

Trial 30942 (ISRCTN18525328). J Clin

Oncol 2005;23(6):1200–8.

6. Santoni R., Barbera F., Bertoni F. Stage

I seminoma of the testis: a bi-institutional

retrospective analysis of patients treated

with radiation therapy only. Br J Urol Int

2003;92:47–52.

7. Travis L.B., Fossa S.D., Schonfeld S.J. et

al. Second cancers among 40,576 testicular

cancer patients: focus on long-term survivors.

J Natl Cancer Inst 2005;97:1354–65.

8. Livsey J.E., Taylor B., Mobarek N. et al.

Patterns of relapse following radiotherapy

for stage I seminoma of the testis:

implications for follow-up. Clin Oncol

(R Coll Radiol) 2001;13(4):296–300.

9. Warde P., Gospodarowicz M.K.,

Panzarella T. et al. Stage I testicular

seminoma: results of adjuvant irradiation

and surveillance. J Clin Oncol

1995;13:2255–62.

10. Oliver R.T., Mead G.M., Fogarty P.J.

et al. Radiotherapy versus carboplatin

for stage I seminoma: updated analysis

of the MRC/EORTC randomized trial

(ISRCTN27163214). J Clin Oncol 2008;26

(Suppl); abstr 1.

11. Oliver R.T., Lore S., Ong J. Alternatives

to radiotherapy in the management of

seminoma. Br J Urol 1990;65:61–7.

12. Oliver R.T., Edmonds P.M.,

Ong J.Y. et al. Pilot studies of 2 and 1

course carboplatin as adjuvant for stage

I seminoma: Should it be tested in a

randomized trial against radiotherapy? Int J

Radiat Oncol Biol Phys 1994;29:3–8.

13. Oliver R.T., Mason M.D., Mead G.M.

et al. MRC TE19 collaborators and

the EORTC 30982 collaborators.

Radiotherapy versus single-dose

carboplatin in adjuvant treatment of stage

I seminoma: a randomized trial. Lancet

2005;366(9482):293–300.

14. Fizazi K., Auperin A.,

Le Moulec S. et al. Stage I seminoma: Can

18Flurorodeoxyglucose positron emission

tomography (FDG-PET) predict occult

dissemination? A phase II study. 2008

Genitourinary Cancers Symposium; abstr

280.

Л И Т Е Р А Т У Р А

Низкий риск(размер опухоли <4 см)

Стандарт

Наблюдение

При невоз-

можности

наблюдения

1 курс ХТ

(карбопла-

тин AUCх7)

При невозможности

наблюдения

и наличии противо-

показаний к ХТ

ЛТ, СОД 20 Гр

Стандарт

1 курс ХТ(карбоплатин

AUCх7)

При наличии

противопо-

казаний к ХТ

Наблюдение

или ЛТ, СОД

20 Гр

При невозможности

наблюдения

и наличии противо-

показаний к ХТ

ЛТ, СОД 20 Гр

Высокий риск(размер опухоли >4 см)

Рис. 2. Тактика лечения больных с семиномой I стадии после выполнения ОФЭ

Все варианты обеспечивают длительную общую выживаемость > 95%

О Н К О У Р О Л О Г И Я

12

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки33 ’ 2 0 1 0

Активность протеасом и их субъединичный состав при раке почки и мочевого пузыря

Л.В. Спирина1, И.В. Кондакова1, Е.А. Усынин1, Н.П. Шарова2 1НИИ онкологии СО РАМН, Томск;

2Институт биологии развития им. Н.К. Кольцова РАН, Москва

Контакты: Евгений Александрович Усынин gusi70@list.ru

В результате проведенного исследования выявлено снижение химотрипсиноподобной активности тотального пула протеасом

и пулов 26S- и 20S-протеасом в ткани светлоклеточного рака почки по сравнению с неизмененной тканью. Обнаружено

повышенное содержание α1–α7-субъединиц протеасом в ткани рака почки по сравнению с неизмененной тканью, что сочетается

со снижением содержания LMP2- и РА28ß-субъединиц. В опухоли мочевого пузыря наблюдается увеличение активности

26S-протеасом, снижение экспрессии α1–α7 и повышение содержания LMP2-субъединицы в составе протеасом. Установлена

связь активности 26S-протеасом нормальной ткани почки с отдаленным метастазированием. В ткани рака мочевого пузыря

выявлены зависимость экспрессии α1–α7-субъединиц протеасом от размера опухоли, а также зависимость активности

26S-протеасом в опухоли от степени ее гистологической дифференцировки.

Ключевые слова: активность протеасом, субъединичный состав протеасом, рак почки, рак мочевого пузыря

The activity of proteasomes and their subunit composition in cancer of the kidney and urinary bladder

L.V. Spirina1, I.V. Kondakova1, E.A. Usynin1, N.P. Sharova2

1Cancer Research Institute, Siberian Branch, Russian Academy of Medical Sciences, Tomsk; 2N.K. Koltsov Institute of Developmental Biology, Russian Academy of Sciences, Moscow

The study revealed a reduction in the chemotrypsin-like activity of the total pool of proteasomes and their 26S and 20S pools in the tissue of

clear-cell carcinoma of the kidney versus intact tissue. Renal cancer tissue was found to contain the higher levels of the proteasome subunits

α1α2α3α5α6α7 than did intact tissues, which was accompanied by the lower content of the subunits LMP2 and PA28β. A urinary bladder

tumor showed the enhanced activity of the 26S proteasomes and the lower expression of α1α2α3α5α6α7 and the elevated level of the LMP2

subunit as part of proteasomes. Intact renal tissue 26S proteasome activity was found to be related to late tumor spread. Urinary bladder can-

cer tissue showed a correlation between the expression of the proteasome subunits α1α2α3α5α6α7 and the size of a tumor and that between

26 proteasome activity and the degree of histological tumor differentiation.

Key words: proteasome activity, proteasome subunit composition, renal cancer, urinary bladder cancer

Введение Деградация белков в клетке, которую осущест-

вляют протеасомы, играет важную роль в процессе

развития злокачественных новообразований [1, 2].

В настоящее время хорошо известно значение протеа-

сом в регуляции клеточной дифференцировки, про-

лиферации, апоптозе [3]. Протеасомы представлены

26S- и 20S-субпопуляциями, которые имеют разные

функции в клетке. Полный специфический протеолиз

происходит в 26S-протеасоме, которая расщепляет

белки, несущие специальные маркеры-убиквитины.

В 20S-протеасоме разрушаются аномальные и корот-

коживущие белки без присоединения убиквитинов [4].

Протеасомы представлены конститутивными

и иммунными формами. Известно, что появление

иммунных типов (LMP7, LMP2, PA28) субъединиц

в составе протеасом связано с изменением их фермен-

тативной активности [5]. В экспериментальных усло-

виях показано, что уменьшение содержания в составе

протеасом LMP2 и LMP7 приводит к снижению химо-

трипсиноподобной активности протеасом [6]. Основ-

ная функция иммунных протеасом – презентация

комплексов гистосовместимости I типа. Однако было

показано, что иммунные протеасомы могут проявлять

неиммунные свойства [7].

Развитие и прогрессирование злокачественных

новообразований почки и мочевого пузыря тесно

связаны с изменением состояния протеасомной си-

стемы [8]. Известно, что развитие светлоклеточного

рака почки (РП) связано с дефектом убиквитиниро-

вания при синдроме фон Гиппеля–Линдау (дефект

Е3-лигазы) [9]. На культуре клеток продемонстриро-

ван антипролиферативный эффект применения ин-

гибитора протеасом – бортезомиба в случае развития

О Н К О У Р О Л О Г И Я

13

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки 33 ’ 2 0 1 0

почечно-клеточного рака (ПКР) [10], что связано

с накоплением проапоптотических белков [11]. От-

мечена высокая эффективность использования препа-

рата на культуре раковых клеток мочевого пузыря, что

приводило к уменьшению экспрессии проангиоген-

ных факторов, а также к снижениию плотности ми-

крососудов [12]. Тем не менее в настоящее время пока

еще не изучено значение различных форм протеасом

и их субъединичного состава в развитии РП и рака мо-

чевого пузыря (РМП).

Цель исследования – изучение активности и субъ-

единичного состава протеасом в ткани РП и РМП

с учетом клинико-морфологических параметров за-

болевания.

Материалы и методы В исследование вошли 2 группы пациентов. Пер-

вую группу составили 26 больных светлоклеточным

РП T1–4N0–1M0–1 (средний возраст 56,7±2,2 года),

вторую — 26 пациентов с переходно-клеточным РМП

различной степени дифференцировки T1–3N0M0

(средний возраст 57,2±1,8 года). Материал исследо-

вания был представлен биопсийными и послеопера-

ционными образцами опухолевой и гистологически

не измененной ткани, находящейся на расстоянии

1 см от границы опухолей. После взятия образцы тка-

ни замораживали и хранили при температуре –80°С.

Получение осветленных гомогенатов. Заморожен-

ную ткань (100 мг) гомогенизировали в жидком азоте,

затем ресуспендировали в 300 мкл 50 мМ трис-HCl-

буфера (pH 7,5), содержащего 2 мМ аденозинтрифос-

форной кислоты (АТФ), 5 мМ хлорида магния, 1 мМ ди-

тиотреитола, 1 мМ этилендиаминтетра-ацетата (ЭДТА)

и 100 мМ хлорида натрия. Гомогенат центрифугиро-

вали в течение 60 мин при 10 000 об/мин и темпера-

туре 4°С.

Фракционирование протеасом. Все процеду-

ры осуществляли при температуре 4°С. Белки

осветленных гомогенатов фракционировали с по-

мощью сульфата аммония в 2 этапа. Фракцию,

обогащенную 26S-протеасомами, получали добавле-

нием сульфата аммония до 40% насыщения, фрак-

цию 20S-протеасом – добавлением сульфата аммония

до 70% насыщения [13].

Определение активности протеасом. Активность

тотального пула протеасом, содержащего формы 26S

и 20S, определяли в осветленных гомогенатах опухоле-

вых и неизмененных тканей по гидролизу флуороген-

ного олигопептида Suc-LLVY-AMC, утилизирующе-

гося химотрипсиноподобными центрами протеасом

[14]. Реакционная смесь для определения активности

тотального пула протеасом и пула 26S-протеасом со-

держала 20 мМ Tris-HCl (pH 7,5), 1 мМ дитиотрейто-

ла, 30 мкМ Suc-LLVY-AMC, 5 мМ MgCl2 и 1 мМ АТФ.

Реакционная смесь для установления активности пула

20S-протеасом имела такой же состав за исключени-

ем MgCl2 и АТФ. Реакцию проводили при температуре

37°С в течение 20 мин. Образовавшийся продукт реги-

стрировали на флуориметре Hitachi-850 (Япония) при

длине волны возбуждения 380 нм и эмиссии 440 нм.

За единицу активности протеасом принимали коли-

чество фермента, при котором гидролизуется 1 нмоль

Suc-LLVY-AMC в течение 1 мин. Удельную актив-

ность протеасом выражали в единицах активности на

1 мг белка. Содержание белка определяли по методу

Лоури.

Электрофорез. Электрофорез выполняли с помо-

щью метода Лаеммли в 13% полиакриламидном геле.

Пробы наносили в буфере, содержащем 0,0625 М

трис-НСl (pН 6,8), 2% SDS, 5% 2-меркаптоэтанол,

10% глицерин, 0,01% бромфеноловый синий.

Вестерн-блоттинг. После электрофореза белков

осветленных гомогенатов в 13% полиакриламидном

геле в присутствии додецилсульфата натрия осущест-

вляли перенос полипептидов на нитроцеллюлозную

мембрану Hybond-ECL («Amersham», США). Мембра-

ну инкубировали в течение 2 ч при температуре 20°С

в буфере TNT, содержащем 10 мМ Tris-HCl (pH 7,5),

150 мМ NaCl, 0,1% Tween-20. Затем мембрану инкуби-

ровали в том же буфере, содержащем 5% обезжирен-

ное молоко и моноклональные антитела к субъедини-

цам α1α2α3α5α6α7, LMP7, LMP2 или PA28β-протеасом

в разведении 1:2500, отмывали несколько раз буфером

TNT и инкубировали в течение 1 ч в буфере TNT с 5%

обезжиренным молоком и антителами к IgG мыши,

конъюгированными с пероксидазой, в разведении 1:10

000. После отмывки мембрану подвергали стандарт-

ной обработке системой хемилюминесцентной де-

текции белков («Amersham», США). Плотность полос

была определена с помощью стандартной компьютер-

ной программы Image J. Результаты выражали в про-

центах от содержания субъединиц протеасом в неиз-

мененной ткани.

Статистическую обработку результатов проводи-

ли с применением пакета статистических программ

Statistica 6.0. Значимость различий исследовали при

помощи непараметрического критерия Манна–Уит-

ни. В таблицах все результаты представлены как m±M,

где m — среднее выборочное, M – ошибка среднего.

Результаты и обсуждениеВ результате проведенного исследования изучена

активность тотального пула протеасом и пулов 26S-

и 20S-протеасом в ткани светлоклеточного РП и ги-

стологически не измененной ткани (табл. 1).

Тотальная активность и активность 26S-пула про-

теасом в ткани опухоли были ниже по сравнению

с таковыми в соответствующей нормальной ткани в 3,5

и 2,4 раза соответственно. Активность 20S-протеасом

уменьшалась в ткани РП в 2,5 раза по сравнению с не-

измененной тканью. Известно, что интенсивный про-

теолиз в ткани почки существует в физиологических

О Н К О У Р О Л О Г И Я

14

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки33 ’ 2 0 1 0

что содержание в ней α1–α7-субъединиц протеасом

было меньше на 22,9% по сравнению с их содержани-

ем в нормальной ткани (р<0,05). Экспрессия LMP7-

и PA28β-субъединиц протеасом не отличалась от та-

ковой в неизмененной ткани. Однако содержание

LMP2-субъединицы протеасом увеличивалось на

56,2% по сравнению с этим показателем в неизменен-

ной ткани.

Большое влияние на активность протеасом ока-

зывает их субъединичный состав. В результате про-

веденного корреляционного анализа выявлено, что

содержание LMP2-субъединицы протеасом связано

с активностью 26S-протеасом в неизмененной ткани

РП (R=0,4; р=0,05) и активностью 26S-протеасом в тка-

ни РМП (R=0,6; р=0,0004). По-видимому, встраивание

LMP2-субъединицы в протеасому приводит к усиле-

нию активности пула 26S-протеасом в неизмененной

ткани почки и в ткани РМП. Эти результаты согласу-

ются с данными J.B. Almond и G.M. Cohen [5], которые

показали, что появление в протеасоме иммунных субъ-

единиц способствует увеличению ее активности.

При изучении связи исследуемых показате-

лей с клинико-морфологическими параметрами

заболевания обнаружено увеличение активности

26S-протеасом на 2200 МЕ/мг белка в морфологиче-

ски не измененной ткани метастатического РП по

сравнению с данным показателем у больных со стади-

ей М0 (р<0,05). Очевидно, данный факт связан с во-

влеченностью неизмененной ткани в процесс разви-

тия опухоли. Известно, что в процессе канцерогенеза

нормальная окружающая ткань начинает приобретать

молекулярно-генетические свойства, способствую-

щие прогрессии и росту опухоли [17, 18].

В ходе исследования связи активности

и субъединичного состава протеасом с клинико-

морфологическими параметрами РМП установлено,

что экспрессия α1–α7-субъединиц протеасом в груп-

пе пациентов со стадией Т2 была повышена на 5%

(р<0,05) по сравнению с таковой в группе больных со

стадией Т3. Размер опухоли является важным параме-

тром, связанным с изменениями многих молекулярно-

биологических маркеров. Вероятно, рост опухоли

сопровождается снижением содержания конститу-

тивных субъединиц протеасом (α1–α7), что позволяет

условиях и связан с процессами деградации альбумина

в проксимальных канальцах почки [15]. Следователь-

но, снижение активности протеолиза при злокаче-

ственной трансформации тканей почки, возможно,

связано с нарушением функции почечного эпителия.

Изучение субъединичного состава протеасом

в ткани РП показало повышение содержания α1–

α7-субъединиц в осветленном гомогенате (тотальной

фракции протеасом) на 43,3% по сравнению с их со-

держанием в нормальной ткани (табл. 2). Экспрессия

иммунных субъединиц протеасом LMP2 и РА28β сни-

жалась на 24,6% по сравнению с данным показателем

в неизмененной ткани в обоих случаях. Установлено,

что уменьшение содержания LMP2-субъединицы свя-

зано с эффектом ускользания от иммунного ответа,

что показано на культуре РП [16].

Активность тотального пула протеасом в ткани

опухоли мочевого пузыря имела тенденцию к повыше-

нию по сравнению с таковой в нормальной ткани (см.

табл. 1). Выявлено увеличение активности 26S-пула

протеасом в опухоли мочевого пузыря в 2,2 раза по

сравнению с данным показателем в гистологически

не измененной ткани. Активность 20S-пула протеасом

достоверно не различалась в ткани опухоли и неиз-

мененной ткани. Вероятно, при РМП увеличивается

интенсивность полного специфического протеолиза,

который, как правило, происходит при участии убик-

витинов.

При изучении субъединичного состава протеа-

сом в ткани переходно-клеточного РМП установлено,

Примечание. *Здесь и в табл. 2: достоверность различий по сравнению с нормальной тканью, р<0,05.

Ткань

РП РМП

Активность пулов протеасом, 103 МЕ/мг белка

тотальный 26S 20S тотальный 26S 20S

Опухолевая 36,2±5* 12,3±1,9* 31,9±7,1* 54,8±8,4 15,4±1,5* 41,9±4,7

Нормальная 126,9±6,9 29,9±6,9 79,4±14 44,0±8,4 7±1,1 33,5±6,6

Таблица 1. Активность тотального пула протеасом и пулов 26S- и 20S-протеасом в ткани светлоклеточного РП

и гистологически не измененной ткани

Субъединица протеасом

Содержание субъединиц протеасом в опухолевой ткани, %

светлоклеточный РП переходно-клеточный РМП

α1–α7 143,3±13,6* 77,1±8,1*

LMP7 105,2±9,7 124,8±14,1

LMP2 75,4±9,7* 156,2±19*

PA28β 75,4±8,5* 115,6±19

Таблица 2. Содержание субъединиц протеасом в тканях РП и РМП

О Н К О У Р О Л О Г И Я

15

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки 33 ’ 2 0 1 0

судить об интенсивности процессов деградации при

развитии опухоли.

При изучении связи исследуемых показателей

со степенью гистологической дифференцировки

опухоли мочевого пузыря выявлено, что активность

26S-протеасом в высокодифференцированных опу-

холях составляла 14,8±2,6х103 МЕ/мг белка, тогда

как в ткани умеренно-дифференцированной опу-

холи она повышалась на 2,1х103 (р<0,05) и состав-

ляла 16,9±1,4х103 МЕ/мг белка. Экспрессия АТФ-

независимой субъединицы 26S-протеасом при

гепатоцеллюлярном раке печени связана с диффе-

ренциальным статусом опухоли [19]. Полученные

в нашем исследовании данные также свидетельствуют

о возможной связи степени гистологической диффе-

ренцировки с активностью 26S-пула протеасом при

переходно-клеточном РМП. Наблюдается увеличение

интенсивности специфического протеолиза при сни-

жении степени гистологической организации опухоли.

ЗаключениеВ ходе анализа полученных результатов установле-

но, что тотальная активность протеасом и активность

пулов 26S- и 20S-протеасом являются тканеспецифич-

ными показателями. Высокая активность протеасом

в нормальной ткани почки необходима для деградации

белков при ультрафильтрации мочи. При опухолевой

трансформации происходит нарушение нормальной

почечной функции, что приводит к значительному

снижению протеасомной активности. Второй причи-

ной возникновения этого эффекта при светлоклеточ-

ном РП, связанном с синдромом фон Гиппеля–Лин-

дау, является, вероятно, наличие дефекта Е3-лигазы,

способствующего снижению активности протеасом

в опухоли. Активность протеасомной системы связана

с субъединичным составом при РП и РМП. Выявлены

разнонаправленные изменения активности протеа-

сом, сопровождающиеся изменением их субъединич-

ного состава при светлоклеточном РП и переходно-

клеточном РМП. Общей закономерностью является

повышение активности пула 26S-протеасом при уве-

личении встраивания субъединицы LMP2 в протеа-

сому. Активность и субъединичный состав протеасом

связаны с клинико-морфологическими параметрами

заболеваний. Для РП характерна вовлеченность окру-

жающей неизмененной ткани в процесс метастазиро-

вания. Увеличение размеров опухоли мочевого пузыря

сопровождается повышением активности протеасом,

что протекает на фоне снижения экспрессии α1–α7-

субъединиц протеасом. Кроме того, увеличение ак-

тивности 26S-протеасом в ткани РМП наблюдается

при снижении степени дифференцировки опухоли.

Результаты исследования указывают на важность

протеасомной деградации белков в развитии злока-

чественных опухолей почки и мочевого пузыря, а об-

наруженные закономерности изменения изучаемых

показателей в связи с клинико-морфологическими

параметрами заболевания могут иметь важное значе-

ние для практической онкологии.

1. Спирина Л.В., Кондакова И.В., Чойнзо-

нов Е.Л. и др. Активность протеасом в тканях

злокачественных опухолей различных лока-

лизаций. Сиб онкол журн 2009;(5):49–52.

2. Sharova N., Zakharova L. Multiple forms of

proteasomes and their role in tumor fate. Recent

Patents on Endocrin Metabol Immune Drug

Discov 2008; 2(3):152–61.

3. Dahlmann B. Role of proteasomes in disease.

Biochemistry 2007;8:2091–3013.

4. Ротанова Т.В., Мельников Э.Э. АТР-

зависимые протеиназы и протеолитические

комплексы внутриклеточной деградации

белков. Биомед хим 2008;54(5):512–30.

5. Almond J.B., Cohen G.M. The proteasome:

a novel target for cancer chemotherapy. Leukemia

2002;16:433–43.

6. Frisan T., Levitsky V., Polack A. et al.

Phenotype-dependent differences in proteasome

subunit composition and cleavage specificity in B

cell lines. J Immunol 1998;160:3281–9.

7. Kotamraju S., Matalon S., Matsunaga T. et al.

Upregulation of immunoproteasomes by nitric

oxide: potential antioxidative mechanism

in endothelial cells. Free Rad Biol Med

2006;40:1034–44.

8. Cusack J.C. Rationale for the treatment of solid

tumors with the proteasome inhibitor bortezomib.

Cancer Treat Rev 2003;29:21–31.

9. Charleswirth P.J.S., Harris A.L. Mechanism

of disease: angiogenesis in urologic malignancies.

Nature Clin Pract 2006;3:157–69.

10. Vaziri S.A.J., Grabowski D.R., Hill J. et al.

Inhibition of proteasome activity by bortezomib

in renal cancer cells is p53 dependent and VHL

independent. Anticancer Res 2009;29:2961–9.

11. Chen Z., Ricker J.L., Malholtra P.S. et al.

Differential bortezomib sensitivity in head and

neck cancer lines corresponds to proteasome,

nuclear factor-kappa B and activator protein-1

related mechanisms. Mol Cancer Ther

2008;7(7):1949–60.

12. Kamat A.M., Karashima T., Davis D.W. et al.

The proteasome inhibitor bortezomib synergizes

with gemcitabine to block the growth of human

253JB-V bladder tumors in vivo. Mol Cancer

Ther 2004;3:279–90.

13. Абрамова Е.Б., Астахова Т.М., Ерохов П.А.,

Шарова Н.П. Множественность форм про-

теасомы и некоторые подходы к их разделе-

нию. Изв РАН Сер биол 2006;(2):150–6.

14. Ben-Shahar S., Komlosh A., Nadav E.

et al. 26 S proteasome-mediated production

of an authentic major histocompatibility class

I-restricted epitope from an intact protein

substrate. J Biol Chem 1999;274(31):21963–72.

15. Gidehithlu K.P., Pegoraro A.A., Dunea G.

et al. Degradation of albumin by renal proximal

tubule cells and the subsequent fate of its

fragments. Kidney Intern 2004;65:2113–22.

16. Dovhey S.E., Ghosh N.S., Wright K.L. Loss

of interferon-gamma inducibility of TAP1 and

LMP2 in renal cell carcinoma cell line. Cancer

Res 2000;60:5789–96.

17. Ghersi G. Roles of molecules involved

in epithelial/mesenchymal transition during

angiogenesis. Front Biosci 2008;1(13):2335–55.

18. Heaphy C.M., Griffith J.K., Bisoffi M.

Mammary field cancerization: molecular

evidence and clinical importance. Breast Cancer

Res Treat 2009; 118(2):229–39.

19. Tan L., Fu X.Y., Li H.H. et al. Expression

of p28GANK and its correlation with RB in

human hepatocellular carcinoma. Liver Int

2005;25(3):667–6.

Л И Т Е Р А Т У Р А

О Н К О У Р О Л О Г И Я

16

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки33 ’ 2 0 1 0

Синхронные уротелиальные и почечно-клеточные опухоли: обзор литературы и наблюдения из практики

С.В. Афонин, В.Б. Матвеев, И.Е. Тюрин ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва

Контакты: Сергей Валентинович Афонин asv2931@yandex.ru

Наличие синхронных почечно-клеточной и уротелиальной карцином у одного и того же пациента наблюдается редко. В статье

освещаются вопросы эпидемиологии, диагностики, лечения представленного вида патологии, приводятся данные собственных

наблюдений, особенности каждого конкретного случая.

Ключевые слова: синхронные, уротелиальные, почечно-клеточные опухоли

Synchronous urothelial and renal cell carcinomas: a review of literature and clinical notes

S.V. Afonin, V.B. Matveyev, I.E. TyurinN.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

Synchronous renal cell and urothelial carcinomas are rare in the same patient. The paper describes the epidemiology, diagnosis, and treat-

ment of the given type of pathology and presents the data of the authors’ observations and the specific features of each specific case.

Key words: synchronous, urothelial, renal cell tumors

Синхронное возникновение почечно-клеточной

и уротелиальной опухолей в одной и той же почке

встречается крайне редко. Первый случай наблюде-

ния синхронных почечно-клеточной и уротелиаль-

ной карцином в одной и той же почке описал Graves

в 1921 г. В 1967 г. A.S. Villegas сделал сообщение о слу-

чае обнаружения синхронных почечно-клеточных

и уротелиальных билатеральных опухолей почки при

исследовании аутопсийного материала [1]. S.K. Hong

и соавт. нашли в литературе только 7 сообщений

о синхронных опухолях, которые были описаны

вследствие изучения не аутопсийного материала [2].

Hart и соавт. при широком анализе англосаксонской

литературы обнаружили 24 случая синхронных опу-

холей в одной и той же почке [3]. В испанской ли-

тературе первый случай вышеупомянутых опухолей

был описан R. Peyri и соавт. [4]. M. Cortina и соавт.

выявили в общей сложности 44 синхронные опухоли,

включая уротелиальные опухоли почечной лоханки и

мочеточника [5]. Различными авторами были опубли-

кованы сообщения о первично множественных опу-

холях: почечно-клеточной в почке и уротелиальной

в мочеточнике в сочетании с фибросаркомой, а также

почечно-клеточной и уротелиальной опухолей в со-

четании с лимфомой в одной и той же почке [1, 5–7].

Наиболее часто уротелиальная опухоль обнаружива-

ется в почечной лоханке, при этом не характерно ее

возникновение в почечных чашках [3]. H.E. Wegner

и соавт. в своей работе показали, что медиана возраста

в группе больных с синхронными опухолями в одной

и той же почке составила 65 лет [8]. Преимуществен-

но данная патология встречалась у мужчин (в соотно-

шении 2:1) и опухоли локализовались чаще слева (3:1)

[6]. В литературе имеется сообщение, в котором ука-

зывается на высокую подверженность развитию син-

хронных опухолей пациентов, получающих хрониче-

ский гемодиализ [9–11]. У данной группы больных

значительно возрастает риск возникновения опухо-

лей мочевыделительной системы, при этом почечно-

клеточные и уротелиальные опухоли – наиболее ча-

стые из всех упоминавшихся в литературе [10, 12–16].

C.T. Lee и соавт. высказывают мнение о том, что про-

лонгированный уремический статус может повышать

восприимчивость органов мочевыделительной систе-

мы к развитию 2 различных типов злокачественных

опухолей [9]. Прослежена четкая взаимосвязь между

приобретенной кистой почки и почечно-клеточным

раком у больных, получающих хронический гемоди-

ализ. Пролиферация эпителия выстилки кист также

рассматривается как субстрат возможной опухолевой

трансформации [11].

Окончательный диагноз устанавливают по ре-

зультатам планового гистологического исследования.

G. Garcia и соавт., обобщив в своей работе данные ми-

ровой литературы, пришли к заключению, что пра-

вильный диагноз синхронных почечно-клеточных

О Н К О У Р О Л О Г И Я

17

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки 33 ’ 2 0 1 0

и уротелиальных опухолей в одной и той же почке

можно установить лишь в результате патоморфоло-

гического исследования удаленного макропрепарата

[17]. Однако в настоящее время существуют труд-

ности в определении морфологических различий

между недифференцированными уротелиальными

опухолями и карциномами собирательных канальцев

по причине ассоциации тех и других типов опухолей

с фиброзной и десмопластической стромой, а также

наличия тубулярного типа роста.

Как это имеет место в общей популяции, макро-

гематурия остается основным симптомом опухоли

органов мочевыделительной системы [14, 15] и встре-

чается в 90% случаев [8]. Однако если рассматривать

группу больных, получающих хронический гемодиа-

лиз, то они не имеют адекватной уродинамики, сле-

довательно, и гематурия у них менее выражена, что

затрудняет ее распознавание по сравнению с пациен-

тами, имеющими нормальную функцию почек. Не-

которые авторы указывают на наличие субъективных

симптомов: боли в поясничной области и ощущения

«плюс-ткани» [3, 5–8, 18, 19].

A. Demir и соавт. (2004) проанализировали дан-

ные 25 случаев синхронных опухолей, описанных

в литературе, отметив при этом, что факты соче-

танной локализации почечно-клеточной и уроте-

лиальной опухоли в одной и той же почке являлись

случайной находкой. Та же группа авторов описала

клинический случай, при котором пациенту была

выполнена радикальная нефрэктомия по поводу

диагностированной с помощью компьютерной (КТ)

и магнитно-резонансной томографии (МРТ) ин-

фильтративной опухоли с некротическим компонен-

том в верхнем полюсе правой почки. При гистоло-

гическом исследовании удаленного макропрепарата

были обнаружены 2 опухоли различного строения:

одна из них, исходящая из неизмененного уротелия

почечной лоханки, инфильтрировала паренхиму

в виде солидной структуры тубулярного типа роста.

Другая опухоль была изолирована от первой, но ло-

кализовалась рядом и была интерпретирована как

высокодифференцированный почечно-клеточный

рак [20]. Диагностировать синхронные опухоли

перед операцией довольно трудно, поскольку име-

ется немного случаев правильной предоперацион-

ной диагностики [18]. Ультразвуковое исследование

(УЗИ) обычно не позволяет дифференцировать обе

опухоли в почке. Наилучший путь к решению дан-

ной диагностической проблемы – это прицельное

обследование почечной лоханки и выявление кар-

циномы in situ [7]. Нужно отметить, что наличие кар-

циномы in situ и экспрессия высокомолекулярного

цитокератина помогают определить начало разви-

тия этих опухолей и облегчают дифференциальную

диагностику. Некоторые авторы, например A.P. Hart

и соавт., рекомендуют выполнять иммуногистохи-

мическое исследование синхронных ипсилатераль-

ных почечно-клеточных и уротелиальных опухолей,

подчеркивая при этом, что эти новообразования

положительны в отношении цитокератина и эпите-

лиального антигена мембраны при отсутствии гипе-

рэкспрессии p53 [3].

У большинства пациентов имеют место уроте-

лиальные опухоли низкой стадии, хотя некоторыми

авторами описаны случаи с высокой стадией [3, 5, 8].

Стратегия лечения двух видов раков такая же, как

и в общей популяции — хирургический метод оста-

ется основным [14, 15]. B.P. Jozsi и H.A. Wise описали

первый случай выполненной трансабдоминальной

резекции почки по поводу локализованного уроте-

лиального рака почечной лоханки и радикальной не-

фрэктомии по поводу рака контралатеральной почки

у одного и того же пациента [21]. S.K. Hong, S.J. Jeong

и соавт. сообщая о 7 случаях синхронных опухолей,

делают акцент на попытке максимального сохране-

ния почечной паренхимы [2]. При доказанном на-

личии синхронных опухолей в одной и той же почке

предпочтение всегда должно отдаваться нефроурете-

рэктомии. Однако при первоначально выполненной

нефрэктомии отсроченная уретерэктомия показана

молодым пациентам с положительными уретераль-

ными краями и при опухолях высокой стадии.

Прогноз при синхронных опухолях аналогичен

прогнозу обеих изолированных опухолей [17].

Особенно пристальному динамическому на-

блюдению должны подвергаться больные группы

высокого риска, в частности больные, получающие

хронический гемодиализ. Для данных пациентов не-

обходимо регулярное обследование с тщательным

последующим наблюдением.

В отделении урологии РОНЦ им. Н.Н. Блохи-

на РАМН в разное время наблюдалось 3 пациента

с синхронными ипсилатеральными уротелиальными

и почечно-клеточными опухолями. Приводим краткое

описание случаев.

Мужчина, 72 лет, поступил с единственной жа-

лобой на ноющие боли в правой поясничной области.

По данным УЗИ и КТ с внутривенным контрастиро-

ванием выявлена солидная опухоль паренхимы правой

почки диаметром 2,5 см. По результатам уретеропие-

лоскопии выявлено экзофитное образование в нижней

трети правого мочеточника диаметром 0,5 см. Па-

циенту была выполнена диагностическая трансуре-

тральная резекция устья правого мочеточника. Гисто-

логическое заключение: уротелиальный рак II степени

анаплазии, растущий в пределах слизистого и подсли-

зистого слоев. Следующим диагностическим этапом

произведена пункционная биопсия опухоли правой поч-

ки под ультразвуковым контролем. Цитологическое

заключение: почечно-клеточный рак. Больному пла-

О Н К О У Р О Л О Г И Я

18

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки33 ’ 2 0 1 0

нировалось выполнить нефроуретерэктомию справа

с резекцией мочевого пузыря, однако от предложенной

операции пациент отказался.

Мужчина, 63 лет, поступил с жалобами на примесь

крови в моче, учащенное мочеиспускание. Была выпол-

нена цистоскопия: из устья правого мочеточника в по-

лость мочевого пузыря пролабировала опухоль размером

1,0х1,5 см, кровоточащая при контакте. По данным

экскреторной урографии, КТ, УЗИ констатирова-

ны отсутствие функции правой почки, истончение ее

паренхимы, наличие дилатации правого мочеточника

до 5,0 см в диаметре. Больному была выполнена опера-

ция в объеме нефроуретерэктомии справа с резекцией

мочевого пузыря. Гистологическое заключение: почечно-

клеточный светлоклеточный рак, уротелиальный рак

мочеточника II степени анаплазии. В данном случае

опухоль почки стала случайной находкой при гисто-

логическом исследовании удаленного макропрепарата

и была представлена опухолевым узлом округлой формы

диаметром 3,5 см.

Мужчина, 42 лет, поступил с жалобами на примесь

крови в моче. При обследовании по данным экскретор-

ной урографии, селективной ангиографии, УЗИ была

диагностирована опухоль правой почки. Произведена

нефрэктомия справа. Гистологическое заключение: уро-

телиальный рак лоханки и светлоклеточный рак почки

в корковом веществе.

Как видно из приведенных выше клиниче-

ских примеров, 2-я опухоль иного гистологическо-

го строения (почечно-клеточный рак во 2-м случае

и уротелиальный рак – в 3-м) была установлена толь-

ко по результатам морфологического исследования

и, по сути, стала случайной находкой. Данный факт

диктует необходимость выполнения тщательной

уточняющей предоперационной диагностики при

малейших подозрениях на наличие синхронных опу-

холей, обнаружение которых в некоторых случаях

приведет к изменению тактики хирургического лече-

ния, что, в свою очередь, позволит улучшить отдален-

ные результаты, а следовательно, улучшить прогноз.

