高血压患者胆固醇管理

郑州第一人民医院心内科 余宏伟

主要内容

• 胆固醇研究百年历史及胆固醇致 AS 机制• 高血压病胆固醇国内外管理现状• 高血压病导致 AS 的机制• 降压联合他汀治疗的循证医学证据• 高血压患者胆固醇管理临床实施方案

100 年前，病理解剖发现动脉粥样斑块中含有胆固醇

1889 年 , Lehzen & Knauss 报道： 男童 3 岁起出现皮肤黄瘤 ,11 岁突然死亡 尸体解剖发现大动脉及冠状动脉大量黄瘤样物质沉积

Lehzen, G., and K. Knauss. 1889. Ueber Xanthoma multiplex planum, tuberosum, mollusciformis. Virchows. Arch. A. Pathol. Anat. Histol.116:85–104.

1908 ， Pinkus & Pick 认为： 沉积在黄瘤和血管壁斑块中的脂质成分是胆固醇而不是甘油三酯 推测是血液中的胆固醇沉积到黄瘤和血管壁中

应用富含胆固醇饮食喂养兔可以诱导出动脉粥样硬化病变 无论大体及显微镜下均非常类似人类动脉粥样硬化病变

1.Anitschkow, N. N., and S. Chalatov. 1913. Ueber experimentelle Choleserinsteatose und ihre edeutung fur die Entstehung einiger pathologischer Prozesse. Zentralbl. Allg. Pathol. 24:1–9. 2.Anitschkow, N. 1913. Ueber die Veranderungen der Kaninchenaorta bei experimenteller holesterinsteatose. Beitr. Pathol. Anat. 56:379–404.

高胆固醇饮食诱导动脉粥样硬化病变

内皮细胞 淋巴样游走细胞

平滑肌细胞

富含胆固醇颗粒的

巨噬细胞

139 天内喂食家兔 82.7g 纯胆固醇（葵花油），斑块中出现大量富含胆固醇颗粒的巨噬细胞

俄国病理学家 Antischkow

Gotto AM Jr, et al. Circulation. 1990;81:1721-1733.Castelli WP. Am J Med. 1984;76:4-12.

血清胆固醇 (mg/dl)

总胆固醇水平减少 1% ，冠心病危险性减少 2%

每1000

人中

冠心

病发

病数

血清胆固醇 (mg/dl)

多重危险因素干预试验 (MRFIT)

(n=361,662)

50

40

30

20

10

流行病学：胆固醇水平与冠心病密切相关

0

25

50

75

100

125

150

≤204 205-234 235-264 265-294 ≥295

10年

冠心

病死

亡率

(死

亡数

/100

0)

150 250200 300

Framingham 研究 (n=5,209)

泡沫细胞

单核细胞

血管内皮细胞粘附分子

巨噬细胞

清道夫受体

氧化 LDL

内弹力膜平滑肌移行

平滑肌分裂素

平滑肌增殖

细胞凋亡

LDL 在 AS 发生发展过程中扮演重要角色

1. LDL 沉积于动脉内膜下

2. 沉积于动脉内膜下 LDL 氧化修饰

• 炎症加剧，脂质核心增大• 平滑肌细胞和纤维组织减少• 不稳定斑块形成和破裂 • 不稳定斑块中的物质漏入血

管腔，引起急性血栓

不稳定斑块 破裂斑块

并发症

LDL-C 在动脉粥样硬化起始、进展、并发症等阶段均起重要作用

进展 • 持续的 LDL 进入、氧化

和内皮功能损伤• 泡沫细胞形成 • 平滑肌细胞增殖和产生纤

维• 血管炎症并形成脂质核心

• LDL 进入动脉壁• LDL 氧化 • 单核细胞参与，引发炎症 • 内皮功能降低

起始阶段

内膜增厚动脉粥样化

的形成

正常动脉 内皮功能不全

Libby P. Circulation. 2001;104(3):365-72.

早期降胆固醇治疗探索

胆固醇水平降低，降低冠心病的风险

高胆固醇血症患者

药物的安全性；长期应用对生存率的影响 ？√

洛杉矶退伍军人研究

世界卫生组织协作试验

TC≥6.97mmol/L (269mg/dl)

1965 年 氯苯丁酯

1973 年 LRC-CPPT 考来烯胺

奥斯陆一级预防试验 1973 年

TC>233mg/dl

7.5-9.8mmol/l (290- 380mg/dl)

TC 高出普通人群 1/3

饮食控制

药物

1959 年

他汀的发现，使胆固醇管理迈上新的台阶

1976 年，日本生化学家 Akira Endo 试图寻找一种新的抗生素。在研究真菌代谢与胆固醇合成关系的过程中，首次从桔青霉菌 (Penicillium Citrinum)提取液中获得美伐他汀 (Mevastatin) ，开启了他汀时代的序曲

20世纪 80 年代：动物实验和人体试验均证实，他汀类药物确实可以抑制胆固醇合成

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ESC 2010 ：欧洲心血管病防控取得巨大成功

<65 岁男性 CHD 死亡率 ( 1980-2006)

European cardiovascular statistics 2008

♠ 2010 年初，美国刚公布了“ AHA 2020健康战略”

♠ 欧美各国争先恐后报告心血管病防控成果，这一现象颇为耐人寻味

欧美各国心血管病防治的成功经验？

二级预防 一级预防 不能解释

进一步分析，一级预防中胆固醇管理贡献巨大：

♠ 波兰： 39%

♠ 瑞典： 40%

Slides from ESC 2010

预测：我们的“拐点”在哪里？

脑血管病

冠心病

A. 2020 年以前

B. 2020 年以后

如何让“拐点”早日到来？

我国心血管病居高不下的再细分

赵冬 . 《中华流行病学杂志》， 2001 ， 22 ： 269-272.王文化 . 《中华流行病学杂志》， 2001 ， 23 ： 352-355.

84-97年北京心脑血管病发病情况(MONICA研究）

0

20

40