1. Villegas A.S. Bilateral primary malignant

renal tumors of dissimilar histogenesis: report

of 2 cases and review of the literature. J Urol

1967;98; 450–5.

2. Hong S.K., Jeong S.J., Lee S.E. A case of

renal transitional cell carcinoma associated

with synchronous contralateral renal cell

carcinoma. J Korean Med Sci 2001;16:108–10.

3. Hart A.P., Brown R., Lechago J. et al.

Collision of transitional cell carcinoma and

renal cell carcinoma in a single kidney: an

immunohistochemical study and reviw of the

literature. Cancer 1994;73: 154–9.

4. Peyri R., Ferrer Roca O., Mallafre J.M.

et al. Carcinoma urotelial e hipernefroma

renal en el mismo rinon. Actas Urol Esp

1979;3:105–6.

5. Merenciano Cortina F.J., Laforga J., De la

Morena E. et al. Carcinoma transitional de

ureter y carcinoma ipsilateral sincronico

de celulas renales en rinon hidronefrotico:

Asociation infrecuente. Actas Urol Esp

2001;25:380–4.

6. Fukasawa M., Kobayashi H.,

Matsushita K. et al. Intraperitoneal rupture of

giant hydronephrosis due to ureteral cancer

accompanied by renal cell carcinoma. J Urol

2002;167:1393–4.

7. Bernie J.E., Albers L., Baird S.,

Parsons C.L. Synchronous ipsilateral renal

adenocarcinoma, transitional cell carcinoma

of the renal pelvis and metastatic renal

lymphoma. J Urol 2000;164:773–4.

8. Wegner H.E., Bornhoft G.,

Dieckmann K.P. Renal cell cancer and

concomitanttransitional cell cancer of the

renal pelvis and ureter in the same kidney-

report of 4 cases and review of the literature.

Urol Int 1993; 51: 158–63.

9. Lee C.-T., Lin J.-W., Hsu K. et al.

Concurrent renal cell carcinoma and

transitional cell carcinoma in a chronic

hemodialysis patient. Renal Failure

2003;25(5):863–9.

10. Port F.K., Ragheb N.E., Schwartz A.G.,

Hawthrone V.M. Neoplasms in dialysis

patients: a population-based study.

Am J Kidney Dis 1989;14:119–23.

11. Marple J.T., Mac Dougal M. Development

of malignancy in end-stage renal disease.

Semin Nephrol 1993;13:306–14.

12. Chen K.S., Lai M.K., Huang C.C.

et al.Urologic cancers in uremic patients.

Am J Kidney Dis 1995;25:694–700.

13. Chiang H.S., Guo H.R., Hong C.L. et al.

The incidence of bladder cancer in the black

foot disease endemic in Taiwan. Br J Urol

1993;71:274–8.

14. Ou J.H., Pan C.C., Lin J.S.N. et al.

Transitional cell carcinoma in dialysis patients.

Eur Urol 2000;37:90–4.

15. Levine E. Renal cell carcinoma in uremic

acquired renal cystic disease: incidence,

detection, and management. Urol Radiol

1992;13:203–10.

16. Pecqueux J.C., Schwartz A.,

Dieckmann K.P., Offermann G. Cancer

incidence in patients on chronic dialysis

and in renal transplant recipients. Urol Int

1990;45:290–2.

17. Garcia G.I., Patron R.R., Someso C.S.

et al. Tumor sincronico renal: asociacion de

adenocarcinoma renal y tumor transicional

de pelvis renal, en el mismo rinon, un

hallazgo excepcional. Actas Urol Esp

2005;(7):711–4.

18. Doria F.P.L. Martinez-Valls G.J.P.,

Egea M.M. et al. Carcinoma de celulas

transicionales y adenocarcinoma de celulas

renales: caso inusual de asociacion en el

mismo rinon. Actas Urol Esp 1998;22:431–3.

19. Wang M.C., Tseng C.C., Lan R.R.

et al. Double cancers of the kidney and

ureter complicated with emphysematous

pyelonephritis within the parenchyma of

the renal tumor. Scand J Urol Nephrol

1999;33:420–2.

20. Demir A., Onol F.F., Bozkurt S., Turkeri L.

Synchronous ipsilateral conventional renal

cell and transitional cell carcinoma. Int Urol

Nephrol 2004;36:499–502.

21. Jozsi B.P., Wise H.A. 2nd, Quilter T.N.,

Evans W.E. Bilateral simultaneous kidney

tumors of dissimilar cell type: a case report

with emphasis on operative approach. J Urol

1976;116:655–7.

Л И Т Е Р А Т У Р А

О Н К О У Р О Л О Г И Я

19

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки 33 ’ 2 0 1 0

Эверолимус в лечении метастатического рака почки

Б.Я. Алексеев, А.С. Калпинский МНИОИ им. П.А. Герцена

Контакты: Борис Яковлевич Алексеев byalekseev@mail.ru

Таргетным препаратам, действующим через HIF/VEGF-путь, свойствен устойчивый клинический эффект в лечении больных

метастатическим почечно-клеточным раком (ПКР). Однако вопрос о продолжении лечения пациентов с развивающейся

резистентностью при длительном использовании ингибиторов тирозинкиназ оставался нерешенным, что привело к поиску

альтернативных патогенетических путей и новых эффективных в данном случае препаратов. Одним из решений стал путь mTOR

и действующий через него препарат эверолимус. R.J. Motzer и соавт. провели международное многоцентровое рандомизированное

двойное слепое плацебо-контролируемое исследование III фазы по изучению эффективности применения эверолимуса RECORD-1.

В исследовании участвовало 410 больных метастатическим ПКР с прогрессированием на фоне таргетной терапии препаратами

сунитиниб и/или сорафениб. Исследование досрочно прервали по рекомендации комитета по независимому мониторингу данных,

поскольку была достигнута заранее установленная пороговая величина эффективности и критерии соответствия положительному

результату исследования. Согласно независимой централизованной оценке эверолимус на 70% снижал риск прогрессирования

заболевания (p<0,0001). Медиана выживаемости без прогрессирования была более продолжительной в группе больных, получавших

эверолимус, по сравнению с группой плацебо и составила 4,9 мес против 1,9 мес соответственно (p<0,0001). После итогового двойного

слепого анализа частичный ответ зафиксировали у 5 (2%) и стабилизацию заболевания – у 185 (67%) больных в группе, принимавшей

эверолимус, а в группе плацебо — ни у одного по первому параметру и у 45 (32%) пациентов – по второму. Согласно окончательным

данным, статистически значимого различия между группами по показателям общей выживаемости не установлено: медиана общей

выживаемости в группе больных, принимавших эверолимус, составила 14,78 мес и в группе плацебо — 14,39 мес (p=0,177). Возможно,

это обусловлено перекрестным влиянием, поскольку 79 (81%) из 98 пациентов группы плацебо после прогрессирования заболевания

перевели на открытый прием эверолимуса. Эверолимус продемонстрировал хорошую переносимость и безопасность применения.

Токсичность III–IV степени тяжести регистрировали у 5% пациентов. Среди неблагоприятных явлений всех степеней тяжести

у больных, принимавших эверолимус, наиболее часто встречали стоматит (36%), сыпь (28%), усталость (23%), астению (22%)

и диарею (21%). Гематологические побочные эффекты включали анемию (25%), гиперхолестеринемию (18%), гипертриглицеридемию

(15%) и гипергликемию (8%). В настоящее время эверолимус является первым и единственным зарегистрированным препаратом для

лечения пациентов с метастатическим ПКР при неэффективности терапии ингибиторами тирозинкиназы.

Ключевые слова: почечно-клеточный рак, ингибиторы тирозинкиназы, ингибиторы mTOR, эверолимус, общая и безрецидивная

выживаемость, эффективность

Everolimus in the treatment for metastatic renal cancer

B.Ya. Alekseyev, A.S. KalpinskyP.A. Herzen Moscow Research Oncological Institute

Target drugs acting via the HIF/VEGF pathway show a steady-state clinical effect in treating patients with metastatic renal cell carcinoma (RCC).

However, to continue therapy in patients with developing resistance in the prolonged use of tyrosine kinase inhibitors remained unsolved, which

brought about a search for alternative pathogenetic pathways and new effective appropriate medicines. One of its solutions was the mTOR pathway

and everolimus acting via it. Motzer et al. conducted the RECORD-1 phase III international multicenter randomized double-blind placebo-con-

trolled study of the efficiency of everolimus. The study enrolled 410 patients with metastatic RCC that progressed during target therapy with sunitinib

and/or sorafenib. The study was interrupted before the appointed time, as recommended by the Independent Data Monitoring Committee since the

established effectiveness threshold values and conformity criteria for a positive study result were achieved. According to an independent central-

ized assessment, everolimus reduced the risk for disease progression by 70% (p < 0.0001). The median progression-free survival was longer in the

everolimus group than that in the placebo group, which was 4.9 and 1.9 months, respectively (p < 0.0001). Final double-blind analysis showed a

partial response in 5 (2%) patients and disease stabilization in 185 (67%) patients in the everolimus group; there were no patients by the former

indicator and 45 (32%) patients by the latter in the placebo group. The final findings showed no statistically significant difference in overall survival

rates between the groups: the median overall survival was 14.78 and 14.39 months in the everolimus and placebo groups, respectively (p = 0.177).

This might be due to a cross impact because 79 (81%) of the 98 patients from the placebo group were switched over to open-labeled everolimus

taking after disease progression. Everolimus demonstrated a good tolerability and safety. Grade III-IV toxicity was recorded in 5% of patients. In

the everolimus-taking patients, the most common adverse reactions of all severity degrees were stomatitis (36%), eruption (28%), fatigue (23%),

asthenia (22%), and diarrhea (21%). The hematological reactions included anemia (25%), hypercholesterolemia (18%), and hyperglycemia

(8%). Everolimus is now the first and only registered drug to treat metastatic RCC if therapy with tyrosine kinase inhibitors is ineffective.

Key words: renal cell carcinoma, tyrosine kinase inhibitors, mTOR inhibitors, everolimus, overall and relapse-free survival, effectiveness

О Н К О У Р О Л О Г И Я

20

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки33 ’ 2 0 1 0

Почечно-клеточный рак (ПКР) занимает 3-е место

по заболеваемости среди злокачественных новообразо-

ваний мочеполовой системы после опухолей предста-

тельной железы и мочевого пузыря [1]. Согласно данным

статистики Американского общества рака (АОР) ПКР

и рак лоханки занимают 10-е место среди причин смерти

в США. В 2008 г. АОР зафиксировало 54 390 новых случа-

ев заболеваемости ПКР и раком лоханки и 13 010 смер-

тей [2]. Заболеваемость ПКР увеличивается в среднем на

2% в год [3]. В Европе ежегодно выявляют около 40 000

новых случаев заболевания ПКР, что приводит к 20 000

ожидаемых смертей [4]. В 2008 г. в России зарегистриро-

вано 17 563 больных ПКР, при этом смертность от ПКР

достигла 8 370 случаев. По темпам прироста онкологиче-

ской заболеваемости в России ПКР устойчиво занимает

2-е место после рака предстательной железы (41,35%) [5].

ПКР относят к агрессивным злокачественным

опухолям. При первичном обращении у большинства

(70–80%) больных диагностируют локализованный

ПКР, однако у 20–50% из них впоследствии выявляют

метастазы [1, 6]. Медиана общей выживаемости (ОВ)

больных метастатическим ПКР в среднем составляла

13 мес, а ожидаемая 5-летняя выживаемость < 20%

[6, 7]. До недавнего времени метастатический ПКР

рассматривали как заболевание с плохим прогнозом,

и при имеющейся резистентности к лучевой, химио-

и гормонотерапии лечение ограничивалось примене-

нием цитокинов (интерферон, интерлейкин-2) [8–10].

В течение последних лет наблюдаются существенные

достижения не только в понимании молекулярных меха-

низмов развития ПКР, но и в лечении метастатического

ПКР. Успехи, достигнутые в продлении выживаемости

пациентов с диссеминированными формами ПКР, связа-

ны с разработкой и внедрением в клиническую практику

препаратов, относящихся к классу ингибиторов ангиоге-

неза: сунитиниб (Сутент), сорафениб (Нексавар), темси-

ролимус (Торисел), эверолимус (Афинитор) и др. [11–15].

В классификации ВОЗ выделены 3 главных гисто-

логических подтипа ПКР, среди которых чаще диа-

гностируют светлоклеточный (80–90% случаев), реже

папиллярный (10–15%) и хромофобный (4–5%) [16].

Предполагается, что нарушение работы путей сигналь-

ной передачи играет важную роль в патогенезе многих

злокачественных опухолей, особенно ПКР. С учетом

распространенности и изученности патогенеза прогрес-

сирования светлоклеточного ПКР наибольшего успеха

удалось добиться в понимании значения управляемого

гипоксией пути, включающего фактор, индуцированный

гипоксией, HIF (hypoxia-inducible factor) и сосудисто-

эндотелиальный фактор роста VEGF (vascular endothelial

growth factor). Патогенез светлоклеточного ПКР в 65%

наблюдений связан с утратой гена-супрессора von

Hippel–Lindau (VHL), что приводит к запуску управляе-

мого гипоксией пути и накоплению HIF и гиперэкспрес-

сии различных факторов роста, в первую очередь VEGF,

а также тромбоцитарного – PDGF (platelet-derived growth

factor) и трансформирующего – TGF-α и β (transforming

growth factor-α и β), которые активируют расположенные

вблизи опухолевой ткани клетки эндотелия для построе-

ния новой сосудистой сети (рис. 1). Гиперэкспрессия

тирозинкиназных рецепторов VEGF (VEGFR) и PDGF

(PDGFR) также является одним из механизмов роста

и ангиогенеза опухоли. Рост сосудов приводит к увели-

чению поступления в опухолевую ткань кислорода и пи-

тательных веществ, что позволяет опухоли продолжить

дальнейшее развитие и прогрессию [17–20].

Препараты сунитиниб и сорафениб, воздей-

ствующие на VEGFR (ингибиторы тирозинкина-

зы – ИТК VEGFR), темсиролимус (ингибитор mTOR –

mammalian target of rapamicin – мишень рапамицина

у млекопитающих) и бевацизумаб (моноклональное

антитело к VEGF) показали эффективность в терапии

больных ПКР, ранее не получавших лечение или полу-

чавших цитокины, что выражалось в увеличении бес-

прогрессивной выживаемости (БПВ) или ОВ [11–14].

Таргетным препаратам, действующим через описан-

ные выше метаболические пути, свойствен устойчивый

клинический эффект в лечении больных распростра-

ненным ПКР. Однако до сих пор остается нерешенным

вопрос о продолжении лечения пациентов при неэффек-

тивности терапии ИТК. Резистентность, развивающаяся

при длительном использовании препаратов, действую-

щих через HIF-/VEGF-путь, привела к поиску альтерна-

тивных патогенетических путей, одним из которых стал

путь mTOR. mTOR вовлечена в патогенез многих типов

рака, в том числе и метастатического ПКР [21, 22].

Путь mTOR участвует в ангиогенезе и опосредо-

ван через PI3-киназу (PI3-киназа – phosphatidylinositol

3-kinase). Кроме того, mTOR регулирует трансляцию двух

белков: 4E-BP1-связывающего белка (4E-BP1 – eukaryotic

translation initiation factor 4E-binding protein) и S6K1-

рибосомной киназы (S6K1 – ribosomal S6 kinase 1), что

приводит к увеличению уровня специфических белков,

участвующих в следующих процессах.

Нормоксия

HIF-α

HIF-α

HIF-α

pVHL- белок

HIF-α

Гипоксия Потеря функции

HIF-α

HIF-β

HIF-β Гены, индуцируемые гипоксией

VEGFPDGFTGF-β

pVHL- белок

pVHL

Протеосома

Рис. 1. Путь HIF [11]

О Н К О У Р О Л О Г И Я

21

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки 33 ’ 2 0 1 0

• Рост и пролиферация клеток – mTOR усиливает

трансляцию белков, управляющих ростом и делением

клеток, таких как циклин D1.

• Ангиогенез – mTOR усиливает трансляцию HIF, что

приводит к экспрессии генов, отвечающих за реакцию

на гипоксический стресс, а также факторов роста – таких

как VEGF, PDGF-β, TGF-α и ангиопоэтин-1 (Ang-1).

• Клеточный метаболизм – mTOR усиливает экспрес-

сию транспортеров питательных веществ на поверхно-

сти клеток. Адекватный доступ к питательным веще-

ствам поддерживает рост и выживание клеток [23, 24].

Сигнальный путь mTOR представлен как в клетках

опухоли, так и в клетках эндотелия сосудов. mTOR не

только находится под контролем PI3-киназы со всеми

вытекающими реакциями, но и участвует в стабилизации

этого пути. mTOR активизирует ангиогенез при ПКР за

счет выработки VEGF, способствующего пролиферации

эндотелиальных клеток через активацию Akt сыворо-

точных / треониновых киназ и антиапоптотических ме-

ханизмов (рис. 2). PI3-киназы стимулируют активацию

Akt, которая ингибирует комплекс белков TSC1 и TSC2

(TSC – tuberous sclerosis complex) от активизации mTOR.

Кроме того, mTOR способен ингибировать PI3/Akt-путь

[21, 25]. По данным литературы, путь mTOR существенно

изменен при светлоклеточных вариантах ПКР, низкодиф-

ференцированных опухолях и опухолях с плохим прогно-

зом. Мутация или делеция гена-супрессора опухоли PTEN

(phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome Ten)

встречается у большого многообразия более агрессивных

солидных опухолей. PTEN дезактивирует Akt-путь. Ис-

следования экспрессии белка PTEN при ПКР продемон-

стрировали, что в гистологических препаратах нормаль-

ной почечной ткани была высокая экспрессия PTEN, в то

время как при ПКР его экспрессия уменьшается до 10%

[21, 26]. Существует несколько причин, указывающих

на ожидаемую эффективность ингибиторов mTOR при

лечении ПКР. К ним относят активацию Akt или S6K1,

гиперэкспрессию инсулиноподобного фактора роста

(IGF-1) и его рецептора (IGFR-1), нарушение регуляции

гена опухолевой супрессии PTEN (один из негативных

прогностических факторов опухолево-специфической

выживаемости больных метастатическим ПКР), потерю

комплекса TSC1/TSC2 (наблюдается в 40% случаев VHL-

спорадического ПКР), а также потерю VHL (регистриру-

ется у 75% больных ПКР) [24].

Эверолимус (RAD001, Афинитор) – пероральный

препарат, относящийся к группе ингибиторов mTOR.

Эверолимус – аналог рапамицина, выделенного из бак-

терий Streptomyces hygroscopicus и обладающего иммуно-

супрессивной, противомикробной и противоопухолевой

активностью. Мишень рапамицина у млекопитающих,

mTOR, представляет собой серин-треониновую киназу,

исследование которой проводили путем изучения рапа-

мицина. Первоначально эверолимус был зарегистрирован

как иммунодепрессант и использовался для профилакти-

ки отторжения пересаженных органов [16, 27].

В ранних клинических исследованиях переноси-

мость, безопасность и фармакокинетику эверолимуса

изучали у больных с различными солидными опухолями

посредством перорального применения препарата в диа-

пазоне доз 20, 30, 50 и 70 мг в неделю или 5, 10 мг в день

[28–30]. В исследовании, проведенном А. O'Donnell и со-

авт. [29], у 10 из 92 пациентов был диагностирован ПКР.

Из этих 10 больных у 5 наблюдали отсутствие прогресси-

рования в течение >6 мес, в том числе у 1 пациента с за-

регистрированным частичным ответом (используемая

дозировка 70 мг/нед). В исследуемой J. Tabernero и соавт.

[28] популяции ПКР имел место только у 2 из 55 больных,

причем у 1 из них отмечена стабилизация, продлившаяся

>14,6 мес (применяемая дозировка 50 мг/нед).

Согласно результатам клинического исследования

II фазы, представленным J. Jac и соавт. [31] на конгрессе

ASCO 2007, эверолимус характеризовался хорошей пере-

носимостью при применении его в дозе 10 мг перораль-

но ежедневно и продемонстрировал многообещающую

противоопухолевую эффективность у пациентов, по-

лучавших предшествующую терапию ИТК (сорафениб,

сунитиниб или оба препарата): у 12 (32%) из 37 больных

диссеминированным ПКР зарегистрирован частичный

ответ и у 14 (38%) – стабилизация на протяжении >3 мес.

Медиана ОВ составила >11,5 (1–20) мес. В 2008 г. иссле-

дователи представили обновленные данные, согласно ко-

торым частичный ответ наблюдали у 3 (16%) пациентов

и стабилизацию в течение >3 мес – у 14 (74%); медиана

Рис. 2. Путь mTOR [23]

О Н К О У Р О Л О Г И Я

22

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки33 ’ 2 0 1 0

БПВ для больных, принимавших эверолимус, составила

5,5 (1–12), а медиана ОВ – 8 (1–14) мес. Наиболее часто

встречаемые неблагоприятные явления I–II степени тя-

жести включали гипертриглицеридемию (73% случаев),

гипергликемию (59%), гиперхолестеринемию (64%), сто-

матит (45%), сыпь (32%), тошноту (27%) и диарею (18%).

К побочным эффектам III–IV степени тяжести относили

пневмонит, наблюдавшийся у 27% больных [32].

Авторы во главе с R.C. Whorf на конгрессе ASCO 2008

представили результаты II фазы исследования комбина-

ции эверолимуса и бевацизумаба в стандартных дозиров-

ках (эверолимус – 10 мг перорально ежедневно и беваци-

зумаб в дозе 10 мг/кг 1 раз в 2 нед внутривенно) у больных,

принимавших сорафениб и/или сунитиниб и не получав-

ших предшествующей терапии ИТК. У 90% пациентов,

получавших препарат в течение 8 нед, зарегистрирован

частичный (21%) или малый (69%) ответ – уменьшение

измеряемых очагов на 10–30%/стабилизация заболева-

ния. Медиана БПВ составила 6 мес в группе, получавшей

предшествующую терапию ИТК, и 9 мес – у больных,

которым ее не проводили. Комбинация этих препаратов

была хорошо переносима. К наиболее распространенным

побочным эффектам I–II степени тяжести относили сла-

бость (68% случаев), сыпь (55%), воспаление слизистых/

стоматит (49%), гиперлипидемию (45%), тошноту (40%)

и гипертензию (25%). Неблагоприятные явления III–IV

степени тяжести включали протеинурию (19%), слабость

(9%) и стоматит (8%) [33]. После получения обнадежи-

вающих данных по эффективности, безопасности и хо-

рошей переносимости эверолимуса R.J. Motzer и соавт.

провели международное многоцентровое рандомизиро-

ванное двойное слепое плацебоконтролируемое исследо-

вание III фазы по изучению эффективности применения

эверолимуса RECORD-1 (Renal Cell Cancer Treatment with

Oral RAD001 Given Daily) [34]. В исследование включили

410 больных метастатическим ПКР после прогрессирова-

ния заболевания на фоне таргетной терапии препарата-

ми сунитиниб и/или сорафениб. Пациентов случайным

образом рандомизировали в соотношении 2:1 на группы

лечения эверолимусом в дозе 10 мг перорально ежеднев-

но (n=272) или плацебо (n=138). В обеих группах лечение

продолжали до прогрессирования заболевания, развития

неприемлемых побочных эффектов, смерти или пре-

кращения терапии по другим причинам. После второго

промежуточного анализа руководящий комитет по неза-

висимому мониторингу данных принял решение досроч-

но прервать исследование, поскольку была достигнута

заранее установленная пороговая величина эффективно-

сти и получены критерии соответствия положительному

результату исследования. Медиана продолжительности

лечения в группе, получавшей эверолимус, составила 95

(12–315) дней, в группе плацебо – 57 (21–237) дней. К дате

досрочного прекращения исследования лечение продол-

жали 140 (51%) больных в группе эверолимуса и 30 (22%) –

в группе плацебо. Основными причинами прекращения

лечения были прогрессирование заболевания, возникно-

вение нежелательных явлений, смерть, отзыв согласия.

К моменту досрочного прекращения исследования

согласно независимой централизованной оценке уста-

новлено, что применение эверолимуса снижало риск про-

грессирования заболевания на 70% (отношение рисков –

ОР 0,30; 95% доверительный интервал – ДИ 0,22–0,40;

p<0,0001). Медиана БПВ также оказалась более продол-

жительной в группе больных, получавших эверолимус,

и составила 4 (3,7–5,5) мес по сравнению с 1,9 (1,8–1,9)

мес в группе плацебо (p<0,0001). Вероятность отсутствия

прогрессирования заболевания через 6 мес для больных,

получавших эверолимус, составила 26% (14–37), в группе

плацебо – 2% (0–6) [34]. Результаты анализа БПВ, осно-

ванные на оценке исследователем, проведенной до цен-

трализованного пересмотра, полностью совпали с тако-

выми первого промежуточного анализа эффективности

(n=410): в группе лечения эверолимусом медиана БПВ

составила 4,9, в группе плацебо – 1,87 мес (p<0,0001) [35].

Согласно данным итогового статистического анализа,

представленным R.J. Motzer и соавт. на конгрессе ASCO

2009, после завершения двойного слепого анализа (n=416)

медиана БПВ в группе больных, принимавших эвероли-

мус, составила 4,9 мес против 1,9 мес в группе плацебо

(p<0,0001) [36].

По данным независимого централизованного пере-

смотра, на момент проведения первого промежуточного

анализа исследования частичный ответ зарегистрирован у

3 (1%) и стабилизация опухолевого процесса – у 171 (63%)

больных, получавших эверолимус, а в группе плацебо –

ни у одного и у 44 (32%) пациентов соответственно. Таким

образом, положительное влияние эверолимуса на БПВ,

вероятно, обусловлено стабилизацией опухолевого про-

цесса [33]. После проведения итогового двойного слепого

анализа частичный ответ зафиксирован у 5 (2%) и стаби-

лизация заболевания – у 185 (67%) пациентов, принимав-

ших эверолимус, а в группе плацебо – ни в одном и в 45

(32%) случаях соответственно [36].

К моменту проведения анализа медиана ОВ в группе

эверолимуса достигнута не была, а в группе плацебо она

составила 8,8 мес [33]. Согласно данным итогового двой-

ного слепого анализа статистически значимого различия

между группами по показателю ОВ не установлено: ме-

диана ОВ в группе больных, принимавших эверолимус,

составила 14,78, а в группе плацебо – 14,39 мес (p=0,177)

[36]. Возможно, это обусловлено перекрестным влияни-

ем, поскольку в группе плацебо 79 (81%) из 98 пациентов

после регистрации прогрессирования заболевания пере-

вели на открытый прием эверолимуса. При этом у 76%

больных, переведенных на прием эверолимуса, зафик-

сировано прогрессирование заболевания в течение 8 нед

с момента начала использования препарата [33]. Эвероли-

мус продемонстрировал хорошую переносимость и без-

опасность применения. По завершении итогового двой-

ного слепого анализа среди неблагоприятных явлений

О Н К О У Р О Л О Г И Я

23

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки 33 ’ 2 0 1 0

всех степеней тяжести наиболее часто встречали стоматит

(у 36% больных, принимавших эверолимус, против 7%

пациентов, получавших плацебо), сыпь (28% против 5%),

усталость (23% против 17%) или астению (22% против

10%) и диарею (21% против 4%). Также на фоне лечения

эверолимусом отмечены случаи возникновения инфек-

ций (13% против 2%) и неинфекционного пневмонита

(14% против 0%). Гематологические побочные эффекты

включали анемию (25% против 4%), гиперхолестерине-

мию (18% против 2%), гипертриглицеридемию (15% про-

тив 2%) и гипергликемию (8% против 1%) [36].

Результаты, полученные в этих клинических иссле-

дованиях, еще раз подтвердили важность использования

ингибиторов mTOR в лечении ПКР и расширили диа-

пазон больных, подходящих для лечения данной группой

препаратов. В настоящее время эверолимус является пер-

вым и единственным зарегистрированным препаратом,

применяемым для лечения пациентов с метастатическим

ПКР при неэффективности у них предшествующей те-

рапии ИТК (сунитиниб и сорафениб). Препарат одобрен

для использования в этих целях в США с марта 2009 г.

и зарегистрирован в странах Европы с августа 2009 г. [37].

После получения убедительных данных об эффектив-

ности и безопасности эверолимуса в исследованиях III и

II фазы препарат был включен в перечень основных реко-

мендаций по лечению диссеминированного ПКР Евро-

пейской ассоциации урологов EAU (European Association

of Urology) [38], Европейского общества медицинских

онкологов ESMO (European Society for Medical Oncology)

[39], Европейской организации по изучению и лечению

рака EORTC-GU (European Organization for Research and

Treatment of Cancer Genitourinary Group) [40] и Американ-

ской национальной противораковой сети NCCN (National

Comprehensive Cancer Network) [41] и применяется во 2-й

линии терапии у пациентов, резистентных к другим тар-

гетным препаратам. Рекомендуемая дозировка для ле-

чения диссеминированного ПКР составляет 10 мг перо-

рально ежедневно до тех пор, пока препарат эффективен

и больной хорошо переносит его прием [38–41].

После появления ингибиторов mTOR их комбиниро-

вали с другими антиангиогенными препаратами с целью

воздействия на различные пути неоангиогенеза и повы-

шения противоопухолевой эффективности. Так, в иссле-

довании I фазы применение комбинации эверолимуса

и сорафениба сопровождалось многообещающей проти-

воопухолевой активностью и хорошей переносимостью

[42]. На основании результатов проведенного исследова-

ния II фазы R.C. Whorf и соавт. продемонстрировали, что

комбинация бевацизумаба и эверолимуса с использовани-

ем полноценных дозировок характеризовалась хорошей

переносимостью и высокой эффективностью [33]. Сегод-

ня продолжается проведение нескольких международных

исследований по сравнению эффективности комбинации

бевацизумаба и интерферона-α с комбинацией бевацизу-

маба и эверолимуса, одним из которых является рандоми-

зированное открытое исследование II фазы RECORD-2,

включившее пациентов с метастатическим ПКР, ранее

не получавших лечения [43, 44]. В ближайшем будущем

планируется проведение многоцентрового исследования

II фазы RECORD-3 также с участием больных метаста-

тическим ПКР, не получавших предшествующей терапии

[45]. Основная цель исследования RECORD-3 – получе-

ние доказательств в поддержку четко определенной опти-

мальной последовательности лечения. В исследовании

будет проведено сравнение групп больных с назначени-

ем эверолимуса после сунитиниба или сунитиниба после

эверолимуса в стандартных дозировках [45].

В связи с тем что большинство клинических испыта-

ний включали пациентов преимущественно со светло-

клеточными вариантами ПКР и в настоящее время не-

достаточно проспективных данных относительно других

гистологических его вариантов, было инициировано ис-

следование II фазы RAPTOR (RAD001 in Advanced Papillary

Tumor Progression in Europe), оценивающее результаты

применения эверолимуса в качестве препарата для моно-

терапии 1-й линии при метастатическом папиллярном

ПКР в клиниках Европы. Также продолжается клиниче-

ское исследование REACT (RAD Expanded Access Clinical

Trial in RRC), целью которого является предоставление

расширенного доступа к использованию эверолимуса

пациентам с диссеминированным ПКР, рефрактерным

к терапии ИТК VEGFR (информация предоставлена ком-

панией «Novartis Pharma AG»). Ожидается, что текущие

протоколы по изучению комбинированного и последова-

тельного применения эверолимуса должны подтвердить

данные об увеличении ОВ и безрецидивной выживаемо-

сти, полученные в предыдущих исследованиях.

Заключение

Несмотря на доказанную эффективность исполь-

зования ИТК VEGFR при лечении больных метаста-

тическим ПКР, данный способ терапии не является

радикальным и до недавнего времени в случае про-

грессирования заболевания других вариантов его

лечения практически не было. Однако, по данным

последних клинических исследований, ингибитор

mTOR эверолимус продемонстрировал высокую эф-

фективность, безопасность, хорошую переносимость,

невысокую частоту возникновения побочных эффек-

тов и улучшение показателей выживаемости при лече-

нии распространенного ПКР после прогрессирования

его на фоне таргетной терапии. В настоящее время

эверолимус рекомендован к применению в качестве

терапии 2-й линии у больных светлоклеточным ме-

тастатическим ПКР, резистентных к терапии ИТК.

Проведение последовательной терапии ингибиторами

ангиогенеза при назначении эверолимуса в 1-й линии,

а также использование его в комбинации с другими

таргетными препаратами, вероятно, должно привести

к увеличению показателей ОВ и безрецидивной вы-

живаемости у больных метастатическим ПКР.

О Н К О У Р О Л О Г И Я

24

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки33 ’ 2 0 1 0

1. Cohen H., McGovern F. Renal cell

carcinoma. N Engl J Med 2005;353:3477–90.

2. American Cancer Society, Cancer Facts &

Figures 2008. http://www.cancer.org/docroot/

STT/content/STT_1x_Cancer_Facts_and_

Figures_2008.asp

3. Surveillance, Epidemiology and End Results

(SEER). Cancer Stat Fact Sheets.

http://www.seer.cancer.gov/statfacts/index.html

4. Parkin D.M., Bray F., Ferlay J., Pisani P.

Global cancer statistics, 2002. CA Cancer J Clin

2005;55:74–108.

5. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петро-

ва Г.В. Злокачественные новообразования в

России в 2008 году. М., 2010.

6. Flanigan R.C., Mickisch G., Sylvester R. et al.

Cytoreductive nephrectomy in patients with

metastatic renal cancer: a combined analysis.

J Urol 2004;171:1071–6.

7. Coppin C., Porzsolt F., Autenrieth M.

et al. Immunotherapy for advanced renal cell

cancer. Cochrane Database Syst Rev 2004; 3:

CD001425.

8. Motzer R.J., Bander N.H.,

Nanus D.M. Renal cell carcinoma. N Engl J

Med 1996;335:865–75.

9. Ljungberg B., Hanbury D.C., Kuczyk M.A.

et al. Guidelines on renal cell cancer. European

Association of Urology, 2009.

10. Yagoda A., Abi-Rached B.,

Petrylak D. Chemotherapy for advanced

renal-cell carcinoma: 1983–1993. Semin Oncol

1995;22:42–60.

11. Patard J.-J. New treatment options for

renal cell cancer – critical evaluation. Eur Urol

2008;(Suppl 7): 443–6.

12. Motzer R.J., Hutson T.E., Tomczak P. et al.

Sunitinib versus interferon alfa in metastatic

renal-cell carcinoma. N Engl J Med

2007;356:115–24.

13. Escudier B., Eisen T., Stadler W. et al.

Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell

carcinoma. N Engl J Med 2007;356:125–34.

14. Hudes G., Carducci M., Tomczak P.

et al. Temsirolimus, interferon alfa, or both for

advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med

2007;356:2271–81.

15. Motzer R.J., Escudier B., Oudard S. et al.

Efficacy of everolimus in advanced renal cell

carcinoma: a double-blind, randomised,

placebo-controlled phase III trial. Lancet

2008;372:449–56.

16. Oudard S., Medioni J., Aylllon J. et al.

Everolimus (RAD001): an mTOR inhibitor for

the treatment of metastatic renal cell carcinoma.

Expert Rev Anticancer Ther 2009; 9(6):705–17.

17. Kaelin W.G. The von Hippel–Lindau tumor

suppressor gene and kidney cancer. Clin Cancer

Res 2004;10:6290–5.

18. Трапезникова М.Ф., Глыбин П.А., Мо-

розов А.П. и др. Ангиогенные факторы при

почечно-клеточном раке. Онкоурология

2008;(4):82–7.

19. Larkin J.M.G., Kipps E.L.S., Powell C.J.,

Swanton C. Review: systemic therapy for

advanced renal cell carcinoma. Ther Advanc

Med Oncol 2009;1:15–27.

20. Ravaud A., Wallerand H., Culine S. et al.

Update on the medical treatment of metastatic

renal cell carcinoma. Eur Urol 2008;54(2):315–25.

21. Hay N., Sonenberg N. Upstream

and downstream of mTOR. Genes Dev

2004;18:1926–45.

22. Abraham R.T., Gibbons J.J. The mammalian

target of rapamycin signaling pathway: twists and

turns in the road to cancer therapy. Clin Cancer

Res 2007;13:3109–14.

23. Seelinger H., Guba M., Kleespies A. et al.

Role of mTOR in solid tumour systems: a

therapeutical target against primary tumour

growth, metastases, and angiogenesis. Cancer

Metastasis Rev 2007;26(3–4):611–21.

24. Cho D., Signoretti S., Regan M. et al.

The role of mammalian target of rapamycin

inhibitors in the treatment of advanced

renal cancer. Clin Cancer Res 2007;13(2

Suppl):758–63.

25. Hudson C.C., Liu M., Chiang G.G.

et al. Regulation of hypoxia-inducible factor

1 alpha expression and function by the

mammalian target of rapamycin. Mol Cell Biol

2002;22:7004–14.

26. Pantuck A.J., Seligson D.B., Klatte T. et al.

Prognostic relevance of the mTOR pathway in

renal cell carcinoma: implications for molecular

patient selection for targeted therapy. Cancer

2007;109:2257–67.

27. Pascual J. Everolimus in clinical practice--

renal transplantation. Nephrol Dial Transplant

2006;21(Suppl 3):18–23.

28. Tabernero J., Rojo F., Calvo E. et al. Dose-

and schedule-dependent inhibition of the

mammalian target of rapamycin pathway with

everolimus: a phase I tumor pharmacodynamic

study in patients with advanced solid tumors.

J Clin Oncol 2008;26(10):1603–10.

29. O'Donnell A., Faivre S., Burris H.A. III et al.

Phase I pharmacokinetic and pharmacodynamic

study of the oral mammalian target of rapamycin

inhibitor everolimus in patients with advanced

solid tumors. J Clin Oncol 2008;26(10):1588–95.

30. Tanaka C., O’Reilly T., Kovarik J.M. et al.

Identifying optimal biologic doses of everolimus

(RAD001) in patients with cancer based

on the modeling of preclinical and clinical

pharmacokinetic and pharmacodynamic data.

J Clin Oncol 2008;26(10):1596–602.

31. Jac J., Giessinger S., Khan M. et al.

A phase II trial of RAD001 in patients (pts)

with metastatic renal cell carcinoma (MRCC).

2007ASCO Annual Meeting Proceedings. J Clin

Oncol 2007;25:5107.

32. Jac J., Amato R.J., Giessinger S. et al. A

phase II study with a daily regimen of the oral

mTOR inhibitor RAD001 (everolimus) in

patients with metastatic renal cell carcinoma

which has progressed on tyrosine kinase

inhibition therapy. 2008 ASCO Annual Meeting

Proceedings. J Clin Oncol 2008;26:5113.

33. Whorf R.C., Hainsworth J.D., Spigel D.R.

et al. Phase II study of bevacizumab and

everolimus (RAD001) in the treatment of

advanced renal cell carcinoma (RCC). J Clin

Oncol 2008;26:5010.

34. Motzer R.J., Escudier B., Oudard S. et al.

Efficacy of everolimus in advanced renal cell

carcinoma: A double-blind, randomised,

placebo-controlled phase III trial. Lancet

2008;372:449–56.

35. Escudier B., Ravaud A., Oudard S.

et al. Phase-3 randomized trial of everolimus

(RAD001) vs placebo in metastatic renal cell

carcinoma [Abstr 720]. Ann Oncol 2008;19:45.

36. Motzer R.J., Kay A., Figlin R. et al. Updated

data from a phase III randomized trial of

everolimus (RAD001) versus PBO in metastatic

renal cell carcinoma (mRCC). ASCO 2009

Genitourinary Cancers Symposium [Abstr 278].

American Society of Clinical Oncology web site.

http://www.asco.org/ASCOv2/MultiMedia/

Virtual+Meeting?&vmview=vm_session_

presentations_view&confID=64sessionID=11

37. Ravaud A., Wallerand H. Molecular

pathways in metastatic renal cell carcinoma: the

evolving role of mammalian target of rapamycin

inhibitors. Eur Urol Suppl 2009;8:793–8.

38. Ljungberg B., Hanbury D.C., Kuczyk M.A.

et al. Guidelines on renal cell carcinoma.

European Association of Urology web

site. http://www.uroweb.org/fileadmin/

tx_eauguidelines/2009/Full/RCC.pdf

39. Escudier B., Kataja V. Renal cell carcinoma:

ESMO clinical recommendations for

diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol

2009;20(Suppl 4):81–2.

40. De Reijke T.M., Bellmunt J., van Poppel H.

et al. EORTC-GU group expert opinion on

metastatic renal cell cancer. Eur J Cancer

2009;45:765–73.

41. NCCN clinical practice guidelines

in oncology: kidney cancer. National

Comprehensive Cancer Network web site.

http://www.nccn.org/professionals/physician_

gls/f_guidelines.asp

42. Rosenberg J.E., Weinberg V.K., Claros C.

et al. Phase I study of sorafenib and RAD001 for

metastatic clear cell renal cell carcinoma. J Clin

Oncol 2008;26(Suppl):abstr 5109.

43. Yuan R., Kay A., Berg W.J., Lebwohl D.

Targeting tumorigenesis: development and use of

mTOR inhibitors in cancer therapy. J Hematol

Oncol 2009;2:45.

44. NCT00719264: Safety and efficacy of

bevacizumab plus RAD001 versus interferon alfa-

2a and bevacizumab in adult patients with kidney

cancer (L2201). http://www.clinicaltrials.gov

45. NCT00903175: Efficacy and safety

comparison of RAD001 versus sunitinib in

the first-line and second-line treatment of

patients with metastatic renal cell carcinoma

(RECORD-3).

http://www.clinicaltrials.gov

Л И Т Е Р А Т У Р А

О Н К О У Р О Л О Г И Я

25

33 ’ 2 0 1 0Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

Введение Рак мочевого пузыря (РМП) составляет 2,5%

от всех злокачественных новообразований. Ежегодно

в мире регистрируется 330 тыс. новых случаев этого

заболевания [1]. По данным официальной статисти-

ки, в Российской Федерации на опухоли мочевого

пузыря (МП) приходится 70% всех опухолей моче-

вого тракта, в то же время РМП выходит на 2-е ме-

сто среди причин смерти от всех злокачественных

урогенитальных опухолей [2]. Качество диагностики

предопухолевых состояний остается низким, а ран-

ние формы рака выявляют только в 40% случаев [3].

К ранним формам относят дисплазию и рак in situ.

Рак in situ характеризуется высоким риском разви-

тия инвазивных форм и прогрессирования. Частота

развития инвазивного рака у пациентов, имеющих

в анамнезе рак in situ, варьирует от 42 до 83% [4]. По

данным L. Cheng и соавт. [5], за периоды 10- и 15-лет-

него наблюдения выживаемость больных раком in

situ составила 55 и 40%, частота прогрессирования

опухоли (появление инвазивных форм и отдаленных

метастазов) – 79 и 74% соответственно. Теми же ав-

торами в другом исследовании было установлено, что

у пациентов с впервые выявленной дисплазией уро-

телия (без диагностированного РМП) в 7 из 36 слу-

чаев в течение 8 лет имел место рост раковой опухоли

[6]. Трудность диагностики связана с тем, что ранняя

неоплазия протекает в эпителиальном слое, часто

Неинвазивная диагностика рака мочевого пузыря методом кросс-поляризационной оптической когерентной

томографии: клинические результаты

О.С. Стрельцова1, Н.Д. Гладкова2, Е.Б. Киселева2, М.М. Карабут2, Е.А. Тарарова1, К.Э. Юнусова3, В.Н. Крупин1, Е.В. Загайнова2

1Кафедра урологии, 2НИИ прикладной и фундаментальной медицины, 3кафедра патологической анатомии

ГОУ ВПО НижГМА Росздрава, Нижний Новгород

Контакты: Ольга Сергеевна Стрельцова strelzova_uro@mail.ru

В работе изучались возможности метода кросс-поляризационной оптической когерентной томографии (КП ОКТ) в выявлении

рака мочевого пузыря (РМП) на ранней стадии.

Исследования выполнены 376 пациентам, получено 5290 изображений при использовании оптического когерентного томографа

ОКТ 1300-У. Получение и сравнение изображений рассеяния света инфракрасного диапазона в исходной и ортогональной

поляризациях – основа КП ОКТ, их анализ позволяет судить о состоянии системы эпителий – соединительная ткань и получать

информацию об изменениях деполяризующих компонентов ткани, в частности коллагена. Выработаны критерии, определяющие

характер КП ОКТ-изменений в прямой и ортогональной поляризации в норме, при воспалительных изменениях и при РМП

на ранней стадии – дисплазии уротелия и раке in situ в плоских подозрительных зонах.

Ключевые слова: кросс-поляризационная оптическая когерентная томография (КП ОКТ), рак мочевого пузыря, КП ОКТ-

изменения

Noninvasive diagnosis of urinary bladder cancer by cross-polarization optical coherence tomography: clinical results

O.S. Streltsova1, N.D. Gladkova3, E.B. Kiseleva3, M.M. Karabut3, E.A. Tararova1, K.E. Yunusova2, V.N. Krupin1, E.V. Zagainova3

1Department of Urology, 2Department of Morbid Anatomy, 3Research Institute of Applied and Fundamental Medicine, Nizhni Novgorod State Medical Academy

The investigation examined the feasibility of cross-polarization optical cohe-rence tomography (CP OCT) to detect early urinary bladder

cancer (UBC).

Studies were performed in 376 patients; 5290 images were obtained using an OCT 133-U optical coherence tomograph. To acquire and com-

pare intrared-light scattering images in baseline and orthogonal polarizations is the basis of CP OCT; their analysis makes it possible to judge

from the state of the epithelium/connective tissue system and to obtain information on changes in tissue depolarizing components, collagen in

particular. The authors elaborated criteria as determinants of the nature of CP OCT changes in direct and orthogonal polarizations in health,

inflammatory changes, and UBC at its early stage – urothelial dysplasia and carcinoma in situ in flat suspected areas.

Key words: cross-polarization optical coherence tomography (CP OCT), urinary bladder cancer, CP OCT changes

О Н К О У Р О Л О Г И Я

26

33 ’ 2 0 1 0 Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

без образования видимых папиллярных разрастаний

и/или образует плоский подозрительный участок (flat

lesion, red patch zone).

Выбор места для выполнения биопсии с целью

проведения диагностики ранней неоплазии затруд-

нен ввиду отсутствия отчетливых эндоскопических

признаков. M.J. Swinn и соавт. [7] исследовали 193

подозрительные на неоплазию зоны и обнаружили

малигнизацию только в 12% случаев (23 из 193 биоп-

сий). Такие же результаты (12%) получены группой

исследователей при выполнении 1033 рандомных

биопсий из визуально нормальной слизистой обо-

лочки МП при мультифокальном опухолевом пора-

жении [8]. Таким образом, методика осуществления

рандомных биопсий для поиска ранних форм рака не

является оптимальной. Своевременное и раннее вы-

явление РМП во многом зависит от возможностей

диагностической техники интерпретировать плоские

подозрительные зоны. Традиционная эндоскопи-

ческая оптическая когерентная томография (ОКТ)

в последние годы получила заслуженное признание

клиницистов в качестве неинвазивного высокоразре-

шающего метода диагностики неоплазии в урологии

[9–14]. Основной признак неоплазии, который реги-

стрируется на стандартном ОКТ-изображении, – это

нарушение контраста системы уротелий – соедини-

тельная ткань. Однако в некоторых случаях тради-

ционные ОКТ-изображения доброкачественных зон

распознаются исследователем как ложноположи-

тельные злокачественные изображения, что снижает

специфичность метода.

Известно, что при развитии раковой опухоли

происходят изменения в структуре белков внеклеточ-

ного матрикса слизистой оболочки МП – замещение

белков зрелой соединительной ткани (различные

типы коллагена и неколлагеновые гликопротеины –

ламинин и фибронектин) на олигомерный гликопро-

теин тенасцин – молекулу, лишенную многоуров-

невой сверхупорядоченной организации [15], что,

несомненно, влияет на оптические (в большей мере

поляризационные) свойства ткани. Состояние сли-

зистой оболочки МП, имеющей в своей структуре

подэпителиальную соединительную ткань, представ-

ленную в основном коллагеном, который изменяется

при развитии неоплазии, с высокой эффективностью

может быть оценено благодаря применению новой

модификации ОКТ – кросс-поляризационной ОКТ

(КП ОКТ).

КП ОКТ демонстрирует 2 сопряженных изо-

бражения: 1-е содержит информацию об обратно-

рассеивающих свойствах биоткани (изображение

в основной, прямой поляризации), а 2-е (ортогональ-

ное) изображение, кроме обратнорассеивающих ха-

рактеристик, дает представление о деполяризующих

свойствах коллагена и других анизотропных структур

изотропной слизистой оболочки в целом. Получение

и сравнение двух изображений является основой КП

ОКТ, которая позволяет судить не только о системе

эпителий – соединительная ткань, но и получать де-

тальную информацию о микроструктурных и биохи-

мических изменениях деполяризующих компонентов

ткани, в частности коллагена и кератина [16–18].

Цель исследования – оценка возможности выяв-

ления раннего РМП с помощью КП ОКТ.

Материалы и методыОбъектом изучения были 376 пациентов с раз-

личными заболеваниями МП, получавших лечение

в урологической клинике: 150 страдали циститом

различной этиологии, 177 имели РМП, 49 – лучевое

поражение МП. Больные подписывали письменное

информированное согласие на участие в исследо-

вании. Всем пациентам были выполнены клиниче-

ский и диагностический этапы обследования, в том

числе цистоскопия с КП ОКТ. Всего проведено 487

КП ОКТ-исследований, при этом мониторинг тече-

ния заболевания осуществлен у 65 больных (177 ис-

следований). В среднем при каждом исследовании

мы обладали информацией из 10–13 интересующих

нас зон. Всего получено 5290 изображений. Каждую

область интереса сканировали несколько раз до по-

лучения повторяемого КП ОКТ-изображения, затем

из нее выполняли биопсию для установления морфо-

логического диагноза.

КП ОКТ-томограф ОКТ 1300-У разработан

в ИПФ РАН (Нижний Новгород) и оснащен торце-

вым эндоскопическим зондом, наружный диаметр

которого составляет 2,7 мм. В КП ОКТ-устройстве

используется зондирующее излучение с длиной вол-

ны 1300 нм и мощностью 3 мВт. Прибор имеет 2 ка-

нала и одновременно демонстрирует 2 сопряженных

изображения: в прямой (нижнее) и ортогональной

(верхнее) поляризации со строгим взаимным соот-

ветствием пространственного расположения элемен-

тов изображений. Каждое ОКТ-изображение, кото-

рое регистрируется в течение 2 с, имеет следующие

характеристики: 200x200 пикселей; размер 2x2 мм;

разрешение по глубине 15 мкм в свободном про-

странстве; продольное разрешение 25 мкм [19].

Гистологическое исследование областей КП

ОКТ-сканирования было прицельным. При гисто-

логическом исследовании образец биоткани окра-

шивали гематоксилином и эозином и пикросириусом

красным (ПСК), результат которого оценивали в по-

ляризационной микроскопии [20]. Световая микро-

скопия в поляризационном свете при использовании

окраски ПСК является одним из наиболее признан-

ных методов оценки состояния коллагена и его дву-

лучепреломляющих свойств, способствующим

надежному выделению коллагена из окружения. При-

менение окраски ПСК в поляризационном свете по-

О Н К О У Р О Л О Г И Я

27

33 ’ 2 0 1 0Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

зволяет получать информацию о размерах структур,

их количестве, составе, расположении, устанавливать

способности их к двулучепреломлению и, как след-

ствие, определять функциональное состояние колла-

гена. Большинство авторов, работавших с окраской

ПСК в поляризованном свете, единодушно сходятся

во мнении, что окраска выявляет коллаген, дающий

повышенное линейное двулучепреломление. При

окраске ПСК организованный коллаген проявляется

как яркие области. Его желтовато-оранжевый и крас-

ный цвета характерны для толстых волокон (I тип

коллагена, диаметр волокон 1,6–2,4 мкм), а темно-

зеленый – для тонких волокон (III тип коллагена,

диаметр волокон 0,8 мкм) [21–26]. Препараты ана-

лизировали с помощью бинокулярных микроскопов

Leica IRB, Leica DMLS и поляризационного – Leica

DMIRB.

Результаты и обсуждениеКП ОКТ-изображения различных областей

МП в норме представлены на рис. 1. На КП ОКТ-

изображениях слизистой оболочки МП в норме

в прямой поляризации в области задней и боковой

стенки отчетливо дифференцируются 3 оптических

слоя (см. рис. 1а, б): верхний – с умеренным уров-

нем сигнала, соответствующий уротелию; сред-

ний – с высоким уровнем сигнала, соответствующий

соединительнотканному слою (собственной пласти-

не и подслизистому слоям) и нижний – с умеренно

интенсивным сигналом, соответствующий наблю-

даемой части мышечного слоя. В ортогональной

поляризации в этих зонах МП в норме фиксируется

отчетливый сигнал от коллагеновых волокон, на-

ходящихся в собственной пластине и подслизистых

слоях. На рис. 1в продемонстрировано КП ОКТ-

изображение зоны треугольника Льето: в прямой по-

ляризации тонкий уротелий не визуализируется; все

изображение занимает соединительнотканный слой,

имеющий значительную толщину. Это подтверждает-

ся получением отчетливого сигнала от коллагеновых

волокон в ортогональной поляризации практически

на той же глубине, что и в прямой поляризации.

КП ОКТ-изображения доброкачественных процессовПри анализе КП ОКТ-изображений различных

доброкачественных состояний установлено, что они

имеют общие КП ОКТ-признаки: в прямой поляри-

зации – это слоистая организация ОКТ-изображений

Рис. 1. МП в норме. КП ОКТ-изображения различных областей: а – боковая стенка (У – уротелий, ПС – подслизистый слой), б – задняя стенка,

в – треугольник Льето; эндоскопические изображения: г – нормальный МП, е – зонд в полости МП; д – схема проведения КП ОКТ-исследования

а

а

г д е

б

б

в

в

ПСУ

О Н К О У Р О Л О Г И Я

28

33 ’ 2 0 1 0 Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

с преимущественно продольной (горизонтальной)

упорядоченностью подэпителиального слоя и кон-

трастными слоями, где интенсивность сигнала верх-

него слоя меньше, чем второго; в ортогональной

поляризации – равномерный сигнал без очагов осла-

бления. Сигнал может иметь структуру контрастных

тканевых слоев и продольную (горизонтальную)

упорядоченность. Эти признаки могут быть проде-

монстрированы на примере 3 состояний: хрониче-

ского цистита с признаками обострения, развитием

серозного (экссудативного) воспаления (рис. 2), же-

лезистого цистита с гнездами Брунна (рис. 3) и хро-

нического цистита с выраженным фиброзом (рис. 4).

Следует отметить, что области оранжево-желтого све-

чения коллагена на гистологическом препарате,

окрашенном ПСК (см. рис. 2в), соответствуют зонам

сигнала на КП ОКТ-изображении в ортогональной

поляризации (см. рис. 2а).

Наличие желез Брунна не приводит к изменению

двуслойного ОКТ-изображения и рассматривается в

прямой и ортогональной поляризации как области

с низким сигналом. Железы Брунна, расположен-

ные в толще стенки МП, хорошо фиксируются как

в прямой, так и в ортогональной поляризации КП

ОКТ-изображения в виде областей с низким уров-

нем сигнала на фоне соединительнотканной стромы

(см. рис. 3).

Интенсивность сигнала в ортогональной по-

ляризации отражает состояние волокон коллаге-

на I типа. Фиброз волокон проявляется высоким

уровнем сигнала в ортогональной поляризации КП

ОКТ-изображения и ярким свечением коллагена

на гистологическом препарате, окрашенном ПСК,

в поляризованном свете (см. рис. 4).

КП ОКТ-изображения злокачественных процессовАнализ КП ОКТ-изображений злокачественных

«плоских подозрительных зон» – дисплазии III сте-

пени (рис. 5), рака in situ и инвазивной карциномы

(рис. 6, 7) – показал, что они также имеют общие

признаки: в прямой поляризации – отсутствие (или

слабое проявление) слоистой организации КП ОКТ-

изображений без горизонтальной упорядоченности

подэпителиального слоя, в ортогональной – чаще

всего отсутствие сигнала (в случае определения сиг-

нала он имеет слабую интенсивность и характеризу-

ется очаговым исчезновением).

Рис. 2. Хронический цистит с преобладанием экссудативных процессов: а – ОКТ-изображение в прямой (внизу) и ортогональной (вверху) поля-

ризации; б – гистологический препарат, окраска гематоксилином и эозином, размер кадра 2,5х1,7 мм, об. х10, ок. х10;

в – гистологический препарат, окраска ПСК в поляризационном свете, размер кадра 1,7х1 мм

а б в

Рис. 3. Хронический цистит с гнездами Брунна (стрелки): а – ОКТ-изображение в прямой (внизу) и ортогональной (вверху) поляризации;

б – гистологический препарат, окраска гематоксилином и эозином, размер кадра 1,7 х 1мм, об. х 20, ок. х 10;

в – гистологический препарат, окраска ПСК в поляризационном свете, размер кадра 1,7 х 1 мм

а б в

О Н К О У Р О Л О Г И Я

29

33 ’ 2 0 1 0Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

Рис. 4. Хронический цистит с выраженным фиброзом (зона послеоперационного рубца): а – ОКТ-изображение в прямой (внизу)

и ортогональной (вверху) поляризации; б – гистологический препарат, окраска гематоксилином и эозином, размер кадра 2,5 х 1,7 мм, об. х 4,

ок. х 10; в – гистологический препарат, окраска ПСК в поляризационном свете, размер кадра 1,7 х 1 мм

а б в

Рис. 5. Дисплазия уротелия III степени в опухолевом поле на участке без видимых признаков патологии на расстоянии 2 см от инвазивного РМП:

а – ОКТ-изображение в прямой (внизу) и ортогональной (вверху) поляризации; б – гистологический препарат, окраска гематоксилином

и эозином, размер кадра 2,5 х 1,7 мм, об. х 10, ок. х 10; в – гистологический препарат, окраска ПСК в поляризационном свете, размер кадра 1,7 х 1 мм

а б в

Рис. 6. Визуально плоская стелющаяся уротелиальная карцинома размерами 1х1 см средней степени злокачественности

с инвазивным ростом в подслизистый слой: а – ОКТ-изображение в прямой (внизу) и ортогональной (вверху) поляризации;

б – гистологический препарат, окраска гематоксилином и эозином, размер кадра 2,5 х 1,7 мм, об. х 10, ок. х 10;

в –гистологический препарат, окраска ПСК в поляризационном свете, размер кадра 1,7 х 1 мм

а б в

Эффективность применения КП ОКТ в диагно-

стике ранней неоплазии МП связана со способно-

стью метода демонстрировать не только состояние

доброкачественного и малигнизированного эпите-

лия, но и реакцию соединительнотканной стромы

на процессы, происходящие в эпителии. Состояние

коллагена демонстрирует ортогональная поляриза-

ция КП ОКТ-изображения. Известно, что в ответ на

развитие неоплазии волокна коллагена в подлежа-

щей строме под действием целого ряда причин под-

вергаются дезорганизации и потере ими способности

деполяризовать свет. Результат подобных изменений

фиксируется КП ОКТ как отсутствие сигнала в орто-

гональной поляризации.

О Н К О У Р О Л О Г И Я

30

33 ’ 2 0 1 0 Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

В приведенных критериях доброкачественных

и злокачественных КП ОКТ-изображений МП при-

сутствуют ключевые признаки, которые базируются

на оценке ортогонального изображения. Характе-

ристика сигнала в ортогональной поляризации: при

злокачественных процессах – сигнал отсутствует,

а если присутствует, то характеризуется слабой ин-

тенсивностью и очаговым исчезновением, при до-

брокачественных – наличие равномерного сигнала

без очагов ослабления, который может иметь струк-

туру контрастных тканевых слоев и продольную (го-

ризонтальную) упорядоченность.

Возможности КП ОКТ в дифференциальной диагно-стике некоторых доброкачественных и злокачественных процессов

Использование традиционной ОКT при диагно-

стике состояний МП сопровождается рядом проблем,

которые включают дифференциальную диагностику

рубца/рака, рака/язвы, плоскоклеточной метапла-

зии/метаплазии с кератинизацией (лейкоплакия).

Применение КП ОКТ может оказать существенную

помощь при решении этих вопросов. На рис. 8 про-

демонстрировано несколько состояний со схожи-

ми эндоскопическими признаками, которые важно

дифференцировать в клинической практике, но ко-

торые, однако, неразличимы на традиционном ОКТ-

изображении. Так, на рис. 8 показано, что изображение

язвы как проявление цистита (см. рис. 8б – доброка-

чественное состояние) имеет сигнал в ортогональной

поляризации, в то время как язва на поверхности рако-

вой опухоли лишена сигнала в ортогональной поляри-

зации (см. рис. 8а). Рецидив рака на рубце (см. рис. 8в)

и рубец после трансуретральной резекции без рециди-

ва рака (см. рис. 8г) демонстрирует в прямой поляриза-

ции изображение, лишенное слоистой структуры. В то

же время изображения в ортогональной поляризации

имеют принципиальные отличия – в случае наличия

рецидива рака сигнал в ортогональной поляризации

отсутствует, а если он есть, то слабой интенсивности

и с очаговыми исчезновениями (см. рис. 8в, г).

ОКТ-изображение хронического воспаления

с признаками выраженной клеточной инфильтрации

в прямой поляризации (см. рис. 8е) в отдельных случаях

с трудом дифференцируется от ОКТ-изображения рака

in situ (см. рис. 8д), поскольку клеточная инфильтрация

стирает границу между уротелием и собственной пла-

стинкой слизистой оболочки. При наличии хрониче-

ского воспаления в ортогональной поляризации сигнал

обычно сохраняется, в то время как ранний рак харак-

теризуется получением бесструктурного изображения

со слабым сигналом.

КП ОКТ в диагностике лейкоплакииПлоскоклеточная метаплазия в МП заслужива-

ет особого внимания врача-уролога в силу того, что

участки ороговения являются благоприятной платфор-

мой для размножения бактерий. Бактерии, оседающие

на ороговевающем эпителии, становятся недоступными

для антибактериальной терапии. В то же время наличие

вялотекущего воспалительного процесса увеличивает

риск развития неоплазии. Подобные изменения приня-

то считать фоновыми для развития опухолевого процес-

са, если они расположены вне треугольника Льето [27].

Клиника нуждается в неинвазивном способе диагно-

стики ороговения многослойного плоского эпителия.

Плоскоклеточная метаплазия МП проявляется на

КП ОКТ-изображении двуслойным изображением

с умеренным контрастом слоев, верхний из которых

соответствует метапластическому эпителию. В ортого-

нальной поляризации присутствует сигнал от соедини-

тельнотканной стромы (рис. 9а). Нами установлено, что

при высоком содержании вне- и внутриклеточного ке-

ратина (высокоорганизованный и упорядоченный, так

же как и коллаген, белок) обнаруживается отчетливый

сигнал в ортогональной поляризации. В связи с этим

наличие яркого сигнала на поверхности эпителия сви-

детельствует о его кератинизации (рис. 9б).

Рис. 7. Плоская подозрительная зона, мелковорсинчатый рост на площади 1х1 см – уротелиальная карцинома без инвазивного роста, высокой

степени дифференцировки: а – ОКТ-изображение в прямой (внизу) и ортогональной (вверху) поляризации;

б – гистологический препарат, окраска гематоксилином и эозином, размер кадра 2,5 х 1,7 мм, об. х 10, ок. х 10; в – гистологический препарат,

окраска ПСК в поляризационном свете, размер кадра 1,7х1 мм

а б в

О Н К О У Р О Л О Г И Я

31

33 ’ 2 0 1 0Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

ки состояния коллагена КП ОКТ может стать вери-

фицирующим методом диагностики в МП неэкзо-

фитных подозрительных зон, которые не подлежат

идентификации при помощи традиционной ОКТ

и цистоскопии. Это позволит в значительной степени

снизить число не прицельно выполненных биопсий.

Рис. 8. КП ОКТ-изображения состояний со схожими эндоскопическими признаками:

а – плоский инвазивный рак с изъязвлением поверхности, б – язва при хроническом цистите;

в – рецидив рака на рубце; г – рубец после трансуретральной резекции;

д – плоский рак без инвазии в подслизистый слой;

е – хроническое воспаление с признаками выраженной клеточной инфильтрации

Рис. 9. ККП ОКТ-изображения

плоскоклеточной метаплазии (a)

и лейкоплакии (б) – плоскокле-

точная метаплазия, ороговение

и акантоз

а

г

б

д

в

е

а

б

Выводы• Выработанные нами критерии позволя-

ют точно определить характер КП ОКТ-изменений

в прямой и ортогональной поляризации при диспла-

зии уротелия и раке in situ в плоских подозрительных

зонах МП.

• Благодаря возможности проведения оцен-

1. Аксель Е.М. Заболеваемость злокаче-

ственными новообразованиями мочевых

и мужских половых органов в России.

Онкоурология 2005;1:3–6.

2. Аполихин О.А., Какорина Е.П., Сив-

ков А.В. и др. Состояние урологической

заболеваемости в Российской Федерации по

данным официальной статистики. Урология

2008;3:5–7.

3. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петро-

вич Г.В. и др. Основные показатели онколо-

гической помощи населению России в 2000

году. Рос онкол журн 2002;1:35–9.

4. Hudson M.A., Herr H.W. Carcinoma in situ of

the bladder. J Urol 1995;153 (3):564–72.

5. Cheng L., Cheville J.C., Neumann R.M. et al.

Survival of patients with carcinoma in situ of the

urinary bladder. Cancer 1999;85(11):2469–74.

6. Cheng L., Cheville J.C., Newman R.M. et al.

Natural history of urothelial dysplasia of the

bladder. Am J Surg Pathol 1999;23(4):443–7.

7. Swinn M.J., Walker M.M., Harbin L.J.

et al. Biopsy of the red patch at cystoscopy: is it

worthwhile? Eur Urol 2004;45(4):471–4.

8. May F., Treiber U., Hartung R. et al.

Significance of random bladder biopsies

in superficial bladder cancer. Eur Urol

2003;44(1):47–50.

9. Руководство по оптической когерентной

томографии. Под ред. Н.Д. Гладковой,

Н.М. Шаховой, А.М. Сергеева. М.: Меди-

цинская книга, Физматлит, 2007.

10. Zagaynova E., Gladkova N.,

Shakhova N. et al. Endoscopic OCT with

forward looking probes: clinical studies in

urology and gastroenterology. J Biophoton

2008;1(2):114–28.

11. Lingley-Papadopoulos C.A., Loew M.H.,

Manyak M.J., Zara J.M. Computer recognition

of cancer in the urinary bladder using optical

coherence tomography and texture analysis.

J Biomed Opt 2008;13(2):024003.

12. Hermes B., Spoler F., Naami A.,

Bornemann J. et al. Visualization of the basement

membrane zone of the bladder by optical

Л И Т Е Р А Т У Р А

О Н К О У Р О Л О Г И Я

32

33 ’ 2 0 1 0 Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

coherence tomography: feasibility of noninvasive

evaluation of tumor invasion. J Urol 2008;(1):32.

13. Sachs M.D., Daniltchenko D., Heinau M.

et al. Effectivity of optical coherence tomography

for the diagnosis of urothelial bladder cancer. Eur

Urol Suppl 2008;7(3):137.

14. Zagaynova E.V., Gladkova N.D.,

Streltsova O.S. et al. Optical coherence

tomography in urology. In: Optical coherence

tomography. W. Drexler, J. Fujimoto eds. Berlin

Heidelberg: Springer, 2008; p. 1241–68.

15. Андреева Ю.Ю., Завалишина Л.Э., Пе-

тров А.Н., Франк Г.А. Значимость экспрес-

сии онкопротеина Her-2/neu и компонента

межклеточного матрикса тенесцина для

метастатической активности рака мочевого

пузыря. Онкоурология 2007;1:37–9.

16. Schmitt J.M., Xiang S.H. Cross-polarized

backscatter in optical coherence tomography of

biological tissue. Opt Lett 1998;23(13):1060–2.

17. Kuranov R.V., Sapozhnikova V.V.,

Shakhova N.M. et al. Combined application

of optical methods to increase the information

content of optical coherent tomography in

diagnostics of neoplastic processes. Quant

Electron 2002; 32(11):993–8.

18. Гладкова Н.Д., Геликонов В.М., Киселе-

ва Е.Б. и др. Возможности поляризационной

оптической когерентной томографии в

оценке структуры биотканей. I. Поляриза-

ционные свойства биологических тканей

и их исследование с помощью поляризаци-

онной оптической когерентной томогра-

фии. Нижегор мед журн 2008;4:60–7.

19. Gelikonov V.M., Gelikonov G.V.

New approach to cross-polarized optical

coherence tomography based on orthogonal

arbitrarily polarized modes. Laser Phys Lett

2006;3(9):445–51.

20. Junqueira L., Bignolas G., Brentani R.

Picrosirius staining plus polarization microscopy,

a specific method for collagen detection.

J Histochem 1979;(11):447–55.

21. Taskiran D., Taskiran E., Yercan H. et al.

Quantification of total collagen in rabbit tendon

by the sirius red method. TJMS 1999;(29):7–9.

22. Xu Z.R., Du H.K., Wang S.X. et al. Effects

of taurine on type I and III collagen expression

in rats lung exposed to silica. Zhonghua

Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi

2006;24(9):544–6.

23. Borges L.F., Gutierrez P.S., Marana H.R.C.,

Taboga S.R. Picrosirius-polarization staining

method as an efficient histopathological tool

for collagenolysis detection in vesical prolapse

lesions. Micron 2007;(38):580–3.

24. Junqueira L.C., Figueiredo M.,

Torloni H., Montes G.S. A study on human

osteosarcoma collagen by the histochemical

picrosiriuspolarization method. J Pathol

1986;(148):189–96.

25. Wolman M., Kasten F.H. Polarized light

microscopy in the study of the molecular

structure of collagen and reticulin. J Histochem

1986;(85):41–9.

26. Giattina S.D., Courtney B.K., Herz P.R.

et al. Assessment of coronary plaque collagen

with polarization sensitive optical coherence

tomography (PS-OCT). Int J Cardiol

2006;107(3):400–9.

27. Струков А.И., Серов В.В. Патологиче-

ская анатомия. М.: Медицина, 1995.

Первый опыт применения технологии совмещения ультразвуковых и магнитно-резонансных изображений (Fusion) в диагностике рака предстательной железы

В.В. Капустин, В.И. Широкорад, А.И. Громов, Д.С. Кошурников Московская городская онкологическая больница № 62

Контакты: Владимир Викторович Капустин wwkapustin@yandex.ru

Цель исследования – изучение возможности использования технологии совмещения изображений (Fusion) для выбора участка-

мишени пункционной биопсии при раке предстательной железы.

Материалы и методы. Были выполнены пункционные биопсии под ультразвуковым (УЗ) контролем, совмещенным с магнитно-

резонансным изображением, у 12 пациентов. Всем пациентам была выполнена магнитно-резонансная томография (МРТ)

с внутривенным болюсным усилением, затем в процессе выполнения трансректальных ультразвуковых исследований (ТРУЗИ)

проведено совмещение МРТ- и УЗ-изображений и определены мишени для выполнения пункционной биопсии.

Результаты. Применение технологии совмещения изображений позволяет одновременно оценивать МРТ и УЗ-картину как при

первичной диагностике рака предстательной железы (РПЖ), так и у пациентов после радикальной простатэктомии (РПЭ).

При этом сопоставление МРТ и трансректальной УЗ-картины осуществляется с высокой точностью, что обеспечивает

уверенное позиционирование участков, значительно накапливающих МРТ-контрастный препарат при выполнении ТРУЗИ

в режиме реального времени.

Выводы. Использование методики совмещения (Fusion) магнитно-резонансного и УЗ-изображений позволяет проводить выбор

мишеней для пункционной биопсии как в случае первичной диагностики РПЖ, так и при подозрении на наличие рецидива

у пациентов, перенесших РПЭ. Основным критерием выбора участка-мишени является повышенное накопление контрастного

препарата при МРТ-исследовании.

Ключевые слова: рак предстательной железы, биопсия, ультразвуковое исследование, магнитно-резонансная томография

О Н К О У Р О Л О Г И Я

33

33 ’ 2 0 1 0Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

The first experience in using the ultrasound and magnetic resonance image fusion technology in the diagnosis of prostate cancer

V.V. Kapustin, V.I. Shirokorad, A.I. Gromov, D.S. KoshurnikovMoscow City Cancer Hospital Sixty-Two

Objective: to study the feasibility of the image fusion technology to choose a target portion for needle biopsy in prostate cancer (PC).

Subjects and methods. Ultrasound (US)-magnetic resonance imaging (MRI)-guided needle biopsies were made in 12 patients. All the pa-

tients underwent intravenous bolus-enhanced MRI, then MRI and US images were fused during transrectal ultrasound studies (TRUS) and

targets were determined to make a needle biopsy.

Results. The image fusion technology allows one to concurrently assess MRI and US images in the primary diagnosis of prostate cancer and

after radical prostatectomy (RPE). The MRI and transrectal images are compared with a high degree of accuracy, providing the clear posi-

tioning of the portions substantially accumulating the MRI contrast agent during real-time TRUS.

Conclusion. The MRI-US image fusion procedure enables the choice of the targets to be biopsied both in the primary diagnosis of PC and in

its suspected recurrence in patients after RPE. The increased accumulation of a MRI contrast agent is a major criterion for choosing a target

portion.

Key words: prostate cancer, biopsy, ultrasound study, magnetic resonance imaging

Введение В настоящее время основными методами лучевой

диагностики рака предстательной железы (РПЖ) счи-

таются трансректальное ультразвуковое исследова-

ние (ТРУЗИ) и магнитно-резонанстная томография

(МРТ) органов малого таза [1]. При этом, несмотря

на значительное развитие в последние годы данных

методов визуализации и появление новых эхогра-

фических (нативная гармоника, технология борьбы

со спекл-артефактами) и МР-методик (контрастная

МРТ, диффузионно-взвешенные изображения, при-

менение ректальных «катушек»), патогномоничных

признаков РПЖ не выявлено.

Известно, что ключевую роль в морфологической

верификации диагноза играют различные вариан-

ты осуществления пункции предстательной желе-

зы – ПЖ (секстантная, сатурационная, прицельная)

под ТРУЗИ-наведением [2]. Однако способ выбора

участков-мишеней для выполнения пункции как для

первичной верификации РПЖ у пациентов с отри-

цательными результатами первичной биопсии, так

и при подозрении на наличие рецидива РПЖ по-

сле проведения радикальной простатэктомии (РПЭ)

остается сложной диагностической проблемой.

С другой стороны, в современной литературе появля-

ются работы, посвященные использованию техноло-

гии Fusion в диагностике и лечении РПЖ [3–5].

Материалы и методыВ исследовании проанализированы данные, по-

лученные при выполнении МРТ и ТРУЗИ у 12 паци-

ентов с предполагаемым РПЖ либо с подозрением на

наличие у них местного рецидива, развившегося по-

сле проведения РПЭ. В 1-ю группу вошли 5 больных,

у которых определялся высокий уровень простатспе-

цифического антигена (ПСА), а неоднократно (2–3

раза) выполненные ранее пункционные биопсии

под изолированным ультразвуковым (УЗ) контро-

лем были неинформативными. Во 2-ю группу были

включены 7 пациентов, у которых в различные сроки

после осуществления РПЭ имело место повышение

уровня ПСА, а при ТРУЗИ не исключалось наличие

местного рецидива в ложе ПЖ.

МРТ-исследование выполняли в мультифазном

режиме на томографе 1,5 Тл с применением поверх-

ностной катушки. Внутривенное болюсное контраст-

ное усиление проводили контрастными препаратами

магневист и омнискан.

Совмещение МРТ- и УЗ-изображений осущест-

вляли в ходе выполнения ТРУЗИ на аппарате Esaote

MyLab 90 при помощи встроенного модуля Virtual

Navigator с использованием внутриполостного датчи-

ка в режимах нативной гармоники и допплеровских

режимах. Для этого посрезовые МРТ-изображения

выбранных постконтрастных серий вводили в базу

данных УЗ-сканера с формированием 3D-МРТ-

массива. Затем выполняли ТРУЗИ в режиме совме-

щения изображений (Virtual Navigator), при этом

«живые» УЗ-изображения сопоставляли с виртуаль-

ными МРТ-изображениями. На УЗ-датчике закре-

пляли специальный приемник, а на кушетке – пере-

датчик на штативе, что обеспечивало считывание

расположения и перемещения датчика в простран-

стве в режиме реального времени (рис. 1).

Таким образом, при выполнении ТРУЗИ одно-

временно осуществляли и виртуальную мультипла-

нарную реконструкцию МРТ-данных, при этом

УЗ-изображение отображалось на левой половине

монитора, а МРТ-изображение – на правой (рис. 2).

Устранить погрешности, связанные с различным

положением пациента в процессе выполнения МРТ и

ТРУЗИ, позволяло интерактивное вращение 3D-МРТ-

массива во время процедуры совмещения изображений.

О Н К О У Р О Л О Г И Я

34

33 ’ 2 0 1 0 Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

По достижении достаточно высокой точности

сопоставления активировали трассу предполагаемой

биопсии, которая проходила через участки значи-

тельного накопления контрастного препарата, затем

выполняли пункционную биопсию данных участков-

мишеней (рис. 3).

Результаты и обсуждениеВыполнение пункции при совмещенном МРТ-

и ТРУЗИ-изображении в 1-й группе (n=5) позволило

верифицировать РПЖ у 3 пациентов, во 2-й группе

(n=7) – у 4.

В качестве иллюстрации приводим следующие

клинические наблюдения.

Больной А. Поступил в МГОБ №62 06.10.2009 г.

При поступлении предъявлял жалобы на затрудне-

ние мочеиспускания. Анамнез заболевания: в октябре

2007 г. при профилактическом осмотре отмечено повы-

шение уровня ПСА до 3 нг/мл. При проведенной тогда

же по месту жительства биопсии ПЖ верифицировать

рак не удалось. В октябре 2008 г. содержание ПСА со-

ставило 4,9 нг/мл, в августе 2009 г. – 8,2 нг/мл. При

повторном выполнении биопсии наличие РПЖ также

не подтвердилось. На момент госпитализации в МГОБ

№62 при пальцевом ректальном исследовании выявлены

следующие данные: ПЖ увеличена в размерах, эластич-

ная, безболезненная, междолевая бороздка сглажена;

в области междолевой бороздки имеется очаг уплотне-

а б

Рис. 1. Техника проведения ТРУЗИ в режиме совмещения изображений: а – на эндокавитарном УЗ-датчике закреплены приемник

(белая стрелка) и пункционный адаптер (черная стрелка); б – к кушетке на штативе прикреплен передатчик (стрелка)

Рис. 2. Совмещенное УЗ- (слева) и МРТ- (справа) изображение ПЖ. Отчетливо визуализируется средняя доля аденомы,

выступающая в просвет мочевого пузыря – МП (стрелки)

О Н К О У Р О Л О Г И Я

35

33 ’ 2 0 1 0Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

ния. Предварительный диагноз: C-r prostatae? Доброка-

чественная гиперплазия ПЖ (ДГПЖ).

Данные ТРУЗИ (06.10.2009 г.): объем ПЖ 70 см3;

в средних и периферических отделах ПЖ определялись

нечеткие гипоэхогенные участки овальной формы раз-

мерами 8х12 мм.

При выполнении МРТ органов малого таза

(09.10.2009 г.) в дорсальных отделах периферической

зоны обеих долей ПЖ визуализировались зоны снижения

МР-сигнала в Т2-взвешенном изображении (ВИ) раз-

мерами 8х12 и 9х16 мм. При проведении динамического

сканирования с контрастным усилением данные участ-

ки характеризовались ранним и интенсивным накопле-

нием контрастного вещества, что соответствовало

кривой III типа.

Таким образом, лучевая картина ПЖ соответ-

ствовала РПЖ, развившемуся на фоне ДГПЖ.

09.10.2009 г. проведено совмещение данных ТРУЗИ

и МРТ, выполнена биопсия ПЖ, в том числе прицельная

биопсия участков, характеризующихся накоплением

МР-контрастного препарата (рис. 4).

Гистологическое исследование подтвердило на-

личие РПЖ в биоптатах, взятых из участков, ха-

рактеризующихся значительным накоплением МР-

контрастного препарата.

Больной З. В ноябре 2007 г. перенес РПЭ по по-

воду РПЖ с резекцией прямой кишки. В дальнейшем

у пациента образовался пузырно-кишечный свищ.

29.09.2008 г. проведено иссечение свища. Зарегистри-

ровано повышение уровня ПСА с 0,07 (09.2008 г.)

до 2,82 (09.2009 г.) нг/мл. 12.10.2009 г. больной был

госпитализирован в МГОБ №62 для дообследования

и выработки тактики лечения.

При осуществлении ТРУЗИ (13.10.2009 г.) в ложе

ПЖ определялось гиповаскулярное образование пони-

женной эхогенности размерами 11х18 мм. УЗ-картина

оставалась неясной: предполагали либо наличие по-

Рис. 3. Совмещенное УЗ–МРТ-изображение. Линия предстоящей пункции на МРТ-изображении (слева) проходит через участок периферической

зоны правой доли ПЖ, характеризующийся значительным накоплением МР-контрастного препарата

Рис. 4. Совмещенное УЗ–МРТ-изображение. Линия предстоящей пункции на УЗ- и МРТ-изображениях проходит через участок периферической

зоны правой доли ПЖ, характеризующийся значительным накоплением МР-контрастного препарата

О Н К О У Р О Л О Г И Я

36

33 ’ 2 0 1 0 Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

слеоперационных изменений в зоне пузырно-кишечного

свища, либо рецидив РПЖ?

В ходе выполнения МРТ органов малого таза

(13.10.2009 г.) в области передней стенки шейки МП

выявлено дополнительное мягкотканное образование

размерами 8х16 мм, в котором отмечено раннее и ин-

тенсивное накопление контрастного вещества. МР-

картина соответствовала рецидиву РПЖ.

14.10.2009 г. проведено совмещение данных ТРУЗИ и

МРТ, выполнена прицельная биопсия описанного образо-

вания, накопившего МР-контрастный препарат (рис. 5).

Патогистологическое исследование (19.10.2009 г.)

показало наличие в биоптате фиброзной ткани с фо-

кусами инфильтративного роста ацинарной аденокар-

циномы.

Выводы• Применение технологии ТРУЗИ–МРТ

Fusion обеспечивает высокоточное совмещение «жи-

Рис. 5. Совмещенное УЗ–МРТ-изображение. Эхографически (слева) четко визуализируется цепочка точечных гиперэхогенных включений, про-

ходящая через утолщенный участок стенки МП в области шейки (белая стрелка). На МРТ-изображении данный участок (черная стрелка)

характеризуется значительным накоплением контрастного препарата

вых» трансректальных УЗ-изображений органов ма-

лого таза с 3D-массивом данных контрастного МРТ-

исследования.

• Полученные совмещенные МРТ–УЗ-изображе-

ния позволяют проводить выбор участков-мишеней

для осуществления пункционной биопсии как в слу-

чае первичной диагностики РПЖ, так и при подозре-

нии на наличие рецидива у пациентов, перенесших

РПЭ. При этом критерием выбора участка-мишени

может служить значительное накопление контраст-

ного препарата при МРТ-исследовании.

• Применение технологии ТРУЗИ–МРТ

Fusion может служить методом выбора для верифика-

ции диагноза у самой сложной категории пациентов:

1) с подозрением на первичный РПЖ при нали-

чии отрицательных морфологических результа-

тов после неоднократного выполнения биопсий;

2) с подозрением на рецидив, развившийся после

осуществления РПЭ.

1. Клинические рекомендации. В кн.: Онко-

логия. Под ред. В.И. Чиссова, С.Л. Дарьяло-

вой. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008; с. 428–30.

2. Зарубежные практические руководства по

медицине №12. В кн.: Онкология. Под ред.

Д. Касчиато. Пер с англ. М.: Практика, 2008.

3. Fuller D.B. Computed tomography-

ultrasound fusion brachytherapy: description

and evolution of the technique. Brachуtherapy

2007;6(4):272–9.

4. Robb R.A. Three-dimensional visualization

and analysis in prostate cancer. Drugs Today

2002;38(3):153–65.

5. Wein W., Khamene A., Callstrom M.R.

et al. Automatic CT-ultrasound registration

for diagnostic imaging and image-

guided intervention. Med Image Anal

2008;12(5):577–85.

Л И Т Е Р А Т У Р А

О Н К О У Р О Л О Г И Я

37

33 ’ 2 0 1 0Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Радикальная простатэктомия с роботической ассистенцией: анализ первых 80 случаев

Д.Ю. Пушкарь, П.И. Раснер, К.Б. Колонтарев ГОУ ВПО МГМСУ

Контакты: Константин Борисович Колонтарев kb80@yandex.ru

Введение. Рак предстательной железы (РПЖ), являясь широко распространенным заболеванием, в настоящее время выходит

на первое место среди всех злокачественных новообразований во многих странах мира. Нами были проанализированы результаты

собственной серии выполнения робот-ассистированной радикальной лапароскопической простатэктомии (РАЛП) у больных

РПЖ. Также мы представляем ряд хирургических приемов при выполнении оперативного вмешательства, которые могут быть

полезны начинающим хирургам.

Материалы и методы. В период с ноября 2008 г. по ноябрь 2009 г. на кафедре урологии МГМСУ были выполнены 80 РАЛП при

помощи хирургической роботической системы da Vinci S. Средний возраст наших пациентов составил 63,7 (49 – 71) года;

средний уровень общего простатспецифического антигена крови — 6,1 (2,1–20,84) нг/мл; средний объем предстательной железы

по данным выполненного трансректального ультразвукового исследования составил 44 (18–94) см3. Нами были проанализированы

следующие показатели: время операции, степень кровопотери, конверсия оперативного вмешательства, уровень интра-

и постоперационных осложнений, а также онкологический и функциональный результаты.

Результаты. В нашей серии у 66 (82,5%) пациентов РАЛП выполнена без сохранения сосудисто-нервных пучков, у 14 (17,5%) –

по нервосберегающей методике. Лимфаденэктомия проведена у 22 (27,5%) пациентов. Средняя длительность госпитализации

составила 7 (4–21) дней, средний срок удаления уретрального катетера – 10-е (6–21-е) сутки после операции. Среднее время

оперативного вмешательства в нашем исследовании составило 174 (121–276) мин. Средняя степень кровопотери — 248 (35–

1950) мл. При патоморфологическом исследовании позитивный хирургический край был выявлен в 19 (24%) случаях, инвазия опухоли

в семенные пузырьки – у 5 (6%) больных. Стадия рТ2 выявлена у 56 (70%) пациентов, рТ3 – у 24 (30%) больных; сумма баллов по

Глисону составила 6 (3+3), 7 (3+4), 7 (4+3), 8 (4+4) у 38 (47,5%), 35 (43,75%), 5 (6,25%) и 2 (2,5%) больных соответственно.

Среди 34 больных, прошедших обследование через 3 мес после РАЛП, 28 (82,4%) пациентов полностью удерживали мочу, 5 (14,7%)

использовали не более 1 прокладки в день. У больных с сохраненной эректильной функцией оценка таковой в настоящее время

невозможна из-за короткого срока наблюдения и небольшого числа операций, выполненных по нервосберегающей методике.

Заключение. Результаты проанализированной нами серии РАЛП с использованием хирургической роботизированной системы

da Vinci S являются схожими с результатами, полученными при анализе первого опыта выполнения подобных вмешательств

зарубежными коллегами. С учетом малого числа проанализированных нами случаев говорить достоверно об осложнениях РАЛП

сложно. Для оценки данных показателей, а также для анализа послеоперационного периода и функциональных результатов

требуется проведение исследований с вовлечением большего числа случаев.

Ключевые слова: роботическая система da Vinci S, рак предстательной железы, радикальная простатэктомия

Robot-assisted radical prostatectomy: analysis of the first 80 cases

D.Yu. Pushkar, P.I. Rasner, K.B. KolontarevMoscow State University of Medicine and Dentistry, Russian Agency for Health Care

Background. As a common disease, prostate cancer (PC) has taken now first place among all malignancies in many countries of the world.

The authors have analyzed the results of their series of robot-assisted radical laparoscopic prostatectomy (RALP) in patients with PC. They

also present a number of surgical techniques that may be useful for novice surgeons.

Materials and methods. In November 2008 to November 2009, the Department of Urology, Moscow State University of Medicine and Den-

tistry, performed 80 RALPs using the da Vinci S surgical robotic system. The patients’ mean age was 63.7 (49–71) years; the mean blood

level of total prostate-specific antigen was 6.1 (2.1–20.84) ng/ml; the mean prostate volume was 44 (18–94) cm3, as evidenced by transrectal

ultrasound study. The authors analyzed the following indicators: operating time, degree of blood loss, conversion of surgical intervention,

degrees of intra- and postoperative complications, and oncological and functional results.

Results. In our series, RALP was performed without preserving neurovascular bundles or by using a nerve-sparing procedure in 66 (82.5%)

and 14 (17.5%), respectively; 22 (27.5%) patients underwent lymphadenectomy. The average length of hospital stay was 7 (4–21) days;

the mean time of urethral catheter removal was 10 (6–21) days postoperatively. The mean time of surgical intervention was 174 (121–276)

min. Mean blood loss was 248 (35–1950) ml. Postmortem study revealed a positive surgical margin in 19 (24%) cases and tumor invasion

into the seminal vesicles in 5 (6%) patients. Stages pT2 and pT3 were found in 56 (70%) and 24 (30%), respectively; total Gleason scores

were 6 (3+3), 7 (3+4), 7 (4+3), 8 (4+4) in 38 (47.5%), 35 (43.75%), 5 (6.25%), and 2 (2.5%) patients, respectively. Among 34 patients

О Н К О У Р О Л О Г И Я

38

33 ’ 2 0 1 0 Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Введение Рак предстательной железы (РПЖ), являясь ши-

роко распространенным заболеванием, в настоящее

время выходит на первое место среди всех злокаче-

ственных новообразований во многих странах мира.

Позадилонная радикальная простатэктомия — метод,

позволяющий избавить пациента от локализованной

карциномы предстательной железы. По данным про-

веденных многочисленных исследований, доказано

снижение болезнь-специфической смертности при

выполнении данной операции [1].

Сегодня все большее распространение приобре-

тает использование роботизированной техники для

помощи хирургу при выполнении различных опе-

ративных вмешательств. Альтернативой открытой

радикальной простатэктомии представляется робот-

ассистированная радикальная лапароскопическая

простатэктомия (РАЛП). Результаты, полученные

в ходе пока еще немногочисленных исследований

данной технологии, противоречивы, однако необхо-

димо помнить, что новая технология совсем не обя-

зательно приводит к значимым результатам в первые

5–10 лет широкого применения. Преимущество но-

вой техники, в том числе и РАЛП, должно быть изу-

чено и проанализировано с точки зрения доказатель-

ной медицины.

Нами были проанализированы результаты соб-

ственной серии выполнения РАЛП у больных РПЖ.

Также мы представляем ряд хирургических приемов

при выполнении оперативного вмешательства, кото-

рые могут быть полезны начинающим хирургам.

Материалы и методыМы провели проспективное исследование пер-

вых 80 случаев выполнения РПЭ с роботической

ассистенцией в клинике урологии МГМСУ на базе

ГКБ № 50 в период с ноября 2008 г. по ноябрь 2009 г.,

при помощи хирургической роботической системы

da Vinci S.

Хирургическая система da Vinci S состоит из 3

компонентов: консоль хирурга (рис. 1), тележка па-

циента (рис. 2) и стойка оборудования (рис. 3).

Консоль хирурга служит панелью управления всей

системы и местом работы оператора, осуществляю-

щего управление 3 инструментами-манипуляторами

и камерой тележки пациента при помощи 2 джойсти-

ков и ножных педалей. Движения рук хирурга пол-

ностью копируются джойстиками и передаются на

манипуляторы, при этом нивелируется тремор и обе-

examined 3 months after RALP, 28 (82.4%) patients completely retained urine; 5 (14.7%) applied not more than a pad a day. In patients with

preserved erectile function, the latter cannot be presently evaluated because the follow-up was short and operations performed by a nerve-

sparing procedure were few.

Conclusion. The results of analyzing our series of RALP, by using the da Vinci S surgical robotic system, are similar to those of analyzing the

first experience with such interventions performed by foreign colleges. By taking into account a small number of our cases analyzed, it is dif-

ficult to speak reliably about complications caused by RALP. Studies involving a large number of cases are needed to reliably estimate these

findings and to analyze a postoperative period and functional results.

Key words: the da Vinci S robotic system, prostate cancer, radical prostatectomy

Рис. 2. Тележка пациента Рис. 3. Cтойка оборудованияРис. 1. Консоль хирурга

О Н К О У Р О Л О Г И Я

39

33 ’ 2 0 1 0Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

спечивается возможность прецизионной диссекции

(рис. 4). Ножные педали обеспечивают активацию

процесса коагуляции (система оснащена как моно-

полярным, так и биполярным типом коагуляции),

переключение между рабочими манипуляторами

и камерой, а также фокусировку оптической системы

(рис. 5). При помощи консоли хирург может удален-

но управлять системой, таким образом, консоль мож-

но установить за пределами операционной. Эффект

присутствия обеспечивается оптической системой,

состоящей из 2 параллельных камер, передающих

изолированное изображение для каждого глаза. При

этом передаваемое изображение является трехмер-

ным, что позволяет хирургу определять объемное по-

ложение органов и тканей пациента в пространстве.

Связь хирурга с операционной обеспечивается при

помощи микрофона и динамиков, расположенных

как на консоли хирурга, так и на тележке пациента,

находящейся в операционной.

Тележка пациента несет на себе рабочие мани-

пуляторы и находится в непосредственном контакте

с пациентом во время выполнения всей процедуры.

Три манипулятора с закрепленными на них инстру-

ментами, а также 1 манипулятор с камерой связа-

ны с консолью хирурга при помощи компьютерного

интерфейса. Во время подготовки тележки пациента

к операции все манипуляторы одеваются в специаль-

ные стерильные чехлы и остаются в них на протяже-

нии всей процедуры. Для выполнения роботической

хирургии используются инструменты EndoWrist, соз-

данные по образцу человеческого запястья и обладаю-

щие 7-градусной свободой движения, превосходящие

объем движений кисти человека. EndoWrist включает

набор разнообразных инструментов: зажимов, игло-

держателей, ножниц; монополярных и биполярных

электрохирургических инструментов; скальпелей

и других специализированных инструментов (всего

более 40 типов). Инструменты EndoWrist имеют диа-

метр 5 или 8 мм. Важная особенность заключается

в четком ограничении использования инструмента-

рия. Каждый инструмент может быть применен лишь

10 раз, при смене инструментов интерфейс распознает

тип нового инструмента и число его использований.

Дополнительное оборудование, необходимое для

выполнения оперативного пособия, располагается

на стойке оборудования и включает в себя инсуффля-

тор, коагулятор, источник света, аспиратор и ирри-

гатор. Также на стойке расположен дополнительный

монитор для ассистента и компоненты оптической

системы.

При принятии решения об инсталляции оборудо-

вания необходимо учитывать вес и размеры системы.

Большие габариты и вес системы (более 2 тонн) тре-

буют наличия просторного помещения и прочного

пола в операционной. Следует воздержаться от по-

стоянных перемещений системы (например, из опе-

рационной в операционную), поскольку данные дей-

ствия могут привести к дисфункции всей системы.

В процессе подготовке системы к инсталляции

6 врачей и 2 медицинских сестры нашей клиники

прошли обучение по соответствующим программам

в ряде специализированных клиник за рубежом, что,

по нашему мнению, является одной из важнейших

составляющих внедрения роботизированной систе-

мы в повседневную практику. Необходимо отметить,

что первая и вторая операции были выполнены при

участии специалиста, имеющего большой опыт про-

ведения РАЛП (V. Patel, Флорида, США).

Важнейший момент в достижении хороших ре-

зультатов — укладка пациента на операционном

столе. Лишь при укладке в необходимой позиции

возможен правильный доступ и ориентация инстру-

ментов. Все точки тела пациента, подвергающиеся

повышенному давлению во время операции, должны

быть тщательно защищены. Больной располагается

на спине в положении Тренделенбурга, со слегка со-

гнутыми в коленях, разведенными ногами. Данное

положение позволяет переместить кишечник кверху,

обеспечивая доступ к малому тазу. Тележка пациента

системы da Vinci располагается у больного между ног.

Рис. 4. Джойстики Рис. 5. Ножные педали

О Н К О У Р О Л О Г И Я

40

33 ’ 2 0 1 0 Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

После достижения пневмоперитонеума при по-

мощи иглы Вереша для обеспечения доступа к пред-

стательной железе выполняется установка 6 лапаро-

скопических портов (3 роботизированных, 2х12 мм,

1х5 мм). Первый порт 12 мм для камеры устанавли-

вается через разрез над пупком по срединной линии.

Остальные пять портов устанавливаются под контро-

лем зрения при помощи камеры с использованием

30-градусной оптики. Два роботизированных порта

устанавливаются по средней ключичной линии спра-

ва и слева на расстоянии 9 см от первого порта, фор-

мируя, таким образом, равнобедренный треугольник.

Третий роботизированный порт устанавливается по

передней подмышечной линии слева на расстоянии

ладони между установленным портом и гребнем под-

вздошной кости. Далее устанавливаются порты 5 и 12

мм по передней подмышечной линии справа для ас-

систента. После стыковки манипуляторов тележки

пациента с портами приступают к выполнению опе-

ративного вмешательства.

Все операции нашей серии были выполнены од-

ним хирургом, обладающим большим опытом выпол-

нения открытых вмешательств. Опытом выполнения

РПЭ из лапароскопического доступа специалист не

обладал.

Средний возраст наших пациентов составил 63,7

(49–71) года; средний уровень общего простатспецифи-

ческого антигена (ПСА) крови — 6,1 (2,1–20,84) нг/мл;

средний объем предстательной железы, по данным вы-

полненного трансректального ультразвукового иссле-

дования (ТРУЗИ), составил 44 (18–94) см3.

Нами были проанализированы следующие по-

казатели: время операции, степень кровопотери,

конверсия оперативного вмешательства, уровень

интра- и постоперационных осложнений, а также он-

кологический и функциональный результаты.

Результаты и обсуждениеВ нашей серии у 66 (82,5%) пациентов РАЛП вы-

полнена без сохранения сосудисто-нервных пучков,

у 14 (17,5%) – по нервосберегающей методике, лим-

фаденэктомия проведена у 22 (27,5%) пациентов.

Средняя длительность госпитализации составила 7

(4–21) дней, средний срок удаления уретрального ка-

тетера – 10-е (6–21-е) сутки после операции. Среднее

время оперативного вмешательства в нашем исследо-

вании составило 174 (121–276) мин. Средняя степень

кровопотери — 248 (35–1950) мл. За время проведе-

ния данной работы переход к открытой операции

(конверсия) потребовался в 5 случаях. Все конверсии

были выполнены на начальном этапе нашей серии, в

числе первых операций при наличии минимального

опыта, когда технические сложности в ходе операции

были обусловлены большим объемом предстательной

железы и интраоперационным кровотечением. Гемо-

трансфузионная терапия потребовалась у 9 (11,25%)

пациентов во время операции и/или в ближайшем

послеоперационном периоде. В 1 случае в ходе опе-

рации при выделении предстательной железы был

поврежден мочевой пузырь, что потребовало нало-

жения двурядного шва на дефект стенки. Иных ин-

траоперационных осложнений, а также осложнений,

обусловленных продолжительностью наркоза и дли-

тельным нахождением пациента в положении Трен-

деленбурга, нами отмечено не было. Еще в 1 случае на

2-е сутки после выполнения РАЛП диагностирован

гемиперитонеум, в связи с чем потребовалось выпол-

нение лапаротомии, спленэктомии.

При патоморфологическом исследовании поло-

жительный хирургический край был выявлен в 19

(24%) случаев, инвазия опухоли в семенные пузырь-

ки – у 5 (6%) больных. Стадия рТ2 выявлена у 56

(70%) пациентов, рТ3 – у 24 (30%); сумма баллов по

Глисону составила 6 (3+3), 7 (3+4), 7 (4+3), 8 (4+4)

у 38 (47,5%), 35 (43,75%), 5 (6,25%) и 2 (2,5%) больных

соответственно (см. таблицу).

Среди 34 больных, прошедших обследование че-

рез 3 мес после РАЛП, 28 (82,4%) пациентов полно-

стью удерживали мочу, 5 (14,7%) использовали не

более 1 прокладки в день. У больных с сохраненной

эректильной функцией оценка таковой в настоящее

время невозможна из-за короткого срока наблюде-

ния и небольшого числа операций, выполненных по

нервосберегающей методике.

Концепция минимально инвазивного доступа

для выполнения простатэктомии известна с начала

1990-х годов. W.W. Schuessler и соавт. впервые описали

тазовую лимфаденэктомию из лапароскопического

доступа [2]. Немногим позднее, в 1992 г., ряд ученых

описали первый успешный опыт выполнения лапа-

роскопической РПЭ [3]. Однако ранние результаты

данного оперативного вмешательства не были мно-

гообещающими [4]. Несмотря на неутешительные

результаты, в конце 1990-х годов ряд авторов продол-

Показатель Пациенты

Позитивный край 19 (24%)

Инвазия в семенные пузырьки 5 (6%)

pT2 56 (70%)

pT3 24 (30%)

Глисон 6 (3+3) 38 (47,5%)

Глисон 7 (3+4) 35 (43,75%)

Глисон 7 (4+3) 5 (6,25%)

Глисон 8 (4+4) 2 (2,5%)

Онкологические результаты

О Н К О У Р О Л О Г И Я

41

33 ’ 2 0 1 0Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

жили изучение лапароскопчиеской РПЭ и сообщи-

ли о результатах, сравнимых с открытой операцией

[5–10]. Эти работы стали точкой отсчета для широко-

го распространения данной малоинвазивной техники.

В основном это произошло благодаря представленно-

му авторами пошаговому руководству по выполнению

лапароскопического вмешательства и совершенствова-

нию видеооборудования. Однако следует заметить, что

даже для опытных лапароскопистов данная процедура

была нелегкой с учетом отсутствия практики выполне-

ния открытой радикальной операции. Кроме того, для

процедуры РПЭ из лапароскопического доступа требу-

ется специфический инструментарий.

В 2000 г. Menon и соавт. внедрили в госпитале Генри

Форда (Henry Ford Hospital) выполнение РПЭ с робо-

тической ассистенцией [11[. С того времени операция

получила широкое повсеместное распространение.

По данным V.R. Patel и соавт., уже в 2004 г. было выпол-

нено около 8500 оперативных вмешательств с использо-

ванием роботической системы da Vinci. В 2005 г. данный

показатель составил уже 18 000 операций. Таким обра-

зом, стремительный рост популярности данной техни-

ки очевиден. Несмотря на это, нельзя не признать, что

роботическая РПЭ до сих пор остается сравнительно

«молодой» операцией, не проводятся значимые долго-

срочные исследования.

На сегодняшний день опубликовано достаточное

количество работ, посвященных оценке первых опытов

выполнения РАЛП [12, 13]. Проводя анализ первого

опыта выполнения подобного оперативного вмеша-

тельства, мы сравнили наши данные с данными миро-

вой литературы.

Полученный нами показатель наличия положи-

тельного хирургического края, составивший 24%, срав-

ним с аналогичными данными, опубликованными за-

рубежными учеными [12–16].

Среднее время длительности оперативного вмеша-

тельства в нашей серии составило 174 (121–276) мин,

что также сравнимо с данными зарубежных авторов

(в среднем 130–250 мин) [12, 14, 15]. Более того, в ра-

боте, посвященной анализу первого опыта выполнения

РАЛП в Великобритании, авторы сообщают о среднем

времени операции, составляющем 369 мин [13]. Оче-

видным является факт зависимости времени оператив-

ного вмешательства от длительности периода обуче-

ния. До настоящего времени остается спорным вопрос

о необходимом количестве выполненных оперативных

вмешательств для завершения периода обучения. Ряд

авторов сообщают о необходимости выполнения по

крайней мере 20 операций [16].

В нашем исследовании 9 пациентам потребова-

лось проведение гемотрансфузионной терапии. Сред-

няя величина кровопотери составила 248 мл. Величина

данного показателя также сопоставима с данными за-

рубежных авторов [12–15]. По мнению ряда авторов,

наиболее опасным участком для развития кровотече-

ния является дорсальный комплекс [17]. Мы склонны

согласиться с данным мнением, поскольку анатомия

данного участка может варьировать, представляя вы-

раженные трудности даже для опытного хирурга. Еще

одним участком, требующим повышенного внимания

в связи с опасностью развития кровотечения, считают-

ся латеральные ножки с проходящими в них сосудами.

Для предотвращения возникновения кровотечения мы

рутинно используем сосудистые клипы Hem-o-Lock.

Для более тщательного гемостаза необходимо иметь

клипы различного размера.

Основываясь на своем опыте, для достижения луч-

ших результатов мы предлагаем хирургам, начинаю-

щим роботическую практику, использовать несколько

хирургических приемов.

Одним из важнейших этапов РПЭ является лиги-

рование дорсального венозного комплекса. Успех этого

этапа во многом зависит от правильного выбора разме-

ра и вида шовного материала. Применяя на начальном

этапе нашей серии мультифиламентный материал, мы

столкнулись с проблемами, связанными с сохранением

целостности нити, поскольку зачастую плетеный ма-

териал раскручивался и сильно затруднял выполнение

данного этапа операции. В последующем нам удалось

избежать такого рода проблем благодаря использова-

нию монофиламентного материала 1-0 для прошива-

ния дорсального венозного комплекса. Более пред-

почтительно использование короткой нити, не более

14 см, это может значительно облегчить данный этап

оперативного лечения.

При выполнении РАЛП с помощью хирургической

системы da Vinci особое внимание следует уделить пра-

вильному выбору инструментария. Для работы с при-

менением роботической системы были разработаны,

предложены и запатентованы разнообразные инстру-

менты EndoWrist. Важно помнить, что каждый инстру-

мент имеет строго ограниченное число использований

(не более 10), при этом эффективность режущих ин-

струментов снижается прямо пропорционально числу

использований. Данный факт следует учитывать при

подготовке к выполнению операции по нервосбере-

гающей методике, когда необходима предельно точная

диссекция тканей, что может быть обеспечено лишь

«острым» путем. Начинающим хирургам следует также

избегать применения иглодержателей, комбинирован-

ных с ножницами. Несмотря на кажущуюся эконо-

мию времени (нет необходимости производить смену

иглодержателя на ножницы и наоборот), применение

данного инструмента может привести к случайным раз-

резам нити, что существенно затруднит и удлинит ход

оперативного вмешательства. Важным моментом явля-

ется широкое использование 3-го манипулятора робо-

тической системы наряду с правильным выбором типа

зажима. В нашей работе мы используем зажим «кобра»,

О Н К О У Р О Л О Г И Я

42

33 ’ 2 0 1 0 Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

который благодаря наличию ярко выраженных зубцов

позволяет более надежно удерживать ткань в необхо-

димом хирургу положении и способствует более четкой

визуализации необходимых участков операционного

поля.

Формирование уретровезикального анастомо-

за — важнейший этап РПЭ. Для его выполнения мы

используем нить, длина которой зависит от диаметра

и сохранности шейки мочевого пузыря. Применение

шва «rocco» представляется нам весьма перспективным

и полезным для облегчения выполнения данного этапа

операции. Указанная техника была предложена в 2007 г.

F. Rocco и B. Rocco для функциональной и анатоми-

ческой реконструкции рабдосфинктера и сближения

шейки мочевого пузыря и мочеиспускательного канала

при выполнении открытой РПЭ [18]. При помощи шва

авторы соединяли фиброзную ткань задней полуокруж-

ности сфинктера с фасцией Деновилье на задней стенке

мочевого пузыря, отступя 1–2 см от шейки. При выпол-

нении данного технического элемента авторы отмети-

ли уменьшение числа пациентов с недержанием мочи

в послеоперационном периоде. Однако выполнение

этого элемента может быть сложным для начинающего

хирурга, поскольку эффективность шва прямо пропор-

циональна правильности его технического исполнения.

ЗаключениеВ эпоху высоких технологий несложно предполо-

жить, что спустя некоторое время появятся все более

прогрессивные и улучшенные модели роботизирован-

ных систем, что может привести к тотальной «роботи-

зации» некоторых видов оперативных вмешательств,

в том числе РПЭ. Уже сейчас становится ясно, что

урология и роботизированные хирургические системы

идут в ногу. Опубликованы данные о большей эффек-

тивности некоторых робот-ассистированных манипу-

ляций по сравнению с традиционными, что не может

быть проигнорировано в эру доказательной медици-

ны. В связи с этим число «роботических» хирургов

будет расти, что сделает необходимым формирование

четкого алгоритма обучения специалистов. Мы счита-

ем, что приведенные нами хирургические приемы мо-

гут быть полезными для начинающих «роботических»

хирургов и позволят специалистам избежать целого

ряда возможных ошибок в ходе операции.

Результаты проанализированной нами серии

РАЛП с использованием хирургической роботизи-

рованной системы da Vinci S схожи с таковыми, по-

лученными при анализе своего первого опыта вы-

полнения подобных вмешательств зарубежными

коллегами. Учитывая малое число проанализирован-

ных нами случаев, говорить достоверно об осложне-

ниях РАЛП сложно. Для достоверной оценки данных

показателей, а также для анализа послеоперационно-

го периода и функциональных результатов требуется

проведение исследований с вовлечением большего

числа наблюдений.

Для соблюдения принципов доказательной меди-

цины и получения ответов на многочисленные вопро-

сы необходимо выполнение обширных, мультицен-

тровых рандомизированных исследований.

1. Holmberg L., Bill-Axelson A., Helgesen F.

et al. A randomized trialcomparing radical

prostatectomy with watchful waiting in early

prostate cancer. N Engl J Med 2002; 347:

781–9.

2. Schuessler W.W., Vancaillie T.G., Reich H.,

Griffith D.P. Transperitoneal endosurgical

lymphadenectomy in patients with localized

prostate cancer. J Urol 1991; 145: 988–91.

3. Schuessler W.W., Schulam P.G.,

Clayman R.V., Kavoussi L.R. Laparoscopic

radical prostatectomy: initial short-term

experience. Urology 1997; 50: 854–7.

4. Salomon L., Sebe P., De la Taille A.

et al. Open versus laparoscopic radical

prostatectomy: part I. BJU Int 2004; 94: 238–43.

5. Guillonneau B., Vallancien G. Laparoscopic

radical prostatectomy:the montsouris

experience. J Urol 2000; 163: 418–22.

6. Rassweiler J., Seemann O., Schulze M.

et al. Laparoscopic versus open radical

prostatectomy: acomparative study at a single

institution. J Urol 2003; 169:1689–93.

7. Rassweiler J., Sentker L., Seemann O. et al.

Heilbronn laparoscopic radical prostatectomy.

Technique and results after 100 cases. Eur Urol

2001; 40: 54–64.

8. Turk I., Deger I.S., Winkelmann B.

et al. Laparoscopic radical prostatectomy.

Experiences with 145 interventions. Urologe A

2001;40:199–206.

9. Salomon L., Levrel O., de la Taille A. et al.

Radical prostatectomy by the retropubic,

perineal and laparoscopic approach: 12

years of experience in one center. Eur Urol

2002;42:104–10; discussion10–11.

10. Eden C.G. Cahill D., Vass J.A. et al.

Laparoscopicradical prostatectomy: the initial

UK series. BJU Int 2002;90:876–82.

11. Pasticier G., Rietbergen J.B.,

Guillonneau B. et al. Robotically assisted

laparoscopic radical prostatectomy: feasibility

study in men. Eur Urol 2001;40: 70–4.

12. Mikhail A.A., Orvieto M.A.,

Billatos E.S. et al. Robotic-assisted

laparoscopic prostatectomy: first 100 patients

with one year of follow-up. Urology 2006;

68(6):1275–9.

13. Meyer E.K., Winkler M.H., Aggarwal R.

et al. Robotic prostatectomy: the first UK

experience. Int J Med Robot 2006; 2(4):

321–8.

14. Patel V.R., Tully A.S., Holmes R.

et al. Robotic radical prostatectomy in the

community setting – the learning curve and

beyond: initial 200 cases. J Urol 2005;174:

269–72.

15. Wolfram M., Brautigam R., Engl T. et

al. Robotic-assisted laparoscopic radical

prostatectomy: the Frankfurt technique. World

J Urol 2003;21:128–32.

16. Ficarra V., Cavalieri S., Novara G. et al.

Evidence from robotassisted laparoscopic

radical prostatectomy: a systematic review. Eur

Urol 2007;51: 45–56.

17. Farnham S.B., Webster T.M., Herrel S.D.

et al. Intraoperative blood loss and transfusion

requirements for robotic-assisted radical

prostatectomy versus radical retropubic

prostatectomy. Urology 2006; 67: 360–3.

18. Rocco F., Carmignani L., Acquati P. et al.

Early continence recovery after open radical

prostatectomy with restoration of the posterior

aspect of the rhabdosphincter. Eur Urol 2007;

52: 376–83.

Л И Т Е Р А Т У Р А

О Н К О У Р О Л О Г И Я

43

33 ’ 2 0 1 0Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Изменения гомеостаза в раннем послеоперационном периоде после трансуретральной резекции предстательной железы

и пути профилактики развития осложнений

Д.Ю. Волков1, С.Б. Артифексов2, А.А. Артифексова2 1МЛПУ ГКБ №30; 2ГОУ ВПО НижГМА Росздрава, Нижний Новгород

Контакты: Дмитрий Юрьевич Волков volkovdm@rol.ru

Выявленные изменения свертывающей системы крови, спектральный анализ сыворотки крови и ткани предстательной железы,

изменения иммунной системы организма показывают развитие скрытого синдрома диссеминированного внутрисосудистого

свертывания (ДВС-синдрома), системной воспалительной реакции, обусловленные повреждением эндотелия, нарушением

микроциркуляции, перекисным окислением липидов, высвобождением факторов воспаления. Полученные результаты исследований

позволяют выработать тактику медикаментозной профилактики осложнений.

Ключевые слова: трансуретральная резекция предстательной железы, коагулограмма, ДВС-синдром, системная воспалительная реакция

Early postoperative homeostatic changes after transurethral resection of the prostate and ways of preventing complications

D.Yu. Volkov1, S.B. Artifeksov2, A.A. Artifeksova2

1City Clinical Hospital Thirty; 2Nizhni Novgorod State Medical Academy, Russian Agency for Health Care, Nizhni Novgorod

The found changes in the blood coagulation system, serum and prostate tissue spectral analysis, and immunological changes show the devel-

opment of occult disseminated intravascular coagulation and systemic inflammatory responses caused by endothelial damage, microcircula-

tory disorders, lipid peroxidation, and release of inflammatory factors. The findings will allow one to elaborate a tactic for medical prevention

of complications.

Key words: transurethral resection of the prostate, coagulogram, disseminated intravascular coagulation, systemic inflammatory response

Введение Лечение заболеваний предстательной железы

(ПЖ) является серьезной проблемой современной

урологии. Несмотря на успехи, достигнутые в диа-

гностике локализованного рака ПЖ (РПЖ), боль-

шинство больных обращаются к врачу уже на стадии

местно-распространенного процесса, когда ради-

кальное оперативное вмешательство не показано. Ва-

риантами терапии при этом являются осуществление

максимальной антиандрогенной блокады и выполне-

ние паллиативной трансуретральной резекции (ТУР)

при инфравезикальной обструкции [1]. В послеопе-

рационном периоде возникают осложнения обще-

го характера: системная воспалительная реакция

и синдром диссеминированного внутрисосудистого

свертывания (ДВС-синдром) крови, ТУР-синдром

и местные воспалительные реакции – уретрит, орхо-

эпидидимит, пиелонефрит. Активация процесса вос-

паления в раннем послеоперационном периоде после

выполнения ТУР приводит к увеличению зоны вто-

ричной альтерации ткани ПЖ, которая превышает

зону операционной травмы, несмотря на заключение

урологов о щадящей характеристике ТУР ПЖ [2–5].

В развитии воспалительных процессов важную роль

играют мембранопатологические характеристики:

перекисное окисление липидов, дефицит антиокси-

дантов, качественный состав мембранных липидов,

состав электролитов по обе стороны цитоплазмати-

ческой мембраны и др. [6–10]. У одних пациентов эти

изменения компенсируются внутренними резервами

организма, у других развиваются осложнения. Это за-

ставляет искать пути проведения пред-, интра- и по-

слеоперационной профилактики.

Цель исследования – оценка изменений гомео-

стаза в раннем послеоперационном периоде после

выполнения ТУР ПЖ и выработка тактики осущест-

вления медикаментозной профилактики развития

осложнений.

Материалы и методыПод нашим наблюдением в период с 2004

по 2008 г. находились 25 мужчин. У 5 пациентов ра-

нее по поводу острой задержки мочеиспускания

было установлено наличие эпицистостомы. Возраст

больных составил 60–75 (66,54 ± 5,02) лет. В предо-

перационном периоде им было проведено обследо-

вание, включавшее оценку результатов клинических

О Н К О У Р О Л О Г И Я

44

33 ’ 2 0 1 0 Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

и биохимических анализов крови и мочи, состояния

свертывающей системы крови, определение уровня

простатспецифического антигена. Для установления

объема ПЖ и остаточной мочи выполняли ультра-

звуковое исследование. Объем ПЖ составил 52,32 ±

5,47 см3. Перед началом осуществления оперативного

вмешательства и в первые сутки после операции изу-

чали показатели липидного обмена по критерию им-

муноглобулинов класса M и G. До и после операции

в 1, 3 и 7-е сутки проводили исследование сыворотки

крови методом спектрометрии.

Определение показателей системы гемокоа-

гуляции осуществляли на базе биохимической

лаборатории ФГУ ННИИТО Росздрава России.

Протромбиновое время свертывания плазмы

(12–18 с) устанавливали по методу A.J. Qwick [11],

тромбиновое (13–17 с) – по R.M. Biggs, MacFarlane

[12], активированное частичное тромбопласти-

новое время – АЧТВ (35–45 с) – по J. Gaen и со-

авт. [13]. Эхитоксовый тест – ЭхТ (28–33 с)

проводили по методу З.С. Баркагана [14], опреде-

ление концентрации фибриногена (2–4 г/л) –

по Р.А. Рутебергу [1 ], этаноловый тест (положитель-

ный/отрицательный) – определение растворимых

фибрин-мономерных комплексов (РФМК) с продук-

тами деградации фибриногена и фибрина в плазме

крови – по H.C. Godal [13]. Также выполняли оценку

повреждения эритроцитов (положительный/отри-

цательный результат) [15]. Ортофенантролиновый

тест в плазме крови (<40 мг/л) проводили по методу

В.А. Елыкомова и А.П. Момота [13], определение

активности антитромбина III – АТ III (85–115%) –

по U. Abildgaard и соавт. [15], тест на ХIIа-зависимый

фибринолиз – XIIa-ЗФ (4–10 мин) – по Г.Ф. Ереми-

ну и А.Г. Архипову [16].

Спектральный анализ был выполнен на базе ла-

боратории молекулярной патологии ФГУ ННИИТО

Росздрава России. Определение спектрограмм кро-

ви проводили на универсальном спектрофотометре

Power WaveTM XS (США). Спектрометрию сыво-

ротки крови, гомогената ткани ПЖ осуществляли в

диапазоне 200–300, 300–400 и 400–600 нм (оптиче-

ские единицы – опт. ЕД).

Исследование иммуноглобулинов M и G для

определения антител к фосфолипидам (ЕД/мл) про-

водили в лаборатории НОДЦ с использованием им-

муноферментной тест-системы («Orgentec», Герма-

ния).

Статистическую обработку данных выполняли

при помощи диалоговой системы STADIA 4.51, ко-

пия № 1102 на базе кафедры физики ГОУ ВПО НГМА

Минздрава и соцзащиты России (курс информатики

и медицинской статистики). Устанавливали параме-

трические и непараметрические критерии [5].

РезультатыУ 5 (20%) больных отмечено развитие

инфекционно-воспалительных осложнений (в 1 слу-

чае – орхоэпидидимит, в 4 – лихорадка выше 38° С), у

3 (12%) – геморрагических.

При оценке коагулограмм у всех пациентов вы-

явлено удлинение ЭхТ, повышение содержания

РФМК, снижение активности АТ III, депрессия ХIIа-

фактора, положительный тест повреждения эритро-

цитов (табл. 1).

До и после операции в 1, 3 и 7-е сутки с помощью

метода спектрометрии проводили исследование сы-

воротки крови в диапазоне 400–600 нм. Результаты

представлены в табл. 2.

Показатель До операции После операции Норма

Протромбиновое время, с 13,158 ± 0,481 15,389 ± 0,651* 12–18

АЧТВ, с 40,813 ± 2,519 40,787 ± 1,615 33–47

ЭхТ, с 31,182 ± 1,577 46,25 ± 2,093* 28–33*

Фибриноген, г/л 2,805 ± 0,322 2,861 ± 0,259 2–4

АТ III, % 85,655 ± 2,337 82,501 ± 1,413 85–115*

XIIa-ЗФ, мин 8,151 ± 1,051 12,242 ± 2,093* 4–10*

РФМК, нг/л 39,045 ± 3,544 50,278 ± 3,918* 40*

Таблица 1. Показатели коагулограмм у пациентов

*p<0,05.

Время исследования Показатели спектрометрии, опт. ЕД

До операции 3,76 ± 1,052

Сутки:

1-е 2,437 ± 0,971

3-и 3,453 ± 1,361

7-е 2,899 ± 1,658

Таблица 2. Показатели спектрального анализа сыворотки крови

пациентов

О Н К О У Р О Л О Г И Я

45

33 ’ 2 0 1 0Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Показатель спектрометрии гомогената ткани ПЖ

в спектре 400–600 нм равен 1,984 ± 0,473 опт. ЕД.

Содержание острофазового иммуноглобулина М

до операции и в первые сутки после ее выполнения

в 1-й и 2-й группах составило 5,067 ± 1,235 и 5,421 ±

1,139 ЕД/мл, иммуноглобулина G – 3,967 ± 1,628 и

4,778 ± 1,637 ЕД/мл соответственно.

ОбсуждениеМорфологические изменения ПЖ характеризо-

вались полнокровием, наличием выраженного отека

тканей, множественных кровоизлияний, возникаю-

щих через 1 ч после выполнения операции. Сосуди-

стые изменения имели место не только в зоне опера-

ции, но и за ее пределами, в участках, приближенных

к капсуле ПЖ. В сосудах обращали на себя внимание

наличие множественных фибриновых и единичных

эритроцитарных тромбов в микроциркуляторном

русле, а также распространенный сладж-синдром.

Краевое стояние лейкоцитов наблюдалось как в зоне

операционной травмы, так и вне ее, где лейкоциты

проявляли максимальную пероксидазную активность.

Через 3 ч изменения в ПЖ характеризовались развити-

ем процесса альтерации и экссудации в зоне операции

и продолжающимися сосудистыми расстройствами

на периферии с формированием нечетко очерченных

мелких фокусов некроза. Через 24 ч практически вся

ПЖ являлась зоной воспаления и некроза с характер-

ным вовлечением в него стенок капилляров, сочетаю-

щимся с инфильтрацией ткани лейкоцитами [17].

После выполнения ТУР отмечены воспаление

ложа ПЖ с повреждением сосудистых стенок, воз-

никновение некроза ткани, в связи с чем была про-

ведена установка уретрального катетера. Кроме того,

наблюдалось развитие коауголопатии, имевшей черты

скрытого ДВС-синдрома, что подтверждалось появ-

лением депрессии ХIIa фактора, положительным те-

стом повреждения эритроцитов и уменьшением анти-

тромбина. Внешний путь свертывания начинался с VII

фактора, который активировался тканевым тромбо-

пластином, представляющим собой обломки клеточ-

ных мембран (в их структуру входят фосфолипиды).

После возникновения травмы и развития некроза

ткани тканевый тромбопластин проникал в кровь.

Вследствие этого активировался проконвертин, а за-

тем происходила активация X, V, II и I факторов. При

этом протромбин превращался в активный протеоли-

тический фермент тромбин, наступала тромбинемия.

Под влиянием тромбина фибриноген полимеризо-

вался в фибрин. Наличие катетера и раневой поверх-

ности приводило к активации внутреннего пути свер-

тывания крови. Этот процесс начинался с XII фактора

(Хагемана), который активировался при контакте с

коллагеном стенки сосуда. Возникал каскад биохими-

ческих реакций: путем ограниченного протеолиза ак-

тивизировались XII, XI, IX, VIII (внутренний путь), а

затем X, V, II и I (общий путь) факторы [18]. Развитие

скрытого ДВС-синдрома, характеризующегося также

наличием микротромбов, содержащих инфекционные

агенты, приводило к распространению инфекции че-

рез кровеносное русло. Это проявлялось развитием

системной воспалительной реакции на фоне наруше-

ния микроциркуляции, свертывающей системы крови

и других систем гомеостаза организма.

Результаты исследования изменений спектраль-

ного анализа крови и гомогената ткани в диапазоне

400–600 нм продемонстрировали содержание в тка-

нях продуктов альтерации, спектральный показатель

которых соответствует цитохрому С, цитокинам и

эндотелеинам. Эти эндогенные вещества принимают

активное участие в развитии перекисного окисления,

антифосфолипидного синдрома, системной воспали-

тельной реакции.

Иммуноглобулины служат гуморальными факто-

рами защиты организма от влияния инфекционных

агентов и других чужеродных факторов. Иммуногло-

булины могут осуществлять прямую нейтрализацию

токсинов, сенситизацию иммунокомпетентных кле-

ток, ингибировать вирусную активность или вызывать

воспалительные реакции.

Содержание иммуноглобулинов увеличивается

при развитии бактериальных инфекций, паразитар-

ных заболеваний, аутоиммунных процессов и систем-

ных воспалительных реакций [19].

Первичная и вторичная альтерация сопровожда-

ются повреждением эндотелия, миграцией и акти-

вацией лейкоцитов и перекисным окислением. Вы-

свобождение биологически активных веществ (БАВ),

медиаторов воспаления вызывает нарушение микро-

циркуляции и гемокоагуляции, что приводит к раз-

витию ДВС-синдрома и воспалительных реакций

(см. рис.).

На основании приведенных данных можно сде-

лать вывод о том, что снизить риск развития осложне-

ний позволит назначение препаратов определенных

групп. Эти группы и входящие в них препараты пере-

числены ниже.

1. Вещества, снижающие адгезивность лейкоцитов

и эндотелия:

а) моноклональные антитела, блокирующие адге-

зивные белки лейкоцитов и/или эндотелия;

б) растворимые фрагменты β2-интегринов, блоки-

рующие адгезивные белки эндотелия;

в) модифицированные олигосахариды, блокирую-

щие Р- и Е-селектины;

г) аденозин, тормозящий адгезию лейкоцитов;

д) антагонисты кальция;

е) адреномиметики (особенно допамин), снижаю-

щие адгезивность лейкоцитов и эндотелия через

простагландин Е2;

ж) антагонисты провоспалительных цитокинов.

О Н К О У Р О Л О Г И Я

46

33 ’ 2 0 1 0 Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Первичная альтерация

Повреждение

эндотелия

Миграция

и активация

Высвобождение БАВ,

медиаторов воспаления,

факторов свертывания крови

Нарушение микроциркуляции

Системная

воспалительная реакцияДВС-синдром Воспаление

органов

Нарушение гемокоагуляции

Перекисное

окисление липидов

Вторичная альтерация

Схема патогенеза осложнений, развившихся после выполнения ТУР ПЖ

О Н К О У Р О Л О Г И Я

47

33 ’ 2 0 1 0Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

2. Антагонисты медиаторов воспаления и деструкции:

а) антагонисты фактора активации тромбоцитов;

б) антагонисты лейкотриенов;

в) антиоксиданты;

г) антипротеазы, не только блокирующие протео-

лиз, но и снижающие деструктивный потенциал

нейтрофилов в зоне ишемического поврежде-

ния.

3. Ростовые цитокины – защищают ткани от воз-

никновения некроза и апоптоза.

4. Антикоагулянты – антагонисты тромбоцитов

и тромболитики:

а) мутанты тканевого активатора плазминогена;

б) химерные формы активатора плазминогена;

в) конъюгаторы плазминогена с антителами к фи-

брину.

4. Ректальный путь введения ненасыщенных

жирных кислот и антиоксидантов – суппозитории,

содержащие масло семян тыквы.

5. Нестероидные противовоспалительные сред-

ства — приводят к нарушению баланса простаглан-

динов, а следовательно, и к нарушению активации,

агрегации и адгезии тромбоцитов; подавление вос-

палительного компонента способствует улучшению

функции эндотелия.

6. Аминохинолиновые препараты — наряду

с мягким противовоспалительным действием обла-

дают антитромботическими и гиполипидемическими

свойствами.

7. Станины – гиполипидемические препараты –

подавляют воспаление сосудистой стенки, оказыва-

ют антитромботическое и антиоксидантное действие.

8. Ингибиторы тромбоцитарных рецепторов аде-

нозиндифосфорной кислоты – предотвращают раз-

витие не только артериальных, но и венозных тром-

бозов, обладают противовоспалительным свойством.

Таким образом, направленность профилактиче-

ских и терапевтических мероприятий играет боль-

шую роль в борьбе с осложнениями послеопераци-

онного периода, возникающими после выполнения

ТУР ПЖ у пожилых пациентов.

ЗаключениеПрофилактика осложнений, развивающихся у паци-

ентов после осуществления оперативных вмешательств, на

сегодняшний день остается актуальной темой. Несмотря

на заверения урологов о щадящем характере ТУР ПЖ, из-

менения, возникающие в зоне операции, довольно суще-

ственны. Спектральный анализ ткани ПЖ показывает, что

в зоне повреждения накапливаются продукты перекисно-

го окисления липидов, БАВ, цитокины, цитохромы. Реак-

ция организма протекает по типу острофазового воспале-

ния, что характеризуется повышением иммуноглобулинов

М. Изменения, возникающие в системе гемокоагуляции,

свидетельствуют о наличии скрытого ДВС-синдрома.

На основании полученных данных разработаны методы

медикаментозной профилактики, применение которых

должно способствовать уменьшению числа происходящих

изменений и снижению риска развития осложнений.

1. Клиническая онкоурология. Под ред.

Б.П. Матвеева. М., 2003.

2. Lujan M., Ferruelo A., Paez A. et al.

Prostate apoptosis after doxazosin treatment

in the spontaneous hypertensive rat model. Br

J Urol Int 2004;93;3:410–4.

3. Ryzlak M.T., Ambroziak W., Schaffner C.P.

Human prostatic aldehyde dehydrogenase

of healthy controls and diseased prostates.

Biochim Biophys Acta 1992;1139(4):287–94.

4. Zezerov E.G., Severin E.S. Molecular

mechanisms of prostatic oncogenesis. Vestn

Ros Akad Med Nauk 1998;(5):29–35.

5. Кулаичев А.П. Статистическая диало-

говая система STADIA 4.5 – руководство

пользователя. М., 1991.

6. Мюррей М. Обмен веществ у человека.

М.: Мир, 1980.

7. Хьюз М. Неорганическая химия био-

логических процессов. М.: Мир, 1983.

8. Мартов А.Г., Корниенко С.И.,

Гущин Б.Л. и др. Интраоперационные

урологические осложнения при трансуре-

тральных оперативных вмешательствах

по поводу доброкачественной гиперпла-

зии предстательной железы. Урология

2005;(4):3–8.

9. Насонов Е.Л. Антифосфолипидный

синдром. М.: Литтерра, 2004.

10. Шабад А.Л., Румянцев В.Б., Кудряв-

цев Ю.В. О связи послеоперационных

тромбогеморрагических осложнений с

местным острым воспалительным про-

цессом у больных аденомой предстатель-

ной железы. Урол нефрол 1995; (2): 30–3.

11. Балуда В.П., Баркаган З.З., Гольд-

берг Е.Д. Лабораторные методы исследо-

вания системы гемостаза. Томск, 1980.

12. Козлов А.В., Капитонова З.Д.,

Карякина И.Ю. Актуальные методы

исследования системы гемостаза. СПб.:

Медицинская академия постдипломного

образования, 1993.

13. Лычев В.Г. Диагностика и лечение

диссеминированного внутрисосудистого

свертывания крови. М.: Медицина, 1993.

14. Баркаган З.С., Цывкина Л.П., Кал-

мыкова И.Б. Диагностика нарушений

гемостаза с помощью змеиных ядов:

методические рекомендации. М., 1988.

15. Баркаган З.С., Макаров В.А., Лы-

чев В.Г. Новые методы лабораторной диа-

гностики диссеминированного внутри-

сосудистого свертывания: методические

рекомендации. М., 1989.

16. Идельсон Л.И., Макаров В.А., Жерде-

ва Л.В. Методы исследования гемостаза.

М.: Каппа, 1993.

17. Волков Д.Ю., Артифексов С.Б.,

Артифексова А.А., Зимин Ю.А. Этио-

патогенетические особенности течения

раннего послеоперационного периода по-

сле трансуретральной резекции простаты.

Нижегор мед журн 2006;(4):39–43.

18. Сидоркина А.Н., Сидоркин В.Г.,

Преснякова М.В. Биохимические основы

системы гемостаза и диссеминированное

внутрисосудистое свертывание крови.

Н. Новгород, 2005.

19. Долгов В.В., Шевченко О.П. Лабора-

торная диагностика нарушений обмена

веществ. М., 2002.

Л И Т Е Р А Т У Р А

О Н К О У Р О Л О Г И Я

48

33 ’ 2 0 1 0 Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Прогнозирование развития осложнений после проведения внутритканевой лучевой терапии при комплексном лечении

рака предстательной железы

А.А. Костин, А.В. Семин, А.Д. Каприн, А.Д. Цыбульский ФГУ РНЦРР, Москва

Контакты: Андрей Дмитриевич Каприн kaprin@mail.ru

При исследовании осложнений, возникающих у больных после проведения брахитерапии, был выделен ряд факторов, достоверно

влияющих на развитие осложнений со стороны нижних мочевых путей. К таким факторам можно отнести объем предстательной

железы, низкую пиковую скорость мочеиспускания, предоперационное число симптомов со стороны нижних мочевых путей.

Совместное действие этих факторов повышает риск развития осложнений.

Ключевые слова: брахитерапия, предстательная железа, внутритканевая лучевая терапия

Prediction of complications due to intratissue radiotherapy in multimodality treatment for prostate cancer

А.А. Kostin, A.V. Semin, A.D. Kaprin, A.D. TsybulskyRussian X-ray Radiology Research Center, Russian Agency for Medical Technologies, Moscow

The study of postbrachytherapy complications identified a number of factors that significantly influenced the development of lower urinary

tract (LUT) complications. These factors may include prostate volume and preoperative degree of LUT symptoms. The combined effect of

these factors increases a risk for the complications.

Key words: brachytherapy, prostate, intratissue radiotherapy

Введение Брахитерапия рака предстательной железы (РПЖ)

сегодня становится все более популярной методикой

лечения данного заболевания. Эскалация дозы яви-

лась существенным фактором, определившим успех

применения радиотерапевтического метода в лече-

нии РПЖ. Это послужило толчком к дальнейшему

усовершенствованию и распространению данного

метода, особенно в последние 15 лет, благодаря чему

на сегодняшний день он стал доминирующим вари-

антом лечения. В США применение этой методики

является таким же широкораспространенным, как

и осуществление радикальной простатэктомии [1].

Брахитерапия применяется в виде постоянной

имплантации источников низкой мощности (LDR)

или временного внедрения высокомощностных

(HDR) источников. Данный метод лечения использу-

ют у пациентов со злокачественными образованиями

предстательной железы (ПЖ) группы низкого и ред-

ко – промежуточного риска. Показаниями для про-

ведения брахитерапии служат начальный, т. е. суще-

ствующий на момент установления диагноза, уровень

простатспецифического антигена (ПСА) <10 нг/мл,

индекс по шкале Глисона <7, клиническая стадия за-

болевания T2a–b и объем ПЖ <50 cм3 [2]. Кроме того,

в последнее время широкое распространение полу-

чили комбинированные методики, в основе которых

лежит сочетание внутритканевой и дистанционной

лучевой терапии (ЛТ). Это позволяет повысить ради-

кальность лечения в тех случаях, когда пациент отно-

сится к группе промежуточного или высокого риска,

а именно: при стадии заболевания >T2a–b, уровне

ПСА >10 и индексе по шкале Глисона >7.

Отдаленные результаты лечения пациентов мето-

дом LDR-брахитерапии стали доступны сравнитель-

но недавно. На основании этих данных брахитерапию

можно считать достоверно эффективным методом

лечения локализованного РПЖ, сопровождающимся

низким числом развития поздних осложнений [3–5].

Однако не следует относить брахитерапию к абсо-

лютно безопасным методам. При исследовании ли-

тературного материала нам удалось выявить широ-

кий спектр осложнений, возникновение которых

связано с этой процедурой. С учетом локализации

осложнений их можно разделить на 2 основные груп-

пы. Это осложнения, связанные с поражением ки-

шечника, и симптомы со стороны нижних мочевых

путей (СНМП) [6, 7]. В отдельную группу выделено

снижение эректильной функции. Снижение сексу-

альной функции наблюдается с той же частотой, что

О Н К О У Р О Л О Г И Я

49

33 ’ 2 0 1 0Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

и при использовании других вариантов лечения, хотя

о происхождении данной проблемы известно мало

[7–9]. Нарушения, связанные с поражением кишеч-

ника, как правило, невыраженные и у большинства

пациентов полностью отсутствуют. Основной инте-

рес представляют СНМП, причину появления, про-

гнозирование и методы коррекции которых мы по-

пытались исследовать в своей работе.

Материалы и методыВ исследование включены 270 пациентов, кото-

рым была выполнена брахитерапия по поводу лока-

лизованного РПЖ в период с 2003 по 2009 г. Медиана

наблюдения составила 2,8 года. Брахитерапию прово-

дили как самостоятельный метод лечения до достиже-

ния суммарной очаговой дозы (СОД) 140 Гр (n=207;

76,7%), так и в качестве I этапа в рамках сочетанной

ЛТ (СЛТ) до достижения СОД 110 Гр (n=63; 23,3%).

Оценку осуществляли через 2 нед и далее спустя 1, 3,

6, 12 мес после проведения внутритканевой ЛТ. Для

уменьшения объема ПЖ и улучшения уродинами-

ческих показателей больные обеих групп получали

неоадъювантную антиандрогенотерапию в режиме

максимальной андрогенной блокады в течение 3 мес

до начала выполнения брахитерапии. Для оценки вы-

раженности симптомов использовали международную

шкалу подсчета симптомов со стороны ПЖ (IPSS),

в качестве объективных показателей применяли дан-

ные уродинамического исследования и определе-

ния объема ПЖ. Наиболее объективным параметром

в уродинамическом исследовании являлась пиковая

скорость мочеиспускания. Этот показатель, по дан-

ным большинства авторов, служил единственным

независимым фактором прогноза развития острой

задержки мочи (ОЗМ). Оценка уродинамических по-

казателей и определение объема ПЖ осуществлялись

нами перед началом проведения 3-месячной медика-

ментозной терапии и непосредственно перед выпол-

нением манипуляции.

РезультатыНаиболее многочисленную группу осложнений

составили ирритативные симптомы, такие как полла-

киурия и императивные позывы к мочеиспусканию,

боль, дискомфорт и жжение при мочеиспускании.

Они присутствовали у 53,7 ± 4,7% больных в группе

СЛТ и у 68,6 ± 2,3% – во 2-й группе в раннем постим-

плантационном периоде. Через 1 мес при общем росте

выраженности симптомов в группе СЛТ последние

были достоверно ниже: 63,7 ± 1,2% против 95,7 ± 2,6%

в группе брахитерапии (р<0,05). Разница показателей

в обеих группах обусловлена различной дозировкой,

а также меньшим числом игл и источников, исполь-

зованных при имплантации. Причины возникновения

этих симптомов не нашли должного понимания. Ме-

ханические повреждения или доза, приходящаяся на

уретру, часто считаются первостепенными причинами

развития СНМП. Обычной практикой является им-

плантация источников как можно дальше от уретры,

что создает так называемую периферическую загрузку,

при которой иглы и зерна располагаются по перифе-

рии ПЖ. В большинстве случаев иглы не размещают

в вертикальной плоскости проекции уретры во избе-

жание травмирования мочеиспускательного канала.

Эта техника является альтернативой гомогенной им-

плантации, при которой зерна в ПЖ распределены

более или менее равномерно, в результате чего доза

в области уретры повышается и не исключена воз-

можность повреждения мочеиспускательного канала

посредством его травмирования при внедрении ин-

тростата. Техника периферической загрузки исполь-

зовалась нами во всех случаях, за исключением тех,

когда в центральной части имелся дефект, возникший

после перенесенной трансуретральной резекции ПЖ.

Нарастание симптомов наблюдалось в период

от нескольких дней до нескольких недель после осу-

ществления имплантации и достигало пика через

4,5 мес, после чего наступало незначительное его сни-

жение. Более существенное снижение, наступившее

через 12 мес, отмечено в группе проведения брахите-

рапии в монорежиме (39,7 ± 3,4%, р<0,05). Вероятно,

это обусловлено тем, что источники к тому времени

полностью потеряли свою активность. В группе СЛТ

второй пик развития СНМП наступил в процессе

осуществления II этапа – дистанционной ЛТ. Досто-

верных различий в продолжительности протекания

СНМП в группе СЛТ не выявлено. Интересной на-

ходкой можно считать тот факт, что наличие высоко-

го преимплантационного числа симптомов (IPSS >19)

приводило к меньшему их обострению, чем в случае

отсутствия начальных симптомов. При этом продол-

жительность протекания данных симптомов во време-

ни увеличилась до 1,5 раза.

В нашем исследовании обструктивные симпто-

мы встречались у 27 ± 2,3% пациентов в группе СЛТ

и у 23 ± 3,1% — в группе монорежима и выражались

в снижении пиковой скорости мочеиспускания и уве-

личении объема остаточной мочи. Подобные сим-

птомы имели место в раннем постимплантационном

периоде и были связаны с отеком ПЖ, возникшим

в результате ее травмирования в процессе введения

интрастатов. У 94,6 ± 4,7% больных с развившимися

обструктивными симптомами объем ПЖ до начала

проведения антиандрогенотерапии превышал 45 см3. На основании указанного выше нами был сделан вы-

вод о том, что объем ПЖ является фактором прогно-

за возникновения нарушения мочеиспускания после

проведения внутритканевой ЛТ. Также необходимо

отметить, что не все эти пациенты имели обструктив-

ные симптомы. Следовательно, объем ПЖ не может

считаться абсолютным фактором прогноза развития

осложнений.

О Н К О У Р О Л О Г И Я

50

33 ’ 2 0 1 0 Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Для коррекции обструктивных симптомов осу-

ществляли медикаментозную терапию α-блокаторами

(n=100%), временную (38%) или постоянную – в те-

чение 2 нед (12%) – катетеризацию; 2 (2,5%) больным

по причине большого (>400 мл) объема остаточной

мочи был установлен цистостомический дренаж.

Наиболее значимыми являются симптомы ОЗМ,

требующие осуществления временной или постоян-

ной катетеризации. Частота встречаемости данного

осложнения, по разным данным, составляет от 5 до

28%. ОЗМ наблюдалась нами у 7,3 ± 1,6% больных,

достоверных отличий в группах не выявлено. Для

коррекции ОЗМ пациентам проводили постоян-

ную – в течение 1 нед (n=4; 20%) – или длительную

(n=3; 15%) катетеризацию катетером с серебряным

покрытием; больным, у которых самостоятельное

мочеиспускание восстановлено не было (n=15; 75%),

выполняли троакатную цистостомию. В данном слу-

чае корреляция между ОЗМ и объемом ПЖ до нача-

ла осуществления антиандрогенотерапии выглядит

достаточно убедительно (р<0,001). В то же время не

получено достоверных данных о частоте развития

ОЗМ и объеме ПЖ после проведения специфической

медикаментозной терапии. Низкая максимальная

скорость мочеиспускания (<13 мл/с) до имплантации

зафиксирована у 87,3% пациентов с развившимися

обструктивными симптомами и у 93,9% – с возник-

шей после проведения брахитерапии ОЗМ (р<0,05).

Дооперационный уровень IPSS не выявил достовер-

ной корреляции с развитием обструктивных симпто-

мов. Это обусловлено тем, что на суммарный бал IPSS

большее влияние оказывают ирритативные сим-

птомы. Также необходимо отметить, что у больных,

имеющих весь спектр описанных факторов (высокий

балл IPSS, низкая пиковая скорость мочеиспускания,

большой объем ПЖ), риск возникновения ОЗМ до-

стоверно увеличивался на 63% (р<0,05). Достоверных

различий по числу развития обструктивных осложне-

ний в группах не зарегистрировано.

ЗаключениеНами рассмотрена только часть факторов, такие

аспекты, как техника осуществления имплантации,

число источников и их активность, в данной работе

проанализированы не были. Проведение многофак-

торного анализа будет способствовать расширению

понимания проблемы возникновения осложнений

после брахитерапии. Перед планированием лечения,

помимо традиционных факторов, таких как стадия за-

болевания, дифференцировка опухоли, уровень ПСА,

пациентам необходимо проводить комплексное об-

следование для выявления возможных факторов про-

гноза развития осложнений. Обследование должно

включать обязательное заполнение больными анкеты

IPSS, исследование у них объема ПЖ, уродинамиче-

ских показателей. При этом часть показателей, в част-

ности объем ПЖ, должна оцениваться и приниматься

в расчет до начала проведения гормональной терапии

РПЖ. Несмотря на то что не все факторы изолирован-

но влияют на возникновение осложнений, совмест-

ное их действие достоверно приводит к повышению

как количества, так и степени последних. Развитие

крайних вариантов осложнений, таких как ОЗМ, тре-

бует применения инвазивных методов коррекции,

что значительно ухудшает качество жизни пациентов.

Своевременная и рациональная оценка всех факторов

в комплексе позволяет выбрать оптимальный метод

лечения и свести к минимуму риск возникновения

возможных осложнений.

1. Hudson R. Brachytherapy treatments

increasing among Medicare population.

Health Policy Brief of the American Urologic

Association, Inc, 1999:9:1.

2. Ash D., Flynn A., Battermann J. et al.

ESTRO/EAU/EORTC recommendations

on permanent seed implantation for

localized prostate cancer. Radiother Oncol

2000;57:315–21.

3. Blasko J.C., Grimm P.D., Sylvester J.E.

Palladium-103 brachytherapy for prostate

carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys

2000;46:839−50.

4. Grimm P.D., Blasko J.C., Sylsvester J.E.

10-year biochemical (PSA) control of prostate

cancer with Iodine-125 brachytherapy. Int J

Radiat Biol Phys 2001;51:31−40.

5. Ragde H., Korb L., Elgamal A. 12-year

follow-up after transperineal brachytherapy

of localized prostate cancer. J Urol Suppl

2000;163:336−7.

6. Ash D., Bottomley D., Al-Qaisieh B. et al.

A prospective analysis of long-term quality of

life after permanent I-125 brachythrapy for

localised prostate cancer. Radiother Oncol

2007;84:135–9.

7. Bottomley D., Ash D., Al-Qaisieh B. et al.

Side effects of permanent I-125 prostate seed

implants in 667 patients treated in Leeds.

Radiother Oncol 2007;82:46–9.

8. Brandeis J.M., Litwin M.S.,

Burnison C.M., Reiter R.E. Quality of life

outcomes after brachytherapy for early stage

prostate cancer. J Urol 2000;163:851–7.

9. Caffo O., Fellin G., Bolner A. et al.

Prospective evaluation of quality of life

after interstitial brachytherapy for localized

prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys

2006;66:31–7.

Л И Т Е Р А Т У Р А

О Н К О У Р О Л О Г И Я 33 ’ 2 0 1 0

51

Обзоры

Мышечно-неинвазивный рак мочевого пузыря

(МНИРМП) составляет около 70% всех впервые вы-

явленных новообразований мочевого пузыря (МП).

Для него характерна высокая частота возникновения

рецидивов и прогрессии. Наиболее значимыми факто-

рами, определяющими вероятность развития рецидива

и прогрессии, являются число и размер опухолей, ча-

стота встречаемости рецидивов в анамнезе, категория Т,

наличие сопутствующей карциномы in situ (CIS), степень

злокачественности опухоли. Европейской организацией

по исследованию и лечению рака (European Organization

for the Research and Treatment of Cancer – EORTC) раз-

работана система распределения больных на 3 группы

в зависимости от риска развития рецидива и прогрессии:

низкого, высокого и промежуточного. В основе ее лежит

метаанализ результатов лечения 2596 больных РМП Та–

Т1, включенных в 7 рандомизированных исследований

EORTC. Каждому из перечисленных выше факторов ри-

ска присвоен балл, соответствующий степени его влия-

ния на развитие рецидива или прогрессии. На основании

суммы этих баллов и определяется группа риска.

Группа низкого риска – одиночная маленькая опу-

холь низкой степени злокачественности Та без CIS. Риск

возникновения рецидива в течение 1 года составляет

15%, на протяжении 5 лет – 31%, вероятность прогрес-

сирования – 0,2 и 0,8% соответственно.

Группа высокого риска – опухоли Та–Т1 высокой

степени злокачественности c/без CIS или только CIS.

Риск развития рецидива в течение 1 года равен 61%,

на протяжении 5 лет – 78%, вероятность прогрессирова-

ния — 5–17 и 17–45% соответственно.

Группа промежуточного риска – все остальные

варианты опухолей. Риск возникновения рецидива

в течение 1 года составляет 24–38%, на протяжении

5 лет — 46–62%, вероятность прогрессирования – 1 и 6%

соответственно [1, 2].

Лечение больных мышечно-неинвазивным раком мочевого пузыря после неудачного применения

внутрипузырной БЦЖ-терапии

К.М. Фигурин ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва

Контакты: Константин Михайлович Фигурин kfigurin@mail.ru

Неудачи БЦЖ-терапии мышечно-неинвазивного рака мочевого пузыря классифицируются как БЦЖ-рефрактерность, БЦЖ-

резистентность, рецидивы после БЦЖ-терапии. У части больных отмечается непереносимость БЦЖ, в связи с чем лечение

приходится прекращать. Выявляемые у пациентов БЦЖ-рефрактерность, ранние рецидивы заболевания ассоциируются

с высоким риском прогрессии, высокой опухолеспецифической смертностью и являются показаниями к выполнению немедленной

цистэктомии. При наличии у больных группы высокого риска дополнительных неблагоприятных прогностических факторов

прогрессии заболевания следует отдать предпочтение ранней цистэктомии. Консервативное лечение больных с неудачами

БЦЖ-терапии может проводиться только в рамках исследовательских программ.

Ключевые слова: мышечно-неинвазивный рак мочевого пузыря, БЦЖ, неудачи БЦЖ-терапии, прогрессия, цистэктомия,

химиотерапия

Treatment in patients with muscle noninvasive carcinoma of the urinary bladder after unsuccessful intravesicular BCG therapy

K.M. FigurinN.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

Failures of BCG therapy for muscle noninvasive carcinoma of the urinary bladder are classified as BCG refractoriness, BCG resistance,

postBCG-therapy recurrences. Some patients are observed to be BCG intolerant, which makes the therapy discontinued. Detectable BCG

refractoriness and early recurrences are associated with a high risk of progression and high tumor-specific mortality and are indications for

emergency cystectomy. Preference should be given to early cystectomy if high risk group patients have additional poor prognostic factors for

disease progression. In patients with BCG therapy failures, medical treatment should be performed only within research programs.

Key words: muscle noninvasive carcinoma of the urinary bladder, BCG, BCG therapy failures, progression, cystectomy, chemotherapy

О Н К О У Р О Л О Г И Я 33 ’ 2 0 1 0

52

Обзоры

Лечение МНИРМП заключается в полном уда-

лении всех видимых опухолей, для чего, как правило,

выполняют трансуретральную резекцию (ТУР) стенки

МП, проводят раннюю однократную инстилляцию хи-

миопрепарата и адъювантную внутрипузырную тера-

пию. Выбор метода адъювантной терапии определяет-

ся в зависимости от риска возникновения прогрессии

и рецидива. Для пациента решающее значение имеет

прогрессия заболевания и, в частности, развитие мы-

шечной инвазии, поскольку при этом резко ухудшается

прогноз течения заболевания.

Факторами, оказывающими влияние на развитие

прогрессии, являются категория Т1, высокая степень

злокачественности опухоли (низкая дифференцировка,

G3) и наличие сопутствующей CIS.

В многочисленных исследованиях было показано,

что проведение после ТУР адъювантной внутрипузыр-

ной химиотерапии (ХТ) способствует снижению часто-

ты возникновения рецидивов, но не влияет на прогрес-

сию [3–6].

БЦЖ-терапия превосходит внутрипузырную ХТ по

эффективности в отношении профилактики развития

рецидивов заболевания, кроме того, благодаря ее про-

ведению уменьшается вероятность прогрессирования

заболевания и увеличивается промежуток времени

до наступления прогрессии [7, 8]. С учетом перечис-

ленных выше данных адъювантную внутрипузырную

ХТ редко применяют в группе высокого риска про-

грессирования заболевания, где вероятность развития

мышечно-инвазивного РМП (МИРМП) в течение 5 лет

составляет в среднем 30–35%. EORTC рекомендует та-

ким пациентам проведение БЦЖ-терапии в сочетании

с обязательным поддерживающим лечением в течение

как минимум 1 года [1].

Адъювантная БЦЖ-терапия показана также паци-

ентам группы промежуточного риска, плохо перенося-

щим внутрипузырную ХТ, и тем, у которых имеют место

частые рецидивы заболевания, несмотря на проведение

ХТ. Наконец, БЦЖ-терапия является методом лечения

больных CIS: частота достижения полных регрессий со-

ставляет 65–70%.

К сожалению, у некоторых пациентов внутрипу-

зырная иммунотерапия вакциной БЦЖ оказывается

неэффективной. Европейская урологическая ассоциа-

ция (EAU) рекомендует относить к неудачам БЦЖ-

терапии следующие ситуации:

а) выявление МИРМП во время наблюдения;

б) наличие МНИРМП высокой степени злокаче-

ственности через 3 и 6 мес; у больных с выявлением опу-

холи через 3 мес дополнительный курс БЦЖ-терапии

приводит к полной регрессии более чем в 50% случаев

как при папиллярном раке, так и при СIS;

в) любое ухудшение течения заболевания во время

проведения БЦЖ-терапии: увеличение числа рециди-

вов, повышение стадии или степени злокачественно-

сти, появление CIS, несмотря на получение первичного

ответа [1].

Выделяют следующие типы неудач БЦЖ-терапии.

БЦЖ-рефрактерность:

– неудача в достижении полной регрессии опухоли

к 6 мес от начала БЦЖ-терапии, несмотря на проведе-

ние второго индукционного курса или поддерживаю-

щей терапии по причине персистенции опухоли или

быстрого развития рецидива;

– любая прогрессия опухоли (по стадии, степени

злокачественности или распространенности) к 3 мес от

начала БЦЖ-терапии.

БЦЖ-резистентность:

– рецидив или персистенция опухоли к 3 мес после

проведения индукционного цикла;

– рецидив меньшей степени злокачественности,

стадии или распространенности, выявленный не позд-

нее чем через 6 мес после осуществления повторного

курса БЦЖ-терапии с/без ТУР.

Возникновение рецидива после БЦЖ-терапии:

– рецидив, развившийся после достижения пол-

ной регрессии, к 6 мес (по времени появления выде-

ляют ранний рецидив – в течение 12 мес, промежуточ-

ный —12–24, поздний – более чем через 24 мес);

– рецидив, возникший во время активного лечения,

может быть квалифицирован как БЦЖ-рефрактерная

болезнь.

Непереносимость БЦЖ – болезнь рецидивирует при

незаконченном лечении, поскольку вследствие серьез-

ных побочных проявлений и непереносимости БЦЖ

лечение необходимо прекратить [9].

Непереносимость БЦЖ во время проведения ин-

дукционного курса отмечается редко (<5% случаев),

значительно чаще она наблюдается при проведении

поддерживающей терапии и связана главным образом

с проявлениями местной и системной токсичности ле-

чения. Около 20% пациентов прерывают терапию вак-

циной БЦЖ из-за токсических проявлений БЦЖ [10].

Наиболее демонстративно резистентность к БЦЖ-

терапии проявляется у больных CIS, у которых иммуно-

терапия применяется не с профилактической, а с лечеб-

ной целью. Резистентность выражается в том, что при

цитологическом исследовании мочи и выполнении

слепой биопсии слизистой оболочки продолжают вы-

являться опухолевые изменения. В случае если опухоль

обнаруживается через 3 мес, т. е. при контрольном об-

следовании после проведения первого индукционного

курса, и если нет признаков инвазии в мышечный слой,

то, как правило, проводится второй 6-недельный курс

иммунотерапии БЦЖ. Это позволяет добиться полной

регрессии опухоли у 30–50% больных, не ответивших

на первый индукционный курс [11–13].

В том случае, если речь идет о папиллярной опухо-

ли, относящейся к группе высокого риска прогрессиро-

вания, то если при первом контрольном обследовании,

О Н К О У Р О Л О Г И Я 33 ’ 2 0 1 0

53

Обзоры

проведенном через 3 мес после ТУР, диагностируется

наличие новообразования, следует говорить о раннем

рецидиве заболевания, свидетельствующем о рези-

стентности опухоли к проводимому лечению.

Выявление опухоли после проведения первого

индукционного курса БЦЖ-терапии является небла-

гоприятным фактором прогноза в отношении про-

грессии. По данным F.J. Bianco и соавт. [14], среди по-

лучавших БЦЖ пациентов с персистирующей в течение

3 мес опухолью повышение стадии наблюдалось в 40%

случаев, что контрастировало с 13% у больных с полной

регрессией опухоли, отмечавшейся через 3 мес после

завершения БЦЖ-терапии (р=0,04).

S.P. Lerner и соавт. [15] оценили результаты индук-

ционного курса БЦЖ-терапии, проведенного у 593

больных МНИРМП группы высокого риска. Полная

регрессия опухоли зарегистрирована у 341 пациента.

Среднюю выживаемость невозможно было оценить

у больных с полной регрессией, а у пациентов, не до-

стигших полной регрессии, средняя выживаемость

равнялась 82 мес; вероятность достижения 5-летней

выживаемости была 77 и 62% соответственно. Неуда-

ча в достижении полной регрессии ассоциирована

с большим (на 67%) риском возникновения смерти

(р=0,0008).

По данным C.R.W. Lockyer и соавт. [16], выявление

опухоли при выполнении первой контрольной цисто-

скопии достоверно служит плохим прогностическим

признаком. Из 35 больных, у которых при первом

контрольном обследовании после БЦЖ-терапии была

обнаружена опухоль, у 21 (60%) наблюдалась прогрес-

сия, 14 (40%) умерли от рака, тогда как из 77 пациентов

с цистоскопически полной регрессией прогрессия от-

мечалась у 9 (12%), а умерли 4 (5%).

Прогрессия МНИРМП во время проведения

консервативного лечения является крайне неблаго-

приятным прогностическим фактором. По данным

B.P.H. Schrier и соавт. [17], 3-летняя опухолеспецифи-

ческая выживаемость составила 37% для больных, у ко-

торых инвазивный рак развился из поверхностного, по

сравнению с 67% у пациентов с первичным МИРМП.

По мнению E.C. Skinner [18], у больных, подвергшихся

ТУР и получавших БЦЖ-терапию, персистирующий

или рецидивный РМП T1G3 и/или CIS, выявленные

через 3 мес наблюдения, должны быть показанием

к срочной цистэктомии (ЦЭ). Этого мнения придержи-

ваются и многие другие урологи [18–20].

В целом вопрос о сроках проведения ЦЭ пока еще

остается нерешенным. H.W. Herr и P.C. Sogani [21] опу-

бликовали результаты лечения 90 больных МНИРМП

группы высокого риска с местным рецидивом, развив-

шимся после проведения БЦЖ-терапии. ЦЭ в 48 слу-

чаях была выполнена в течение 2 лет после начальной

БЦЖ-терапии (в среднем через 11 мес – ранняя ЦЭ),

и у 42 пациентов – более чем через 2 года (в среднем

через 55 мес – отсроченная ЦЭ). Пятнадцатилетняя

опухолеспецифическая выживаемость при ранней ЦЭ

составила 69%, при отсроченной – 26% (р=0,003). Из 32

больных, оперированных в течение 1 года после прове-

дения БЦЖ-терапии, выжили 75% по сравнению с 34%

выживших из 58 пациентов, оперированных более чем

через 1 год после БЦЖ-терапии (р=0,001).

Тем не менее опубликованы работы, в которых не

подтверждается преимущество выполнения ранней

ЦЭ. Так, M.A. Simon и соавт. [22] оценили результаты

осуществления радикальной ЦЭ (РЦЭ) у 90 больных

МНИРМП, ранее получавших БЦЖ (от 1 до 3 курсов).

Среднее время наблюдения составило 32,1 мес. Авторы

не нашли различий в выживаемости в зависимости от

числа курсов БЦЖ (1 или >1) и времени выполнения

ЦЭ. Опухолеспецифическая и общая выживаемость

равнялись 77 и 82% при выполнении операции в тече-

ние 12 мес и 76 и 80% – при осуществлении ее позже

чем через 12 мес. Более высокие показатели опухо-

леспецифической выживаемости зарегистрированы

у больных с патологоанатомически верифицирован-

ным МНИРМП – 87% случаев, чем при наличии мы-

шечной инвазии, – 74% (р=0,01).

A.M. Nieder и соавт. [23] проанализировали ре-

зультаты выполнения ЦЭ у 90 пациентов, получавших

БЦЖ. Только 10 (11%) из них ответили на первый 6-не-

дельный курс БЦЖ-терапии, 49 (54%) подверглись

оперативному лечению после его получения. Среднее

время от проведения первого курса БЦЖ-терапии до

осуществления ЦЭ – 27,9 мес. Послеоперационная

смертность составила 1%. Среднее время наблюдения

после операции – 32,1 мес. Опухолеспецифическая вы-

живаемость составила 87% для МНИРМП и 74% — для

МИРМП (р=0,01). Риск прогрессирования до МИРМП

для больных, перенесших ЦЭ в течение менее или бо-

лее 1 года после получения первой дозы БЦЖ, равнялся

59 и 36% соответственно (р=0,05). Показатели опухо-

леспецифической выживаемости для пациентов, под-

вергшихся ранней или отсроченной ЦЭ, составили 81

и 80% (р=0,9).

В случае если опухоль выявляется и при втором

контрольном обследовании после проведения 2 кур-

сов индукционной терапии, дальнейшее применение

БЦЖ нецелесообразно, так как оно оказывается не-

эффективным в 80% наблюдений. В данной ситуации

принимается решение о выполнении ЦЭ. Если пациент

не способен перенести оперативное вмешательство или

отказывается от ЦЭ, возможно использование других

консервативных методов лечения, но применяются

они, как правило, в рамках исследовательских про-

грамм [12].

В рекомендациях EAU (2009) указано, что больным,

у которых проведение БЦЖ-терапии оказалось неэф-

фективным, рекомендуется выполнение ЦЭ. При нали-

чии абсолютного риска развития рецидива и прогрессии

О Н К О У Р О Л О Г И Я 33 ’ 2 0 1 0

54

Обзоры

определенная терапия не всегда является оптимальной.

Лечение должно выбираться дифференцированно, в со-

ответствии с риском, приемлемым для отдельного боль-

ного и уролога [1].

Вопрос о применении ЦЭ или консервативных ме-

тодов терапии обязательно следует обсудить с пациен-

том, который должен быть информирован о возможных

осложнениях и результатах предлагаемых подходов к ле-

чению. Кроме того, больному необходимо знать, что при

выборе консервативного лечения даже при успехе по-

следнего на протяжении всей жизни будет оставаться ве-

роятность возникновения рецидива заболевания, т. е. он

должен будет находиться под постоянным тщательным

наблюдением. По данным H.W. Herr [24], более 15 лет

наблюдавшего больных РМП Т1G3 после применения

у них ТУР и БЦЖ-терапии, рецидивы заболевания были

выявлены у 35% пациентов в течение 5 лет наблюдения,

у 16% – на протяжении 5–10 лет и у 12% – в сроки от 10

до 15 лет.

В случае развития рецидива в более поздние сроки,

более чем через год после начала лечения, отношение

к нему может быть таким же, как к первичной опухоли,

т. е. выполняется ТУР с ранней инстилляцией химио-

препарата. При обнаружении в ходе гистологического

исследования мышечной инвазии выполняют ЦЭ. При

выявлении МНИРМП дальнейшее лечение назначают

с учетом группы риска. В любом случае вопрос о терапии

решается индивидуально, на основании прогностиче-

ских признаков. При рецидиве, развившемся в течение

1 года после проведения БЦЖ-терапии у пациентов

группы низкого риска, а также при позднем (возникшем

на протяжении более 1 года) рецидиве у больных группы

высокого риска может обсуждаться вопрос о повторном

назначении БЦЖ-терапии [25].

Согласно рекомендациям Международной группы

по изучению РМП при неудачах, возникших в процес-

се проведения внутрипузырной БЦЖ-терапии, следует

учитывать категорию риска. При промежуточном риске

выполняют ТУР с последующей однократной инстил-

ляцией химиопрепарата, а затем проводят повторный

индукционный курс БЦЖ-терапии с поддерживающим

лечением или осуществляют РЦЭ, при высокой степени

риска – РЦЭ. При рецидиве высокой степени злокаче-

ственности у больных группы высокого риска следует от-

дать предпочтение ЦЭ [26].

На сегодняшний день не существует надежных про-

гностических факторов, которые могли бы предсказать

эффективность БЦЖ-терапии, поэтому при выборе

метода лечения следует руководствоваться клинически-

ми и морфологическими параметрами, отражающими

вероятность возникновения рецидива и прогрессии.

В частности, многие авторы придают большое значение

наличию лимфоваскулярной инвазии (ЛВИ) в кусочках

опухоли и считают это неблагоприятным прогности-

ческим фактором прогрессирования заболевания [14,

27]. Так, по данным C.T. Lee и соавт. [27], у больных

МНИРМП сТ1 в 30% случаев обнаружена ЛВИ. Боль-

ные с ЛВИ имеют риск занижения стадирования в 81%,

а пациенты без ЛВИ – в 36% наблюдений (р<0,001).

Неблагоприятным прогностическим фактором

прогрессирования является также наличие CIS [28,

29]. S. Masood и соавт. [29] сообщили, что у больных

МНИРМП Т1 высокой степени злокачественности

присутствие CIS приводит к повышению стадии после

осуществления ЦЭ в 55% случаев по сравнению с 6%

у больных без CIS. При наличии у пациента нескольких

неблагоприятных прогностических факторов (опухоль

диаметром >3 см, мультифокальное поражение, сопут-

ствующая CIS, вовлечение предстательной железы) ре-

комендуется также отдать предпочтение РЦЭ [28, 30].

Какое же консервативное лечение может быть пред-

ложено больному с рецидивом РМП, возникшим по-

сле проведения БЦЖ-терапии? Как уже было указано,

возможно проведение повторной иммунотерапии вак-

циной БЦЖ в сочетании с интерфероном (ИФН) α-2b.

M.A. O'Donnell и соавт. [31] применяли БЦЖ (27 мг)

в сочетании с ИФН α-2b (50 млн ЕД.) у 40 больных

МНИРМП, не ответивших на 1 (n=19) или 2 (n=21)

курсов БЦЖ-терапии. Инстилляции проводили в тече-

ние 6 нед еженедельно. Некоторым пациентам был про-

веден повторный курс. Применяли поддерживающую

терапию. В результате 63 и 53% больных остаются без

опухоли на протяжении 12 и 24 мес соответственно.

J.L. Maymi и соавт. [32] использовали комбинацию

БЦЖ и ИФН у 125 пациентов с CIS, получавших ра-

нее БЦЖ-терапию. Полная регрессия опухоли через 3

и 6 мес наблюдалась в 76 и 66% случаев соответствен-

но. Однако 24-месячная безрецидивная выживаемость

составила 57% для больных с неудачным проведением

1 курса БЦЖ и только 23% – для пациентов с неудачей

2 курсов. Отсутствие опухоли в течение 24 мес наблюда-

лось у 23% пациентов с персистирующей во время лече-

ния CIS, у 42% больных с рецидивами, развившимися

в течение 1 года, и у 59% – с рецидивами, возникшими

позднее чем через 1 год. Авторами установлены факторы,

ассоциированные с плохим прогнозом: 2 неудач БЦЖ-

терапии, ранний рецидив или персистенция опухоли.

Применение митомицина у больных с неудачами

1 курса БЦЖ-терапии сопровождалось ограниченной

эффективностью. Из 21 пациента, получавшего мито-

мицин после проведения ему внутрипузырной имму-

нотерапии, только у 4 (19%) не возникло опухолей через

3 года [33]. Лучшие результаты достигнуты при исполь-

зовании внутрипузырной ХТ митомицином в сочетании

с гипертермией [34, 35].

Так, О. Natif и соавт. [34] выполнили полную ТУР

111 пациентам с рецидивным папиллярным МНИРМП,

развившимся у них после применения БЦЖ. Адъювант-

ное лечение состояло из 6 еженедельных термо-ХТ (ин-

дукционный курс) и последующих 6 поддерживающих

О Н К О У Р О Л О Г И Я 33 ’ 2 0 1 0

55

Обзоры

курсов с 4–6-недельными интервалами. Каждое лече-

ние включало два 30-минутных цикла с инстилляциями

митомицина в дозе 20 мг и гипертермией стенки МП до

42 ± 2°С. Цистоскопия и цитологическое исследование

мочи выполняли после индукционного курса и затем

через каждые 3 мес. Безрецидивная выживаемость со-

ставила 85 и 56% через 1 и 2 года соответственно. Без

проведения поддерживающего лечения эффективность

терапии снижалась: доля рецидивов, развившихся в те-

чение 2 лет, была равна 61% по сравнению с 39% у па-

циентов, получавших поддерживающую терапию. Про-

грессия отмечена в 3% наблюдений.

Проводится изучение и других препаратов, ранее

не применявшихся для внутрипузырной ХТ. В ряде ис-

следований продемонстрирована эффективность ис-

пользования гемцитабина у больных с рецидивами

МНИРМП, возникшими после БЦЖ-терапии [36–39].

Так, P. Gontero и соавт. [37] применили внутрипузырные

инстилляции гемцитабина (40 мг/мл) у 39 больных, 16

из которых ранее получали БЦЖ. Полная регрессия мар-

керной опухоли наблюдалась у 22 (56%) из 39 больных.

N.K. Mohanty и соавт. [39] использовали внутрипузырно

гемцитабин у 35 больных МНИРМП с неудачами БЦЖ-

терапии. Проводили 6 еженедельных инстилляций гем-

цитабина в дозе 2000 мг в 50 мл физиологического раство-

ра. Средняя продолжительность наблюдения составила

18 мес. У 21 (60%) пациента рецидива не возникло, у 11

(31,4%) выявлен поверхностный рецидив, у 3 (8,75%) –

прогрессия. Среднее время до развития рецидива соста-

вило 16 мес. Отмечены хорошая переносимость и высо-

кая эффективность гемцитабина. И.В. Серегин и соавт.

[36] применяли гемцитабин у 14 больных с рецидивами,

возникшими после проведения двух индукционных кур-

сов БЦЖ-терапии. Опухоли соответствовали rT1G2 в 10,

rT1G3 – в 4 случаях. Безрецидивное течение зафиксиро-

вано у 10 (71,5%) пациентов со средней продолжитель-

ностью безрецидивного периода 11,3 мес.

L.M. Barlow и соавт. [40] использовали доцетак-

сел при терапии 13 больных БЦЖ-рефрактерным

МНИРМП Та, Т1 или CIS. Индукционный курс состо-

ял из 6 еженедельных инстилляций доцетаксела в дозе

75 мг, затем пациенты, достигшие полной регрессии,

получали поддерживающую ежемесячную внутри-

пузырную ХТ. Среднее время наблюдения составило

13 мес. При первом контрольном обследовании, прове-

денном через 12 нед после выполнения ТУР, у 10 из 13

больных наблюдалась полная регрессия. У 6 из 10 паци-

ентов с полной регрессией развития опухоли не было в

течение всего срока наблюдения. Каждый из больных,

достигших полной регрессии, получил 3 поддержива-

ющих инстилляции. Одному из 7 пациентов, у которых

лечение оказалось неэффективным, была выполнена

ЦЭ и 6 – ТУР.

Наряду с внутрипузырной ХТ, у больных с рециди-

вами, развившимися после проведения БЦЖ-терапии,

применяют и другие методы консервативного лечения.

R. Waidelich и соавт. [41] проводили фотодинамическую

терапию с 5-аминолевулиновой кислотой 24 пациентам

с часто рецидивирующими, рефрактерными к БЦЖ-

терапии опухолями. Средний срок наблюдения соста-

вил 36 мес. Достижение полной ремиссия через 3 мес

после начала лечения зарегистрировано у 19 (79%) из 24

пациентов. Лечение было эффективным как при CIS,

так и при папиллярных опухолях.

J.Y. Wo и соавт. [42] провели лечение 18 специаль-

но отобранным больным с маленькими инвазивными

рецидивами, не выходящими за пределы стенки МП.

Лечение заключалось в выполнении визуально ради-

кальной ТУР с последующим проведением химиолу-

чевой терапии. Первую оценку эффекта осуществляли

после достижения суммарной очаговой дозы 40 Гр. При

полной регрессии опухоли проведение лучевой терапии

было продолжено до достижения 64–65 Гр, в случае если

полной регрессии не наблюдалось, выполняли ЦЭ. При

среднем времени наблюдения 7 лет только 1 больной

имел персистирующую опухоль и был подвергнут ЦЭ.

Из оставшихся 17 пациентов 10 (59%) наблюдаются без

рецидива заболевания. Семилетняя опухолеспецифи-

ческая и общая выживаемость составили 70 и 58% со-

ответственно. К 7 годам 54% больных живы, у всех них

МП интактен, инвазивных рецидивов нет.

Таким образом, пациенты, у которых проведение

БЦЖ-терапии сопровождалось неудачами, представ-

ляют разнородную группу больных, поэтому лечение

их должно быть индивидуальным. Следует различать

рефрактерность опухоли к проводимой терапии и ре-

зистентность и рецидивы заболевания. Необходимо

принимать во внимание сроки возникновения реци-

дива и злокачественный потенциал рецидивной опу-

холи, в частности присутствие нескольких факторов

риска прогрессирования. Безусловно, выполнение ЦЭ

дает лучшие результаты у больных с неудачами БЦЖ-

терапии, но нельзя не учитывать травматичность самой

операции и недостатки применяемых методов дерива-

ции мочи. Несмотря на разноречивые данные лите-

ратуры, создается впечатление, что фактор времени

имеет значение: чем дольше существует опухоль, тем

больше вероятность прогрессирования и хуже резуль-

таты лечения.

Методы консервативной терапии, которые ис-

пользуют главным образом у больных, имеющих

противопоказания к ЦЭ, пока еще не подходят для

широкого применения. Результаты их использования

изучены у небольших групп пациентов при незначи-

тельных сроках наблюдения, и применять их следует

лишь в рамках исследовательских программ. Следует

также иметь в виду тот факт, что больные, выбирающие

консервативное лечение, подвергаются постоянному

риску развития рецидива заболевания и должны на-

блюдаться в течение всей жизни.

О Н К О У Р О Л О Г И Я 33 ’ 2 0 1 0

56

Обзоры

1. Babjuk M., Oosterlinck W., Sylvester R.

et al. Guidelines on non-muscle invasive

bladder cancer. EAU, 2009. P. 7–17.

2. Sylvester R.J., van der Meijden A.P.M.,

Oosterlinck W. et al. Predicting recurrence and

progression in individual patients with stage

Ta T1 bladder cancer using EORTC risk tables:

a combined analysis of 2596 patients from seven

EORTC trials. Eur Urol 2006;49(3):466–77.

3. Kurth K., Tunn U., Ay R. et al. Adjuvant

chemotherapy for superficial transitional

cell bladder carcinoma: long-term results of

a European organization for research and

treatment of cancer randomized trial comparing

doxorubicin, ethoglucid and transurethral

resection alone. J Urol 1997;158(2): 378–84.

4. Lamm D.L. Diagnosis and treatment

of bladder cancer. Anti-Cancer Drugs

1992;3(1):39–47.

5. Pawinski A., Bouffioux C., Sylvester R. et al.

Meta-analysis of EORTC/MRC random mixed

clinical trials for prophylactic treatment of

Ta, T1 bladder cancer. J Urol 1996;155:492.

6. Tolley D.A., Parmar M.K.B., Grigor K.M.,

Lallemand G. and the Medical research council

superficial bladder cancer working party. Effect of

intravesical mitomycin C on recurrence of newly

diagnosed superficial bladder cancer: a further report

with 7 years of followup. J Urol 1996;155(4):1233–8.

7. Böhle A., Bock P.R. Intravesical bacillus Calmette-

Gue�rin versus mitomycin C in superficial bladder

cancer: formal meta-analysis of comparative studies

on tumor progression. Urology 2004;63:682–7.

8. Sylvester R.J., van der Meijden A.P.M.,

Lamm D.L. Intravesical bacillus Calmette-

Gue�rin reduces the risk of progression in

patient with superficial bladder cancer: a meta-

analysis of the published results of randomized

clinical trials. J Urol 2002;168(5):1964–70.

9. Persad R., Lamm D., Brausi M. et al.

Current approaches to the management of non-

muscle invasive bladder cancer: comparison of

current guidelines and recommendations.

Eur Urol Suppl 2008;7(10):637–50.

10. Van der Meijden A.P., Sylvester R.J.,

Oosterlinck W. et al and EORTC Genito-Urinary

Tract Cancer Group. Maintenance bacillus

Calmette-Gue�rin for Ta T1 bladder tumours is

not associated with increased toxicity: results

from a European Organisation for Research and

Treatment of Cancer Genito-Urinary Group

Phase III Trial. Eur Urol 2003;44:429–34.

11. Brake M., Loertzer H., Horsch R. Long-

term resultsof intravesical bacillus Calmette-

Gue�rin therapy for stage T1 superficial

bladder cancer. Urology 2000;55:673–8.

12. Catalona W.J., Hudson M.A., Gillen D.P.

et al. Risks and benefits of repeated courses of

intravesical Bacillus Calmette-Gue�rin therapy for

superficial bladder cancer. J Urol 1987;137:220–4.

13. Pansadoro V., De Paula F. Intravesical

bacillus Calmette-Gue�rin in the treatment of

superficial transitional cell carcinoma of the

bladder. J Urol 1987;138:299–301.

14. Bianco F.J., Justa D., Grignon D.J.

et al. Management of clinical T1 bladder

transitional cell carcinoma by radical

cystectomy. Urol Oncol 2004;22:290–4.

15. Lerner S.P., Tangen C.M., Sucharew H.

et al. Failure to achieve a complete response

to induction BCG therapy is associated with

increased risk of disease worsening and death

in patients with high risk non-muscle invasive

bladder cancer. Urol Oncol 2009;27:155–9.

16. Lockyer C.R.W., Sedgwick J.E.C., Gillat D.A.

Beware the BCG failures: a rewiew of one

institution,s results. Eur Urol 2002;42:542–6.

17. Schrier B.P.H., Hollander M.P., van

Rhijn B.W.G. et al. Prognosis of muscle invasive

bladder cancer: difference between primary and

progressive tumours: possible implications for

therapy. Eur Urol 2004;45:292–6.

18. Skinner E.C. The best treatment for

high-grade T1 bladder cancer is cystectomy.

Urol Oncol 2007;25:523–5.

19. Gattegno B. T1G3 bladder cancer:

conservative management or cystectomy?

Eur Urol 2004;45:399–400.

20. Herr H.W., Dalbagni G. Defining bacillus

Calmette-Gue�rin refractory superficial bladder

tumors. J Urol 2003;169:1706–8.

21. Herr H.W., Sogani P.C. Does early

cystectomy improve the survival of patients

with high risk superficial bladder tumors?

J Urol 2001;166(4):1296–9.

22. Simon M.A., Nieder A.M., Manoharan M. et al.

Radical cystectomy after BCG: are we waiting too

long? J Urol 2005;173(4). AUA Annual Meeting,

Program Abstracts. San Antonio: AUA, 2005.

23. Nieder A.M., Simon M.A., Kim S.S. et al.

Radical cystectomy after bacillus Calmette-

Gue�rin for high-risk Ta, T1, and carcinoma

in situ: defining the risk of initial bladder

preservation. Urology 2006;67:737–41.

24. Herr H.W. Tumour progression and survival

in patients with T1G3 bladder tumours: 15-year

outcome. Br J Urol 1997;80(5):162–5.

25. Witjes A. Management of the first

recurrence of T1G3 bladder cancer: does

intravesical chemotherapy deserve a chance?

Urol Oncol 2009;27:322–4.

26. Lamm D., Colombel M., Persad R. et al.

Clinical practice recommendations for the

management of non-muscle invasive bladder

cancer. Eur Urol Suppl 2008; 7(10):651–66.

27. Lee C.T., Montie J.E., Zhang Y.X. et al.

Lymphovascular invasion is an independent

predictor of survival in cT1 bladder cancer. J Urol

2005;173(4). AUA Annual Meeting, Program

Abstracts. San Antonio: AUA, 2005. Abstr 911.

28. Denzinger S., Fritsche H.-M., Otto W. et al.

Early versus deferred cystectomy for initial high-

risk pT1G3 urothelial carcinoma of the bladder:

do risk factors define feasibility of bladder-

sparing approach? Eur Urol 2008;52(1):146–52.

29. Masood S., Sriprasad S., Palmer J.H. et al. T1G3

bladder cancer – indications for early cystectomy. Int

Urol Nephrol 2004;36:41–4.

30. Malavaud B. T1G3 bladder tumours: the case for

radical cystectomy. Eur Urol 2004;45:406–10.

31. O'Donnell M.A., Krohn J., DeWolf W.C.

Salvage intravesical therapy with interferon

α-2b plus low dose Bacillus Calmette-Gue�rin

is effective in patients with superficial bladder

cancer in whom Bacillus Calmette-Gue�rin alone

previously failed. J Urol 2001;166(4):1300–5.

32. Maymi J.L., O`Donnell M.A. Factors

affecting response to BCG plus interferon in

patients with urothelial carcinoma in situ. J Urol

2005;173(4). AUA Annual Meeting, Program

Abstracts. San Antonio: AUA, 2005. Abstr 918.

33. Malmstrom P.U., Wijkstrom H., Lundholm C.

et al. 5-year follow up of a randomized prospective

study comparing mitomycin C and Bacillus

Calmette-Gue�rin in patients with superficial bladder

carcinoma. J Urol 1999;161(4): 1124–7.

34. Natif O., Witjes J.A., Hendricksen K. et al.

Combined thermo-chemotherapy for recurrent

bladder cancer after Bacillus Calmette-Gue�rin.

J Urol 2009;182(4): 1313–7.

35. Van der Heijden A.G., Kiemeney L.A.,

Gofrit O.N. et al. Preliminary European

results of local microwave hyperthermia and

chemotherapy treatment in intermediate or high

risk superficial transitional cell carcinoma of the

bladder. Eur Urol 2004;46(1):65–72.

36. Серегин И.В., Самойленко В.М., Фи-

гурин К.М. Внутрипузырное применение

гемцитабина у больных поверхностным

раком мочевого пузыря, резистентным

к внутрипузырной иммунотерапии вакци-

ной БЦЖ. Онкоурология 2005;(2):32–3.

37. Gontero P., Casetta G., Maso G. et al. Phase

II study to investigate the ablative efficacy of

intravesical administration of gemcitabine in

intermediate-risk superficial bladder cancer

(SBC). Eur Urol 2004;46(3):339–43.

38. Laufer M., Ramalingam S., Schoenberg M.P.

et al. Intravesical gemcitabine therapy for

superficial transitional cell carcinoma of the

bladder: a phase I and pharmacokinetic study.

J Clin Oncol 2003;21(4):697–703.

39. Mohanty N.K., Nayak R.L., Vasudeva P., Arora R.P.

Intravesicle gemcitabine in management of BCG

refractory superficial TCC of urinary bladder – our

experience. Urol Oncol 2008;26(6):616–9.

40. Barlow L.M., McKiernan J., Sawczuk I.,

Benson M. A single-institution experience with

induction and maintenance intravesical docetaxel

in the management of non-muscle-invasive

bladder cancer refractory to bacille Calmette-

Guérin therapy. Br J Urol 2009;104(8):1098–102.

41. Waidelich R., Stepp H., Baumgartner R. et al.

Clinical experience with 5-aminolevulinic acid and

photodynamic therapy for refractory superficial

bladder cancer. J Urol 2001;165(6):1904–7.

42. Wo J.Y., Shipley W.U., Dahl D.M. et al.

The results of concurrent chemo-radiotherapy

for recurrence after treatment with bacillus

Calmette-Guérin for non-muscle-invasive

bladder cancer: is immediate cystectomy always

necessary? Br J Urol 2009;104(2):179–83.

Л И Т Е Р А Т У Р А

О Н К О У Р О Л О Г И Я 33 ’ 2 0 1 0

57

Обзоры

Одной из основных проблем онкоурологии яв-

ляются злокачественные опухоли почки. Рак почки

(РП) составляет 2,6% всех злокачественных образо-

ваний у взрослых и по распространенности нахо-

дится на 7-м месте среди мужчин и на 12-м – среди

женщин. В 2006 г. в странах Евросоюза были выявле-

ны 63 000 новых случаев РП, смертность составила

26 000 [1]. На долю почечно-клеточного рака (ПКР)

приходится 85% всех злокачественных новообразо-

ваний почки [2]. Заболеваемость в странах Европы

колеблется от 4,4 до 11,1 на 100 000 населения. Риск

развития РП существенно возрастает начиная с воз-

раста 40 лет и достигает своего пика к 70 годам, при-

чем мужчины заболевают в 3 раза чаще, чем женщи-

ны, и имеют более низкий процент выживаемости

[3–5]. В структуре смертности населения России от

онкологических заболеваний РП среди мужчин со-

ставляет 2,7%, среди женщин – 2,1% [6].

Хирургическое лечение локализованного РП,

несмотря на новые взгляды на биологические

и молекулярно-генетические характеристики опу-

холи, является основным методом борьбы с этим за-

болеванием. Целью хирургического вмешательства

при наличии локализованного РП является уда-

ление опухолевого узла и обеспечение отсутствия

рецидивов по краю резекции. В настоящее время,

помимо традиционной радикальной нефрэктомии

(РНЭ), все большее распространение получают ор-

ганосохраняющие операции – ОСО (парциальная

нефрэктомия), ставшие методом выбора для многих

пациентов с локализованным РП.

В 1969 г. C.J. Robson и соавт. [7] было проведе-

но исследование, в ходе которого установлено, что

5-летняя выживаемость пациентов с I и II стадией

РП, перенесших РНЭ, составила 66 и 64% соответ-

ственно, после чего РНЭ была названа «золотым

стандартом» хирургического лечения локализован-

ного РП. На сегодняшний день эта операция пока-

зана пациентам с односторонним процессом и со-

хранной функцией контралатеральной почки [8].

Однако для осуществления РНЭ существуют

определенные ограничения, обусловленные тем, что

5-летняя выживаемость после ее проведения ста-

тистически значимо коррелирует со степенью раз-

вития первичного опухолевого узла (показатель Т

по классификации TNM) [9–14]. Например, в ис-

следовании D.A. Levy и соавт. [10] у 68 (23,8%) из

286 пациентов, перенесших РНЭ, впоследствии на-

Новые методы прогноза чувствительности рака почки к иммунотерапии на основе анализа молекулярно-

генетических характеристик опухоли

М.Т. Айвазов, В.К. Боженко, А.Д. Каприн ФГУ РНЦРР, Москва

Контакты: Андрей Дмитриевич Каприн kaprin@mail.ru

Приведен обзор литературы, посвещенный проблеме лечения рака почки, главным образом проведению послеоперационной

иммунотерапии. Освещается роль цитокинов во взаимодействии опухоли и иммунной системы, определена прогностическая

ценность величины экспрессии каждого цитокина в отношении как выживаемости пациента, так и эффективности

иммунотерапии, а также использования этой информации для разработки новых терапевтических подходов.

Ключевые слова: рак почки, почечно-клеточный рак, интерлейкин, цитокин, иммунотерапия, Т-регуляторные клетки

New methods for predicting the sensitivity of renal cancer to immunotherapy on the basis of analysis of molecular genetic characteristics of a tumor

M.T. Aivazov, V.K. Bozhenko, A.D. KaprinRussian X-ray Radiology Research Center, Russian Agency for Medical Technologies, Moscow

The paper reviews the literature on the treatment of renal cancer, mainly on postoperative immunotherapy. It outlines a role of cytokines

in tumor-immune system interaction, the prognostic value of the level of expression of each cytokine for both survival rates and the efficiency

of immunotherapy, as well as the use of this information to develop new therapeutic approaches.

Key words: renal cancer, renal cell carcinoma, interleukin, cytokine, immunotherapy, regulatory T-cells

О Н К О У Р О Л О Г И Я 33 ’ 2 0 1 0

58

Обзоры

блюдалась генерализация процесса. Среди данных

68 пациентов в 7,1% случаев первично была диа-

гностирована стадия Т1N0M0, в 26,5% – T2N0M0,

в 39,4% – T3N0M0, в 27% – Т1–3N1M0. Наиболь-

шим считается риск развития рецидива в первые

3 года после выполнения операции.

Применение ОСО при опухолях почки впервые

было описано V. Czerny в 1890 г., однако в течение

многих десятилетий выживаемость после таких опе-

раций была крайне низкой. Интерес к ОСО возрос

после достижения высокого уровня лучевых методов

визуализации почек и сосудистой хирургии, появле-

ния методов протекции почек на время ишемии [15].

Радиочастотная аблация (РЧА) и криотерапия

(КТ) локализованного РП были разработаны в ка-

честве малоинвазивных методов с короткими сро-

ками восстановления пациентов после выполнения

процедуры. Кандидатами на такие вмешательства

являются пациенты в возрасте с сопутствующими

заболеваниями, ограничивающими возможности

использования у них традиционных способов хи-

рургических вмешательств, а также больные с ло-

кальными рецидивами РП, развившимися после

проведения парциальной нефрэктомии, либо с се-

мейной формой РП, при которой он нередко прояв-

ляется мультифокально. Данная технология имеет

ограничение в применении в виде размеров опухо-

ли: при диаметре узла >3,5 см проведение РЧА и КТ

не показано [16–20].

Изучением терапевтического потенциала ис-

пользования иммунотерапии (ИТ) в лечении паци-

ентов с РП занимаются около 30–40 лет. Обнаруже-

ние Т-клеточных инфильтратов в опухоли и клонов

опухоль-специфичных CD8+-Т-лимфоцитов [21],

а также открытие MHC-опосредованных специфи-

ческих опухолевых антигенов [22] положили начало

разработки концепции о специфическом проти-

воопухолевом иммунном ответе при РП. В серии

клинических испытаний была показана противо-

опухолевая активность цитокинов, таких как интер-

лейкин-2 (ИЛ-2) и интерферон (ИФН).

ИФН-α является членом плейотропного семей-

ства белков, обладающих антивирусным, имму-

номодулирующим и антипролиферативным свой-

ствами [23], связанными с изменением экспрессии

генов восприимчивых клеток.

Основное иммуномодулирующее свойство

ИЛ-2 состоит в активации цитотоксических

Т-лимфоцитов при взаимодействии со специфиче-

скими рецепторами на их мембране [24]. Начиная

с 1980 г. активно проводится исследование эффек-

тивности применения данных цитокинов по отдель-

ности и в комбинации в терапии метастатического

РП. В работе R.M. Bukowski и соавт. (1997) установ-

лено, что частота достижения терапевтических отве-

тов для ИЛ-2 , ИФН-α и использования их в сочета-

нии составила 15, 12 и 20% соответственно. В других

исследованиях показано, что проведение монотера-

пии ИФН-α увеличивает медиану выживаемости на

3,8 мес по сравнению с результатами контрольной

группы и сопровождается частотой получения тера-

певтического ответа 12,5% [25].

Методика применения ИЛ-2 включает несколь-

ко путей введения препарата (внутривенные бо-

люсные, внутривенные капельные и подкожные

инъекции), использование различных дозировок,

обеспечивающих поддержание необходимого балан-

са между терапевтическим эффектом и побочными

действиями. Тяжелым осложнением терапии ИЛ-2

является синдром капиллярной утечки, состоящий

из гипотензии, олигурии, отеков и гипоальбуми-

немии, ассоциированный с применением высоких

доз препарата и требующий агрессивного лечения.

В литературе имеются данные об оптимальном ре-

жиме проведения ИТ ИЛ-2. Так, в работе Baaten

и соавт. (2004) оценены результаты различных спо-

собов введения ИЛ-2: 1108 больным, участвовавшим

в исследовании, он вводился внутривенно болюсно,

1444 – внутривенно капельно и 2394 – подкожно.

Большая частота терапевтического эффекта была

достигнута у пациентов, получавших ИЛ-2 внутри-

венно капельно, однако более длительным эффект

был при внутривенном болюсном введении.

Были предприняты попытки комбиниро-

вания ИЛ-2 и ИФН-α с другими цитокинами

(гранулоцитарно-моноцитарный фактор роста,

ИФН-γ, ИЛ-12), химиотерапевтическими препара-

тами (5-фторурацил, винбластин, капецитабин, гем-

цитабин) и другими веществами (цис-ретиноевая

кислота, талидомид), однако исследования не по-

казали различий в эффективности использования

этих комбинаций по сравнению с результатами

контрольных групп, получавших ИЛ-2 или ИФН-α

[26–29].

По данным многочисленных исследований, был

подтвержден тот факт, что злокачественные опухоли

могут подавлять иммунный ответ через «переклю-

чение» на гуморальные Th2-зависимые иммунные

реакции, что приводит к накоплению миелоид-

ных иммуносупрессорных клеток и регуляторных

Т-лимфоцитов (Трег

) [30–32]. Цитокины играют важ-

ную роль в балансе между Th1/Th2-ветвями иммун-

ных реакций, следовательно, различные профили

экспрессии и секреции цитокинов могут оказывать

влияние на эффективность активации противоопу-

холевого иммунитета, на что и направлены в настоя-

щее время основные терапевтические усилия при

борьбе с метастатическим РП. Так, Сallard и соавт.

(1999) сообщают о связи плохого прогноза с по-

вышением уровней провоспалительных цитокинов

О Н К О У Р О Л О Г И Я 33 ’ 2 0 1 0

59

Обзоры

у пациентов с распространенными онкологически-

ми заболеваниями.

В исследовании Romero и соавт. (2009) про-

водилась оценка влияния концентрации ИЛ-10

на прогрессирование ПКР. Авторы выделили не-

сколько вариантов гена ИЛ-10, ассоциированных

с различным уровнем экспрессии цитокина. Так,

генотип GG ассоциирован с высоким уровнем экс-

прессии, а генотип АА – с низким. ИЛ-10 может

опосредовать противоопухолевый ответ с помо-

щью следующих механизмов: подавление провос-

палительной активности и цитотоксических реак-

ций с участием Th1-клеток, а также ингибирование

Th2-взаимодействий. ИЛ-10 может ингибировать

процессы антиген-презентирования дендритными

клетками в отношении к опухоль-ассоциированным

антигенам. Тем не менее, известно, что высокие

концентрации ИЛ-10 ингибируют активность эн-

дотелиального сосудистого фактора роста (VEGF),

что приводит к угнетению процесса ангиогенеза

в опухоли и является элементом противоопухолевой

активности ИЛ-10 [33–36].

Таким образом, действие ИЛ-10 в отношении

прогрессирования РП является двунаправленным.

Romero и соавт. (2009) установили, что гетерози-

готный вариант гена ИЛ-10 (G/А), соответствую-

щий промежуточному значению уровня экспрессии

ИЛ-10, способствует развитию прогрессии опухоли

(больший размер первичного узла, лимфаденопатия

и распространенность), что объясняется тем, что

в данных концентрациях ИЛ-10 происходит дости-

жение иммуносупрессивного эффекта, но эффект

ингибирования VEGF является недостаточным для

торможения ангиогенеза.

Рецептор активатора фактора некроза-κB

(RANK) и его лиганд (RANKL), а также деактива-

тор RANK остеопротегерин играют большую роль

в формировании костных метастазов рака и тем са-

мым влияют на его прогрессию. Недавно появились

сведения о том, что RANKL служит триггерным

фактором для миграции опухолевых клеток, экс-

прессирующих RANK [37]. RANK и RANKL ак-

тивно экспрессируются в костных метастазах РП,

а также в метастатических узлах в других органах.

Экспрессия RANK и RANKL является важным про-

гностическим элементом для развития рецидива

РП, появления костных метастазов и ассоциирована

с плохим прогнозом. S. Mikami и соавт. [38] в сво-

ем исследовании in vitro продемонстрировали, что

RANKL стимулирует миграцию клеток РП, экспрес-

сирующих RANKL, посредством использования

иммуногистохимических методов анализа и поли-

меразной цепной реакции. При проведении анализа

культуры клеток светлоклеточного РП, выделенных

у пациентов после нефрэктомии, было определе-

но, что высокие значения отношений экспрессии

RANK – остеопротегерин и RANKL – остеопроте-

герин статистически связаны с появлением костных

метастазов в течение 2 лет после осуществления опе-

ративного вмешательства.

С-реактивный белок служит индикатором вос-

палительного ответа и тесно связан с продукцией

многих цитокинов. В литературе имеются сведения,

свидетельствующие о связи С-реактивного белка

и опухолевой прогрессии [39–41]. К. Fujikawa и соавт.

[42] установили, что низкие уровни С-рективного

белка в сыворотке крови пациентов, перенесших

циторедуктивную нефрэктомию и ИТ, являются

благоприятным прогностическим фактором. Одна-

ко результаты последних исследований показывают,

что роль С-реактивного белка как самостоятельного

прогностического фактора мала, так как вероятнее

всего он только отражает изменения концентрации

ИЛ-6 в крови [43].

ИЛ-6 продуцируется клетками ПКР, поэтому по-

вышенный его уровень коррелирует с плохим про-

гнозом у больных метастатическим РП [44–47]. Вы-

явлено, что увеличение уровня ИЛ-6 в сыворотке

крови >35 пг/мл связано с существенным повыше-

нием летальности. Это может быть обусловлено как

его провоспалительными свойствами (индукция ли-

хорадки, снижение массы тела и другие патологиче-

ские изменения при воспалительных реакциях), так

и действием его в качестве фактора роста для зло-

качественных клеток [48–50]. Наконец, ИЛ-6 может

вызывать угнетение дифференцировки дендритных

клеток и тем самым снижать эффективность полу-

чения клеточного противоопухолевого ответа [51].

Уровень фактора некроза опухоли-α (ФНО-α)

у пациентов с РП возрастает с прогрессированием

заболевания [52]. Считается, что ФНО-α является

основным цитокином, опосредующим инвазию кле-

ток опухоли РП в окружающие ткани, так как при

его секреции усиливается воспалительная реакция

вокруг и внутри опухоли, что активирует ангиогенез

и способствует ускорению роста опухоли и инвазии

злокачественных клеток в сосуды с последующим

метастазированием [53]. По данным Basturk и соавт.

(2005), генотип G/G гена ФНО-α встречается у боль-

ных РП чаще, чем в популяции (89,7% против 66%).

Одним из механизмов, с помощью которого

клетки РП могут «уходить» от иммунной атаки, яв-

ляется привлечение к инфильтрации в опухоль осо-

бого типа Т-клеток – Tрег

. Эти лимфоциты были от-

крыты в 70-х годах XX в., но реальный интерес к ним

возник в середине 90-х годов, когда S. Sakaguchi

и соавт. [54] показали, что небольшая популяция

Т-клеток, экспрессирующих α-цепь рецептора ИЛ-2

(CD25), может контролировать пул аутореактивных

СD4+-Т-клеток in vivo. Различают несколько разных

О Н К О У Р О Л О Г И Я 33 ’ 2 0 1 0

60

Обзоры

типов Трег

: естественные (Tрег-1

) и индуцибельные

(iTрег

). Образование iТрег

происходит под влиянием

различных факторов на периферии, например в ре-

гионарных лимфатических узлах, и они участвуют

в регуляции иммунных реакций посредством вы-

деления цитокинов (в частности, ИЛ-10) [55–57].

Специфическим маркером Трег

является фактор

транскрипции Foxp3 [58]. S.A. Siddiqui и соавт. [59]

провели исследование, в котором было продемон-

стрировано, что у больных ПКР инфильтрация опу-

холи CD4+CD25+Foxp3-клетками ассоциирована

с высоким уровнем смертности, тяжелыми стадия-

ми TNM, большим размером опухоли и развитием

внутри нее коагуляционного некроза, тогда как все

эти признаки имеют независимое прогностиче-

ское значение для показателей смертности (Frank

и соавт., 2002; Zisman и соавт., 2001). В то же вре-

мя отмечено, что уровень CD4+CD25+Foxp3+-Трег

в периферической крови у больных РП был выше

такового у здоровых людей из контрольной груп-

пы, с чем может быть связан эффект блокирования

иммунных реакций против опухоль-специфических

антигенов в периферическом кровяном русле [60].

ПКР является опухолью с выраженными иммуно-

генными свойствами, что объясняет нарастание

пула Трег

вместе с другими клетками иммунной си-

стемы. В связи с тем что Tрег

активируются ИЛ-2 че-

рез CD-25, терапия данным цитокином может при-

вести к увеличению доли Tрег

в составе лимфоцитов,

инфильтрирующих опухоль (TIL) и, следовательно,

к ухудшению прогноза. Относительно TIL в лите-

ратуре существуют сведения об увеличении выжи-

ваемости больных РП, имеющих меньшую степень

инфильтрации опухоли мононуклеарами. В насто-

ящее время разрабатываются препараты антител

к CD-25, применение которых позволило бы повы-

сить эффективность ИТ ИЛ-2 благодаря супрессии

клеточного пула Tрег [61].

S. Sözen и соавт. [62] установили, что уровень

ИЛ-18 в сыворотке крови больных РП статистиче-

ски значимо превышает его содержание в сыворот-

ке крови здоровых людей. Кроме того, при III и IV

стадии заболевания уровень ИЛ-18 выше, чем при

I и II.

Отмечено, что прогностическое значение имеют

уровни ИЛ-5, 6 и 12, измеренные до начала проведе-

ния ИТ, и их повышенное значение ассоциировано

с ухудшением прогноза заболевания и снижением

общей выживаемости [63]. Предполагается, что важ-

ное значение в опосредовании негативного эффекта

повышения ИЛ-5 имеет развитие эозинофилии.

ФНО-α считается довольно достоверным показа-

телем, по которому можно ориентировочно предпо-

ложить эффективность ИТ ФНО-α [64, 65]. Несмотря

на наличие убедительных данных о связи повышенных

концентраций ФНО-α с прогрессированием заболе-

вания, H. Matsuyama и соавт. [64] полагают, что повы-

шение концентрации ФНО-α через 3 нед после начала

терапии ассоциировано с благоприятным терапевтиче-

ским ответом. В то же время в исследовании С. Dosquet

и соавт. [66] выявлено, что отсутствие повышения

концентрации ФНО-α до лечения (<5 пг/мл) связано

с хорошим прогнозом. В исследовании Guida и соавт.

(2007) не отмечено наличия статистической корреля-

ции между уровнями ряда цитокинов (ИЛ-1β, 6, 8, 10,

12 и ФНО-α) и выраженностью терапевтического отве-

та на терапию ИЛ-2, хотя высокие уровни ИЛ-6 и ИЛ-

8, ФНО-α, а также низкий уровень ИЛ-12 коррелиро-

вали с плохой выживаемостью.

ЗаключениеС учетом сказанного выше следует подчеркнуть,

что оптимизация терапевтического подхода к лече-

нию метастатического РП в настоящее время явля-

ется одним из основных вопросов онкоурологии. РП

обладает высоким метастатическим потенциалом,

связанным с биологическими особенностями опухо-

ли, и частота его первичного выявления в метастати-

ческой стадии по-прежнему велика.

ИТ на сегодняшний день является единственным

методом системного лечения метастатического РП,

который приводит к статистически значимому уве-

личению 5-летней выживаемости пациентов. Однако

в случае цитокин-рефрактерных опухолей ИТ теря-

ет свою эффективность, а качество жизни пациента

будет иметь тенденцию к снижению из-за побочного

действия препаратов.

В литературе, посвященной патогенезу РП, в по-

следние годы значительное место отводится исследо-

ванию и обсуждению роли цитокинов во взаимодей-

ствии опухоли и иммунной системы. Установлено, что

действие некоторых цитокинов, экспрессирующихся

в злокачественных клетках РП, приводит к прогрес-

сированию заболевания и метастазированию, в то

время как другие обладают антипролиферативными

свойствами. На основании этого в настоящее вре-

мя стали актуальными исследования, направленные

на изучение профиля экспрессии цитокинов при РП

и определение прогностической ценности величи-

ны экспрессии каждого цитокина в отношении как

выживаемости пациента, так и эффективности ИТ,

а также на использование этой информации для раз-

работки новых терапевтических подходов.

О Н К О У Р О Л О Г И Я 33 ’ 2 0 1 0

61

Обзоры

1. Ferlay J., Autier P., Boniol M. et al.

Estimates of the cancer incidence and

mortality in Europe in 2006. Ann Oncol

2007;18(3):581–92.

2. Jemal A., Siegel R., Ward E. et al.

Cancer statitics, 2006. Cancer J Clin

2006;56(2):106–30.

3. Stafford H.S., Saltzstein S.L.,

Shimasaki S. et al. Racial/ethnic

and gender disparities in renal cell

carcinoma incidence and survival. J Urol

2008;179(5):1704–8.

4. Aron M., Nguyen M.M., Stein R.J.,

Gill I.S. Impact of gender in renal cell

carcinoma: an analysis of the SEER

database. Eur Urol 2008;54(1):133–40.

5. Лопаткин Н.А. Урология: нацио-

нальное руководство. М.: ГЭОТАР-

Медиа, 2009.

6. Аксель Е.М. Заболеваемость зло-

качественными новообразованиями

мочевых и мужских половых органов

в России в 2003 г. Онкоурология 2005;

(1):6–9.

7. Robson C.J., Churchill B.M.,

Anderson W. The results of radical

nephrectomy for renal cell carcinoma.

J Urol 1969;101:297.

8. Lam J.S., Shvarts O., Pantuck A.J.

Changing concepts in the surgical

management of renal call carcinoma.

Eur Urol 2004;45:692–705.

9. Sandock D.S., Seftel A.D., Resnick M.I.

A new protocol for the follow-up of renal

cell carcinoma based on pathological stage.

J Urol 1995;154:28–31.

10. Levy D.A., Slaton J.W.,

Swanson D.A., Dinney C.P.N. Stage

specific guidelines for surveillance after

radical nephrectomy for local renal cell

carcinoma. J Urol 1998;159:1163–7.

11. Eggener S., Reiher F.K.,

Campbell S.C. Surveillance for renal cell

carcinoma after surgical management. Am

Urol 2001;20:202–7.

12. Janzen N.K., Kim H.L., Figlin R.A.

et al. Surveillance after radical or

partial nephrectomy for localized renal

cell carcinoma and management of

recurrent disease. Urol Clin North Am

2003;30:843–52.

13. Stephenson A.J., Hakimi A.,

Snyder E. et al. Complications of

radical and partial nephrectomy in

a large contemporary cohort. J Urol

2004;171:130–4.

14. Theodorescu D., Rabbani F.,

Donat S.M. Follow up of genitourinary

malignancies for the office urologist:

A practical approach. Part 2: Kidney

cancer and germ cell cancer of the testis .

Am Urol 2004;23:310–5.

15. Uzzo R.G., Novick A.C. Nephron

sparing surgery for renal tumors:

Indications, techniques and outcomes.

J Urol 2001;166:6–18.

16. Marshall F.F. Cryotherapy for small renal

cell tumors: pro. Urology 1999;53:1077–8.

17. Murphy D.P., Gill I.S. Energy-based

renal tumor ablation: A review. Semin

Urol Oncol 2001;19:133–40.

18. Lowry P.S., Nakada S.Y. Renal

cryotherapy: 2003 clinical status. Curr

Opin Urol 2003;13:193–7.

19. Hinshaw J.L., Lee F.T. Image-

guided ablation of renal cell carcinoma.

Magn Reson Imaging Clin North Am

2004;12:429–47.

20. Mabjeesh N.J., Avidor Y., Haim M.

Emerging nephron sparing treatments

for kidney tumors: A continuum of

modalities from energy ablation to

laparoscopic partial nephrectomy. J Urol

2004;171:553–60.

21. Finke J.H., Rayman P., Hart L. et al.

Characterization of tumor-infiltrating

lymphocyte subsets from human renal cell

carcinoma: Specific reactivity defined by

cytotoxicity, interferon-gamma secretion

and proliferation. J Immunol Emphasis

Tumor Immunol 1994;15:91–104.

22. Tatsumi T., Kierstead L.S., Ranieri E.

et al. Disease-associated bias in T helper

type 1 (Th1)/Th2 CD4+ T cell responses

against MAGE-6 in HLA-DRB10401+

patients with renal cell carcinoma or

melanoma. J Exp Med 2002;196:619–28.

23. Vestal D.J., Yi T., Borden C.

Pharmacology of interferons: Induced

proteins, cell activation and antitumor

activity. In: Cancer chemotherapy and

biotherapy. Chabner B.A., Longo D.L.

eds. Philadelphia: Lippincott Williams &

Wilkins, 2001; p. 752–78.

24. Alatrash G., Bukowski R.M.,

Tannenbaum C.S. et al. Interluken.

In: Cancer chemotherapy and

biotherapy – principles and practice.

4th ed. Chabner B.A., Longo D.L. eds.

Philadelphia: Lippincott Williams &

Wilkins, 2006. p. 767–808.

25. Coppin C., Porzsolt F., Awa A. et al.

Immunotherapy for advanced renal cell

cancer. Cochrane Database Syst Rev

2005;CD001425.

26. Pyrhonen S., Salminen E., Ruutu M.

et al. Prospective randomized trial of

interferon alfa-2a plus vinblastine versus

vinblastine alone in patients with

advanced renal cell cancer. J Clin Oncol

1999;17:2859–67.

27. Negrier S., Caty A., Lesimple T. et

al; Groupe Français d'Immunothérapie,

Federation Nationale des Centres de

Lutte Contre le Cancer. Treatment of

patients with metastatic renal carcinoma

with a combination of subcutaneous

interleukin-2 and interferon with or

without fluorouracil. J Clin Oncol

2000;18:4009–15.

28. Motzer R.J., Murphy B., Bacik J. et al.

Phase III trial of interferon alfa-2a with or

without 13-cis-retinoic acid for patients

with advanced renal cell carcinoma. J Clin

Oncol 2000;18:2972–80.

29. Fossa S.D., Mickisch G.H., De

Mulder P.H.M. et al. Interferon-alfa

with or without 13-cis retinoic acid in

patients with progressive, measurable

metastatic renal cell carcinoma. Cancer

2004;101:533–40.

30. Diaz-Montero C.M., Salem M.L.,

Nishimura M.I. et al. Increased

circulating myeloid-derived suppressor

cells correlate with clinical cancer

stage, metastatic tumor burden, and

doxorubicin-cyclophosphamide

chemotherapy. Cancer Immunol

Immunother 2009;58:49–59.

31. Ochoa A.C., Zea A.H., Hernandez C.,

Rodriguez P.C. Arginase, prostaglandins,

and myeloid-derived suppressor cells in

renal cell carcinoma. Clin Cancer Res

2007;13:721–6.

32. Griffiths R.W., Elkord E.,

Gilham D.E. et al. Frequency of

regulatory T cells in renal cell carcinoma

patients and investigation of correlation

with survival. Cancer Immunol

Immunother 2007;56:1743–53.

33. Lin E.Y., Nguyen A.V., Russell R.G.,

Pollard J.W. Colony-stimulating factor 1

promotes progression of mammary tumors

to malignancy. J Exp Med 2001;193:27–40.

34. Di Carlo E., Coletti A., Modesti A.

et al. Local release of interleukin-10 by

transfected mouse adenocarcinoma cells

exhibits pro- and anti-inflammatory activity

and results in a delayed tumor rejection. Eur

Cytokine Netw 1998;9:61–8.

35. Polverini P.J., Leibovich S.J.

Induction of neovascularization and

nonlymphoid mesenchymal cell

proliferation by macrophage cell lines.

J Leukoc Biol 1985;37:279–88.

36. Huang S., Xie K., Bucana C.D. et al.

Interleukin 10 suppresses tumor growth

and metastasis of human melanoma cells:

Potential inhibition of angiogenesis. Clin

Cancer Res 1996;2:1969–79.

37. Jones D.H., Nakashima T.,

Sanchez O.H. et al. Regulation of cancer

cell migration and bone metastasis by

RANKL. Nature 2006;440:692–6.

38. Mikami S., Katsube K.-I., Oya M.,

Ishida M. Increased RANKL expression

is related to tumour migration and

metastasis of renal cell carcinomas.

J Pathol 2009;218:530–9.

39. Casamassima A., Picciariello M.,

Quaranta M. et al. C-reactive protein:

a biomarker of survival in patients with

Л И Т Е Р А Т У Р А

О Н К О У Р О Л О Г И Я 33 ’ 2 0 1 0

62

Обзоры

metastatic renal cell carcinoma treated

with subcutaneous interleukin-2 based

immunotherapy. J Urol 2005;173:52–5.

40. Masuda H., Kurita Y., Fukuta K. et al.

Significant prognostic factors for 5-year

survival after curative resection of renal

cell carcinoma. Int J Urol 1998;5:418–22.

41. Zisman A., Pantuck A.J., Figlin R.A.,

Belldegrun A.S. Validation of the UCLA

integrated staging system for patients

with renal cell carcinoma. J Clin Oncol

2001;19:3792–3.

42. Fujikawa K., Matsui Y., Oka H. et al.

Serum C-reactive protein level and the

impact of cytoreductive surgery in patients

with metastatic renal cell carcinoma.

J Urol 1999;162:1934–7.

43. Karakiewicz P.I., Hutterer G.C.,

Trinh Q.D. et al. C-reactive protein

is an informative predictor of renal

cell carcinoma-specific mortality: a

European study of 313 patients. Cancer

2007;110(6):1241–7.

44. Blay J.Y., Négrier S., Combaret V.

et al. Serum level of interleukin 6 as a

prognosis factor in metastatic renal cell

carcinoma. Cancer Res 1992;52:3317–22.

45. Stadler W.M., Richards J.M.,

Vogelzang N.J. Serum interleukin-6

levels in metastatic renal cell cancer:

Correlation with survival but not an

independent prognostic indicator. J Natl

Cancer Inst 1992;84:1835–6.

46. Ljungberg B., Grankvist K.,

Rasmuson T. Serum interleukin-6 in

relation to acute-phase reactants and

survival in patients with renal cell

carcinoma. Eur J Cancer 1997;33:1794–8.

47. Yoshida N., Ikemoto S., Narita K. et

al. Interleukin-6, tumour necrosis factor

alpha and interleukin-1beta in patients

with renal cell cancer: Correlation

with survival but not an independent

prognostic indicator. J Natl Cancer Instr

1992;84:1835–6.

48. Miki S., Iwano M., Miki Y. et al.

Interleukin-6 functions as an in vitro

autocrine growth factor in renal cell

carcinomas. FEBS Lett 1989;250:607–10.

49. Takenawa J., Kaneko Y.,

Fukumoto M. et al. Enhanced expression

of interleukin-6 in primary human renal

cell carcinomas. J Natl Cancer Instr

1991;83:1668–72.

50. Koo A.S., Armstrong C., Bochner B.

et al. Interleukin-6 and renal cell cancer:

Production, regulation, and growth

effects. Cancer Immunol Immunother

1992;35:97–105.

51. Montrier-Caux C., Montmain G.,

Dieu M.C. et al. Inhibition of the

differentiation of dendritic cells from

CD34-progenitors by tumor cells:

Role of interleukin-6 and macrophage

colony-stimulating factor. Blood

1998;92:4778–91.

52. Dosquet C., Schaetz A., Faucher C.

et al. Tumor necrosis factor- , interleukin-

1β and interleukin-6 in patients with

renal cell carcinoma. Eur J Cancer

1994;30:162–7.

53. Chuang M.J., Sun K.H., Tang S.J.

et al. Tumor-derived tumor necrosis

factor-alpha promotes progression and

epithelial-mesenchymal transition in

renal cell carcinoma cells. Cancer Sci

2008;99(5):905–13.

54. Sakaguchi S., Sakaguchi N.,

Asano M. et al. Immunologic self-

tolerance maintained by activated T cells

expressing IL-2 receptor a-chains CD25.

Breakdown of a single mechanism of

selftolerance causes various autoimmune

diseases. J Immunol 1995;155:1151–64.

55. Tang Q., Bluestone J.A.The Foxp3+

regulatory T cell: a jack of all trades,

master of regulation. Nat Immunol

2008;9(3):239–44.

56. O’Garra A., Vieira P. Regulatory

T cells and mechanisms of immune

system control. Nat Med 2004;10:801–5.

57. Fontenot J.D., Rudensky A.Y. A well

adapted regulatory contrivance: regulatory

T cell development and the forkhead

family transcription factor Foxp3. Nat

Immunol 2005;6:331–7.

58. Ziegler S.F. FOXP3: of mice and men.

Ann Rev Immunol 2006;24:209–26.

59. Siddiqui S.A., Frigola X.,

Bonne-Annee S. et al. Tumor-infiltrating

Foxp3-CD4+CD25+ T cells predict poor

survival in renal cell carcinoma. Clin

Cancer Res 2007;13(7):2075.

60. Cesana G.C., DeRaffele G., Cohen S.

et al. Characterization of CD4+CD25+

regulatory T cells in patients treated with

high-dose interleukin-2 for metastatic

melanoma or renal cell carcinoma. J Clin

Oncol 2006;24:1169–77.

61. Webster W.S., Thompson R.H.,

Dong H. et al. Mononuclear ell

infiltration in clear-cell renal cell

carcinoma independently predicts patient

survival. Cancer 2006;107:46–53.

62. Sozen S., Coskun U., Sancak B. et al.

Serum levels of interleukin-18 and nitrite

+ nitrate in renal cell carcinoma patients

with different tumor stage and grade.

Neoplasma 2004;51(1):25–9.

63. Montero1 A.J., Diaz-Montero C.M.,

Millikan R.E. et al. Cytokines and

angiogenic factors in patients with

metastatic renal cell carcinoma

treated with interferona: association of

pretreatment serum levels with survival.

Ann Oncol 2009;20:1682–7.

64. Matsuyama H., Yamamoto M.,

Yoshihiro S. et al. Efficacy of continuous

subcutaneous infusion therapy using

interferon alpha and the possible

prognostic indicator of TNF-alpha

in renal cell carcinoma. Int J Urol

1997;4(5):447–50.

65. Sonouchi K., Hamilton T.A.,

Tannenbaum C.S. et al. Chemokine

gene expression in the murine renal cell

carcinoma, RENCA, following treatment in

vivo with interferon-alpha and interleukin-2.

Am J Pathol 1994;144:747–55.

66.Dosquet C., Schaetz A.,

Faucher C. et al. Tumor necrosis factor-α,

interleukin-1β and interleukin-6 in

patients with renal cell carcinoma.

Eur J Cancer 1994;30:162–7.

О Н К О У Р О Л О Г И Я 33 ’ 2 0 1 0

63

Съезды и конференции

С 16 по 20 апреля в Барселоне (Испания) состоял-

ся юбилейный 25-й ежегодный конгресс Европейской

ассоциации урологов (EAU). Несмотря на изверже-

ние вулкана в Исландии, помешавшего многим спе-

циалистам принять участие в этом мероприятии, на

заседаниях конгресса было представлено множество

интересных докладов, в том числе касающихся онко-

урологической тематики.

В 2009 г. были опубликованы противоречивые ре-

зультаты двух крупных рандомизированных исследо-

ваний, посвященных скринингу рака предстательной

железы (РПЖ). В европейском протоколе ERSPC,

включившем 162 000 мужчин, при медиане наблюде-

ния 9 лет проведение скрининга достоверно снижало

риск возникновения смерти от РПЖ. В скринирован-

ной популяции редукция риска достигла 27%. Следует

отметить, что для того чтобы выявить 48 мужчин, нуж-

дающихся в лечении в целях предотвращения смерти,

необходимо осуществить скрининг у 1410 человек. В то

же время в ходе проведения североамериканского ис-

следования скрининга РПЖ, рака легкого, ободочной

кишки и яичника (PLCO), включившего 76 000 паци-

ентов, при скринировании не выявлено достоверных

различий в показателях опухоль-ассоциированной ле-

тальности. С учетом результатов обеих работ в настоя-

щее время EAU не считает необходимым рекомендо-

вать широкое применение скрининга РПЖ.

В скандинавском исследовании (2008) было до-

казано преимущество хирургического лечения перед

динамическим наблюдением у пациентов с пальпируе-

мым локализованным РПЖ моложе 65 лет, имеющих

умеренно- и низкодифференцированные опухоли.

В рандомизированном контролируемом исследо-

вании, в котором сравнивали эффективность приме-

нения криоаблации и дистанционной лучевой терапии

(ЛТ) при локализованном РПЖ (2009), продемонстри-

рована достоверно более низкая частота встречаемости

положительных биопсий через 36 мес после лечения

при использовании аблативной методики (7,7 и 28,9%

соответственно).

На основании данных, полученных в некото-

рых исследованиях, R. Khauli считает методом вы-

бора при опухолях сТ3 радикальную простатэктомию

(РПЭ), выполнение которой способствует достиже-

нию удовлетворительных онкологических (15-летняя

выживаемость без ПСА-рецидива, ПСА – простат-

специфический антиген, – 49%, специфическая выжи-

ваемость – 79%) и функциональных (удержание мочи

через 12 мес – 79%) результатов.

В провокационном докладе A.G. Torres высказано

предположение о том, что удаление первичной опухо-

ли в сочетании с андрогенной депривацией может при-

меняться у отобранных больных РПЖ N+ и/или M+

с регионарными метастазами небольших размеров,

ограниченным числом костных поражений и суммой

баллов по шкале Глисона <7. В данной группе пациен-

тов проведение паллиативной простатэктомии, по ре-

зультатам ретроспективного исследования автора, при-

водит к увеличению общей выживаемости (с 22 до 64%

при сроке наблюдения 2,3–184 мес) и улучшению ка-

чества жизни больных за счет элиминации симптомов,

развитие которых обусловлено первичной опухолью,

а также снижения риска появления показаний к транс-

уретральной резекции (ТУР) предстательной железы.

По данным метаанализа, выполненно-

го M.D. Shelly (2009), подтверждено отсутствие

преимуществ выживаемости при использовании

неоадъювантной гормонотерапии (ГТ) при локали-

зованном и местно-распространенном РПЖ. Прове-

дение адъювантной ГТ при категории pN+ позволя-

ет достоверно увеличить показатели безрецидивной

и специфической выживаемости; влияние ее на общую

выживаемость в настоящее время не подтверждено.

Другим больным группы высокого риска осуществле-

ние немедленной андрогенной аблации после опера-

ции не показано, так как ГТ, не влияя на продолжи-

тельность жизни, приводит к 20-кратному увеличению

частоты развития кардиоваскулярных осложнений.

В протоколе SWOG 8794 (2009) при медиане наблю-

дения 10,6 года проведение адъювантной ЛТ (60–64 Гр)

способствовало достоверному увеличению выживае-

мости без ПСА-рецидива, метастазов и общей выжива-

емости пациентов группы высокого риска (pT3 и/или

pR1), подвергшихся РПЭ. Наилучшие результаты об-

лучения достигнуты при послеоперационном уровне

ПСА 0,2 нг/мл. По данным исследования EORTC

22911, при наличии положительного хирургическо-

го края (pR1) проведение адъювантной ЛТ (50–74 Гр)

сопровождалось значимым повышением показателей

беспрогрессивной выживаемости (с 48,5 до 67,4%) и

частоты возникновения побочных эффектов лечения

(в 2 раза) у оперированных больных РПЖ. В прото-

коле ARO 96-02 применение адъювантного облучения

(60 Гр) обеспечивало достижение достоверного преи-

мущества беспрогрессивной выживаемости по срав-

нению с наблюдением пациентов, подвергшихся РПЭ,

с категорией pT3 и неопределяемым ПСА (72 и 54%

соответственно). На основании приведенных данных

Обзор материалов 25-го ежегодного конгресса Европейской ассоциации урологов

О Н К О У Р О Л О Г И Я 33 ’ 2 0 1 0

О Н К О У Р О Л О Г И Я 33 ’ 2 0 1 0

64

Съезды и конференции

у оперированных больных РПЖ рТ3 с высоким ри-

ском развития местного рецидива и содержанием ПСА

0,1 нг/мл, по мнению EAU, возможно проведение

адъювантной ЛТ или наблюдения с последующим об-

лучением при повышении ПСА до уровня <0,5 нг/мл.

Неудовлетворительные результаты получены толь-

ко D`Amico при проведении ЛТ у пациентов РПЖ

группы высокого риска (10-летняя общая, специфиче-

ская и беспрогрессивная выживаемость – 52, 66 и 39%

соответственно). По данным протокола EORTC 22863

(n=415), длительное (в течение 3 лет) использование

ГТ в сочетании с ЛТ (70 Гр) позволяет достоверно уве-

личить специфическую (c 40 до 74%) и общую (с 62 до

78%) выживаемость больных группы высокого риска.

В исследовании EORTC 2296 у облученных пациентов

продемонстрировано преимущество осуществления

длительной (3 года) андрогенной депривации по срав-

нению с краткосрочной (6 мес) в отношении показате-

лей 5-летней общей выживаемости (85,3 и 80,6% соот-

ветственно) и выживаемости без ПСА-рецидива (78,3

и 58,9%).

По данным скандинавского исследования

(А. Widmark и соавт., 2008), применение ГТ в комбина-

ции с облучением ПЖ у больных РПЖ группы высо-

кого риска обеспечивает снижение возникновения ле-

тальности от прогрессирования опухоли (с 23 до 12%)

и общей смертности (с 39 до 30%) по сравнению с про-

ведением у них только эндокринной терапии.

Интермиттирующая ГТ распространенного РПЖ

более не является экспериментальным методом лече-

ния. По данным крупного рандомизированного иссле-

дования, включившего 766 больных (С. Da Silva и со-

авт., 2009), осуществление прерывистой андрогенной

аблации не приводит к уменьшению общей выживае-

мости и клинически значимому ухудшению качества

жизни, улучшает сексуальную функцию и является

экономически целесообразным. Убедительных дока-

зательств того, что данный вид лечения способствует

удлинению периода до развития гормонорефрактерно-

сти, не получено.

Несколько сообщений было посвящено отно-

сительно новой группе препаратов, разработанных

для медикаментозной кастрации, – антагонистам

рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона

(ЛГРГ). В рандомизированных исследованиях уста-

новлено отсутствие эффекта «вспышки», а также более

быстрое достижение кастрационных уровней сыворо-

точного тестостерона у пациентов, получавших антаго-

нист ЛГРГ, по сравнению с этими показателями у боль-

ных при применении у них агонистов ЛГРГ.

По мнению М. Leave, гормонорефрактерный (ГР)

РПЖ не является опухолью, абсолютно резистентной

к гормональным манипуляциям, и может сохранять

чувствительность к эндокринной терапии. Разработа-

но несколько новых классов агентов, воздействующих

на ось андрогенной стимуляции, в том числе мощные

антагонисты андрогенных рецепторов (MDV3100),

ингибиторы стероидогенеза (абиратерон) и препара-

ты, нарушающие работу рецепторов андрогенов, ми-

шенью которых являются молекулы-«компаньоны»

(OGX-427). Ангиогенез играет важную роль в развитии

и прогрессировании РПЖ. В настоящее время изуча-

ется использование около 20 антиангиогенных пре-

паратов при гормонорефрактерных опухолях. В III

фазе клинических испытаний находятся бевацизумаб

(протокол CALGB 90401), сунитиниб и VEGF-trap

(VEGF – сосудистый эндотелиальный фактор роста).

ЕТА-рецепторы участвуют в передаче сигнала ЕТ-1,

оказывающего стимулирующее действие на пролифе-

рацию и дифференцировку остеобластов. В предкли-

нических исследованиях блокада ETA-рецепторов ре-

дуцировала формирование костных метастазов in vivo.

Первый ETA-блокатор Аtrasentan в исследовании III

фазы продемонстрировал противоопухолевую актив-

ность и увеличение времени до прогрессирования при

ГР РПЖ. Применение специфического антагониста

ЕТА-ZD4054 в исследовании II фазы (n=312) позво-

лило добиться преимущества общей выживаемости

больных ГР РПЖ по сравнению с таковым при ис-

пользовании плацебо; в настоящее время проводятся

исследования III фазы. В качестве потенциальных ми-

шеней для терапевтического воздействия при ГР РПЖ

выделен ряд молекул-«компаньонов» (в том числе бел-

ки теплового шока), играющих большую роль в про-

грессировании РПЖ: кластерин (CLU), Hsp90 и Hsp27.

Применение препарата Сustirsen (OGX-011), снижаю-

щего цитопротективный уровень CLU, потенциально

способно усиливать эффект химиотерапии (ХТ), что

подтверждено в эксперименте. В исследовании II фазы

использование комбинации OGX-011 с доцетакселом

(n=40) по сравнению с применением плацебо и доце-

таксела (n=41) у больных ГР РПЖ позволило на 7 мес

увеличить медиану выживаемости и на 40% снизить

риск возникновения смерти. Планируется исследова-

ние III фазы. Агент OGX-427 является ингибитором

Hsp27, при использовании которого в монотерапии

в исследовании I фазы было продемонстрировано сни-

жение уровня ПСА и уменьшение общего числа цирку-

лирующих опухолевых клеток.

Хирургическое лечение по-прежнему играет ве-

дущую роль в лечении локализованного и местно-

распространенного рака почки (РП). С 2007 г. в рутин-

ной урологической практике началось использование

лапароскопической методики «одного порта» (LESS),

подразумевающей выполнение одного разреза и уста-

новку единственного порта, через который возможно

параллельное проведение 3 или 4 инструментов специ-

альной конструкции. Потенциальные преимущества

LESS заключаются в отсутствии триангуляции, улуч-

шении косметических результатов и снижении интен-

О Н К О У Р О Л О Г И Я 33 ’ 2 0 1 0

О Н К О У Р О Л О Г И Я 33 ’ 2 0 1 0

65

Съезды и конференции

сивности болевого синдрома. Методика LESS успешно

апробирована при РП.

Появились первые результаты применения робот-

ассистированной мини-инвазивной методики резек-

ции почки. В нескольких небольших сериях, включив-

ших от 10 до 148 наблюдений, средние размеры опухоли

колебались от 2 до 5 см. Медиана длительности опера-

ций составила 102,5–279 мин, времени тепловой ише-

мии – 17,8–32,1 мин, объема кровопотери – 115–320

мл. Положительный край резекции выявлен у 0–10%

пациентов. Отдаленные результаты ожидаются.

Выполнение резекции почки не ухудшает результа-

тов лечения опухолей диаметром <4 см по сравнению

с проведением радикальной нефрэктомии (EORTC

30904). По данным S. Pahemik и соавт., органосохраня-

ющее лечение имеет значимое преимущество в отно-

шении послеоперационной функции почек по сравне-

нию с радикальной нефрэктомией. У «неподходящих»

для хирургического лечения больных с малыми (<4 см)

опухолями почки методом выбора являются малоин-

вазивные нефронсохраняющие методики (радиоча-

стотная аблация и криоаблация). В многоцентровом

исследовании C.W. Wong и соавт. криоаблация (n=141)

достоверно уступала лапароскопической резекции

почки (n=123) в отношении частоты нерадикально-

го вмешательства (9,3 и 0,8% случаев соответственно)

и безрецидивной выживаемости (92,9 и 99,2%). В экс-

периментальном исследовании S. Kroeze и соавт. дока-

зана возможность возникновения деструкции опухоли

почки при использовании фотодинамической терапии.

В протоколе EORTC 30881, включившем 772

больных, продемонстрировано отсутствие различий

частоты прогрессирования и риска смерти у боль-

ных локализованным РП, подвергнутых радикальной

нефрэктомии с/без регионарной лимфодиссекции.

У пациентов с клинически положительными лим-

фатическими узлами (ЛУ) выполнение регионарной

лимфаденэктомии ассоциировано с увеличением вы-

живаемости. Важным фактором неблагоприятного

прогноза признано прорастание опухоли за капсулу

пораженных ЛУ.

Единственным эффективным методом лечения

больных местно-распространенным РП (T3a–b–c–4

и/или N+), а также пациентов с местным рецидивом

почечно-клеточного рака является хирургический.

Полное удаление всех определяемых опухолевых масс,

в том числе посредством осуществления резекции и/

или удаления вовлеченных в процесс органов и тканей,

позволяет увеличить выживаемость данной категории

пациентов. Наличие опухолевой венозной инвазии

служит фактором неблагоприятного прогноза выжи-

ваемости, однако уровень тромбоза не имеет само-

стоятельного предсказательного значения. Оставление

опухоли по краю разреза ухудшает результаты хирур-

гического вмешательства. У больных с ограниченным

числом отдаленных метастазов РП радикальное удале-

ние всех опухолевых очагов способствует увеличению

показателей выживаемости.

До настоящего времени не разработано эффек-

тивных методов проведения адъювантной терапии

у больных местно-распространенным РП. В адъювант-

ном режиме исследуются моноклональные антитела

к G250, сунитиниб (протоколы S-TRAC, ASSURE)

и сорафениб (протокол SORCE, ASSURE). По не-

которым данным, использование таргетных агентов

в неоадъювантном режиме позволяет добиться непло-

хих результатов. В серии, состоящей из 143 наблюдений

(Abel и соавт., 2010), уменьшение первичной опухоли

на фоне таргетной терапии отмечено в среднем у 7,7%

пациентов (сунитиниб – 39,9, бевацизумаб – 18,2, бе-

вацизумаб/эрлотиниб – 18,2, сорафениб – 11,9, тем-

сиролимус – 7, бевацизумаб/химиопрепараты – 3,5,

эрлотиниб – 1,4%). При этом ранний ответ на лечение

(>10% регрессии в течение 90 дней) ассоциирован с

лучшими результатами. После проведения таргетной

неоадъювантной терапии зарегистрировано достовер-

ное увеличение периода заживления послеоперацион-

ной раны; изменений частоты развития других ослож-

нений не отмечено. Окончательные выводы можно

будет сделать после завершения рандомизированных

исследований.

На сегодняшний день лечение РП M+ главным

образом основано на таргетных агентах. В исследо-

ваниях III фазы доказана эффективность примене-

ния 5 препаратов данной группы, на основании чего

сформулированы лечебные рекомендации EAU. Пре-

паратами выбора в 1-й линии лечения больных групп

промежуточного и низкого риска MSKCC считаются

бевацизумаб в комбинации с интерфероном и суни-

тиниб, в группе плохого прогноза – темсиролимус.

Во 2-й линии терапии цитокин-рефрактерного РП

оптимальным агентом является сорафениб. Проде-

монстрирована также эффективность использования

данного препарата при лечении опухолей, рефрактер-

ных к сунитинибу. В нерандомизированных исследо-

ваниях показано преимущество применения последо-

вательности сорафениб – сунитиниб по сравнению

с поочередным их использованием в отношении вре-

мени до прогрессирования и переносимости лечения.

J. Bellmunt подчеркнул, что применение сорафениба

у пациентов пожилого и старческого возраста с тяже-

лыми сопутствующими заболеваниями характеризует-

ся сохранением высокой его эффективности и низкой

токсичности. Во 2-й линии терапии опухолей, рези-

стентных к ингибиторам тирозинкиназ, препаратом

выбора является ингибитор mTOR эверолимус. В ран-

домизированном исследовании III фазы RECORD-1,

в которое вошли 416 больных РП, прогрессирующим

на фоне проведения терапии ингибиторами тирозин-

киназ (сунитиниб или сорафениб), эверолимус проде-

О Н К О У Р О Л О Г И Я 33 ’ 2 0 1 0

66

монстрировал достоверное увеличение медианы беспро-

грессивной выживаемости с 1,9 до 4,9 мес и снижение

риска возникновения опухолевой прогрессии или смерти

от прогрессирования с 65 до 37% по сравнению с плацебо.

В проспективном рандомизированном исследова-

нии, включившем 352 больных немышечно-инвазивным

раком мочевого пузыря (РМП), подвергнутых ТУР, про-

водили сравнение эффективности осуществления одно-

кратной предоперационной инстилляции митомицина

С с электрофорезом, однократной послеоперационной

пассивной инстилляции митомицина С и только ТУР

мочевого пузыря. При медиане наблюдения 85,4 мес от-

мечено достоверное снижение частоты развития мест-

ных рецидивов при использовании внутрипузырной ХТ;

применение электрофореза значимо уменьшало частоту

рецидивирования по сравнению с пассивным введени-

ем препарата. Предоперационный электрофорез цито-

статика был ассоциирован с достоверным увеличением

беспрогрессивной выживаемости у больных с множе-

ственными опухолями групп промежуточного и высоко-

го риска.

В исследовании II фазы EORTC 30993, в котором

сравнивали эффективность проведения последователь-

ной внутрипузырной химиоиммунотерапии (митомицин

С и вакцина БЦЖ) и только иммунотерапии (вакцина

БЦЖ) у больных РМП in situ, частота достижения полно-

го ответа на лечение в группах оказалась одинаковой (76

и 74% соответственно). Опухолевую прогрессию чаще ре-

гистрировали у больных, получавших БЦЖ (10,4%), чем

у пациентов, которым проводили химиоиммунотерапию

(4,2%). Общая выживаемость в группах при медиане на-

блюдения 4,7 года не различалась.

Появление метастазов в регионарных ЛУ сопро-

вождается резким снижением выживаемости больных

РМП, подвергнутых радикальной цистэктомии. Фак-

торами неблагоприятного прогноза в данной подгруп-

пе пациентов являются pN>N1, число метастазов >5,

плотность пораженных ЛУ >20%, наличие экстракапсу-

лярной экстензии опухоли и локализация регионарных

метастазов. Отдаленная выживаемость при поражении

только 1 ЛУ в наружной подвздошной области состав-

ляет 40%, в запирательной ямке – 14%, во внутренней

подвздошной зоне – 56%. Увеличение числа удаляемых

во время цистэктомии ЛУ ассоциировано с возрастани-

ем специфической выживаемости. По данным J. Leissner,

пограничное число удаляемых ЛУ составляет 16, а соглас-

но результатам протокола SWOG 8710 – 10. Смещение

краниальной границы лимфодиссекции с бифуркации

общей подвздошной артерии (ограниченная лимфодис-

секция) до ее пересечения с мочеточником (расширен-

ная лимфодиссекция) приводит к увеличению медианы

числа удаляемых ЛУ с 12 до 22 и, как следствие, частоты

выявления метастазов с 7,5 до 16% при рТ2 и с 16 до 34%

при рТ3. Выполнение расширенной лимфодиссекции

ассоциировано с повышением показателей 5-летней бес-

прогрессивной выживаемости с 45 до 59% при опухолях

рТ2 и с 23 до 57% – рТ3. В многоцентровом исследовании

J. Leissner выявлено, что поражение экстрапельвикаль-

ных ЛУ встречается только при наличии множественных

внутритазовых метастазов, поэтому рутинно расширять

границы лимфаденэктомии экстрапельвикально не име-

ет смысла.

Показания к выполнению регионарной лимфодис-

секции во время проведения оперативного вмешатель-

ства по поводу опухолей верхних мочевых путей не опре-

делены. В ретроспективном многоцентровом анализе

данных 1130 больных, подвернутых лимфаденэктомии,

частота категории рN+ составила 25,4%. В исследовании

Roscigno и соавт. продемонстрировано преимущество

специфической выживаемости больных инвазивными

переходно-клеточными опухолями верхних мочевыво-

дящих путей, подвергнутых удалению >8 ЛУ. Вероятно,

выполнение расширенной лимфодиссекции может при-

вести к улучшению результатов хирургического лечения

данной категории больных.

Стандартным подходом к лечению локализованного

(сТis–1–2) рака полового члена (РПЧ) является проведе-

ние частичной пенэктомии, однако в настоящее время от-

мечена тенденция к увеличению частоты использования

органосохраняющих подходов. При Tis возможно при-

менение локальных методов воздействия (использование

препаратов 5-фторурацил, интерферон-2α, криоаблация,

фотодинамическая терапия, лазерная деструкция). При

опухолях cT1–2 осуществляют резекцию головки с опу-

холью и последующую реконструкцию полового члена.

При выполнении органосохраняющих операций реко-

мендуется срочное проведение гистологического иссле-

дования. При новообразованиях сТ1–2 диаметром <4 см

применяют дистанционную ЛТ (40–78 Гр) или брахите-

рапию (50–70 Гр). Проведение органосохраняющего ле-

чения РПЧ характеризуется высокой частотой развития

местных рецидивов (9,2–32%). Локальное рецидивиро-

вание заболевания не ассоциировано со снижением вы-

живаемости. Наличие местно-распространенного РПЧ

служит показанием к проведению органоуносящего хи-

рургического лечения (ампутация, экстирпация полового

члена, эмаскуляция) в комбинации с выполнением дву-

сторонней паховой лимфодиссекции. Роль ХТ в лечении

распространенного РПЧ на сегодняшний день не опре-

делена и нуждается в дальнейшем изучении. По данным

N. Nicolai и соавт., умеренной эффективностью при РПЧ

N+ обладает применение триплета цисплатин, 5-фтору-

рацил, таксотер.

Подробнее ознакомиться с содержанием докладов,

представленных на 25-м конгрессе EAU, можно на сай-

те http://www.uroweb.org.

Спонсор публикации — компания ЗАО «Байер».

М.И. Волкова

О Н К О У Р О Л О Г И Я 33 ’ 2 0 1 0 Съезды и конференции

67

Уважаемые читатели!Приглашаем вас принять участие в мероприятиях Российского общества онкоурологов (РООУ) в 2010 г.Зарегистрироваться для участия в мероприятиях РООУ и ознакомиться с более подробной информацией вы можете на сайтах www.roou.ru, www.netoncology.ru или отправив регистрационную анкету, вложенную в журнал, по факсу: +7 (495) 645-21-98, на e-mail: roou@roou.ru или по адресу: 115478, г. Москва, Каширское шоссе, д. 23/2, каб. 1503. В анкете необходимо отметить мероприятия, для участия в которых вы регистрируетесь. После отправки регистрацион-ных данных убедитесь, что они внесены в регистрационные списки, по телефону: +7 (495) 645-21-98.По любым вопросам участия в мероприятиях РООУ обращайтесь по телефонам: +7 (495) 988-89-92, +7 (962) 954-01-19 или e-mail: info@abvexpo.ru

М е р о п р и я т и я Р О О У

Конференция РООУ в Дальневосточном федеральном округеОрганизатор: Российское общество онкоурологовПри участии Приморского краевого онкологического диспансера, МУЗ Городской клинической больницы №2, Владивостокского государ-ственного медицинского университета, Департамента здравоохранения Приморского краяТехнический организатор: ООО «АБВ-экспо»Информационная поддержка: ООО «Издательский дом «АБВ-пресс»Место проведения: г. Владивосток, пр-т Острякова, д. 2, Владивостокский государственный медицинский университетПредварительная бесплатная регистрация участников проводится до 16 августа 2010 г. После 16 августа 2010 г. регистрационный взнос для членов РООУ – 500 рублей, для специалистов, не являющихся членами РООУ, – 1000 рублей.Основные научно-практические проблемы конференции:1. Современные представления о роли простатспецифического антигена в ранней диагностике рака предстательной железы2. Радикальная простатэктомия и лучевая терапия у больных раком предстательной железы: как выбрать?3. Гормональная терапия рака предстательной железы: выживаемость и качество жизни – есть ли выигрыш?4. Малоинвазивные методы лечения рака почки5. Факторы прогноза у больных раком почки: нужны ли они урологу?6. Рак почки: от молекулярно-генетических исследований к клинической практике

16–17сентября

2010 г.

V Конгресс РООУОткрытие Конгресса: 06 октября в 15:00 Организатор: Российское общество онкоурологовТехнический организатор: ООО «АБВ-экспо»Информационная поддержка: ООО «Издательский дом «АБВ-пресс»Место проведения: г. Москва, Измайловское шоссе, 71, корп. Е, КЗ «Измайлово»Предварительная бесплатная регистрация участников проводится до 07 сентября 2010 г. включительно. Начиная с 08 сентября 2010 г. регистрационный взнос для членов РООУ составит 1500 рублей, для специалистов, не являющихся членами РООУ, – 3000 рублей.Прием тезисов по e-mail: tezis@roou.ru до 25 августа 2010 г. Требования к оформлению тезисов: не более 2 печатных страниц, шрифт Times 12, интервал 1,5.Тезисы для публикации принимаются по всем онкоурологическим нозологиям.Авторы лучших тезисов будут награждены.Бронирование номеров в ТГК «Измайлово»: Гостиница «Альфа» +7 (499) 166-46-02, 166-46-01; Гостиница «Бета» +7 (495) 726-57-90, 792-99-13, 792-98-50; Гостиница «Вега» +7 (495) 956-06-65, 956-06-42; Гостиница «Гамма-Дельта» +7 (495) 737-70-70

6–8октября 2010 г.

XII Заседание Московского регионального отделения РООУМесто проведения: г. Москва, Каширское шоссе, д. 23/2, конференц-зал НИИ КО РОНЦ им. Н.Н. БлохинаТема: «Рак предстательной железы»Вход свободный

октябрь 2010 г.

XIII Заседание Московского регионального отделения РООУМесто проведения: г. Москва, Каширское шоссе, д. 23/2, конференц-зал НИИ КО РОНЦ им. Н.Н. БлохинаТема: «Рак предстательной железы»Вход свободный

декабрь 2010 г.

Победитель конкурса тезисов 2009 г. врач-уролог НУЗ Дорожной клинической больницы ОАО РЖД В.В. Гордеев из г. Хабаровска был награжден поездкой на юбилейный 25-й ежегодный Конгресс EAU в Барселоне (Испания). Поездка состоялась при поддержке РООУ и компании Abbott.

Итоги конкурса «Лучший тезис IV Конгресса РООУ»

68

О Н К О У Р О Л О Г И Я 33 ’ 2 0 1 0

И г о р ю Г е о р г и е в и ч у Р у с а к о в у – 6 5 л е т

28 июня 2010 года исполнилось 65 лет руководителю отделения онкоурологии Московского научно-исследовательского онкологическо-го института (МНИОИ) им. П. А. Герце-на, вице-президенту Российского общества онкоурологов, доктору медицинских наук, профессору

Игорю Георгиевичу Русакову.

После окончания в 1969 г. Хаба-ровского государственного медицин-ского института И. Г. Русаков в течение 3 лет работал в медицинском училище преподавателем по хирургии, совме-щая педагогическую деятельность с работой в городском онкодиспансере в качестве хирурга-онколога. В 1974 г. он окончил клиническую ординатуру по специальности «хирургия» в Иркут-ском государственном медицинском институте. По окончании ординату-ры заведовал хирургическим отде-лением городского онкодиспансера в Комсомольске-на-Амуре, а с 1976 г. работал в отделении хирургической га-строэнтерологии областной клиниче-ской больницы г. Иркутска.

В 1978 г. И. Г. Русаков поступил в аспирантуру по специальности «он-кология» в МНИОИ им. П.А. Герце-на и в 1981 г. защитил кандидатскую диссертацию на тему «Возможности применения цианакрилатных соеди-нений при опухолях забрюшинного пространства и раке прямой кишки». Начиная с 1982 г. по настоящее время работает в МНИОИ им. П.А. Герцена, последовательно занимая должности младшего, старшего, ведущего научно-го сотрудника, а с 1993 г. – руководите-ля группы, в последующем отделения онкоурологии. В 1989 г. им защище-на диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук на тему «Разработка, эксперименталь-ное изучение и клиническая апробация полимер- лекарственных комплексов в онкологии».

Правление Российского общества онкоурологов и редакция журнала «Онкоурология» сердечно поздравляют Игоря Георгиевича Русакова с юбилеем и желают ему крепкого здоровья и новых творческих успехов!

И. Г. Русаков – один из ведущих онкоурологов России, его научная и практическая деятельность связана с разработкой и усовершенствованием методологических подходов к диагности-ке, хирургическому, комбинированному и комплексному лечению больных раком мочевого пузыря, почки, предстательной железы, яичка, полового члена и надпо-чечников. Он автор 2 монографий, глав в 7 руководствах, 20 пособий для врачей и методических рекомендаций, 275 пе-чатных работ в медицинских изданиях.

И. Г. Русакову принадлежат 15 ав-торских свидетельств, 6 зарубежных патентов, им разработаны новые соста-вы, обеспечивающие дополнительную эффективность противоопухолевой ле-карственной терапии, методы хирурги-ческого и комбинированного лечения, медицинской реабилитации. Материалы исследований, проводимых под руко-водством И. Г. Русакова, были представ-лены на международных, российских и региональных съездах, конференциях и симпозиумах. В 1995 г. И. Г. Русакову присвоено звание профессора по спе-циальности «онкология». Под его руко-водством защищены 20 кандидатских и 6 докторских диссертаций.

И.Г. Русаков ведет большую педа-гогическую работу на кафедре онколо-гии ФППО ММА им. И. М. Сеченова. Он является членом Ученого совета МНИОИ им. П. А. Герцена, членом комиссии по аттестации врачей-онкологов при де-партаменте здравоохранения г. Москвы, членом Ассоциации онкологов России, Европейского общества урологов, заме-стителем главного редактора журнала «Онкоурология». В 2005 г. И. Г. Русаков избран вице-президентом Российского общества онкоурологов. В 2007 г. он на-гражден орденом Н.И. Пирогова.

И. Г. Русаков пользуется большим авторитетом и любовью в среде он-кологов, урологов, врачей и ученых различных специальностей благодаря своему высокому профессионализму, безграничной доброте и отзывчивости, исключительному чувству юмора, ред-кому таланту друга и учителя.

68

Юбилей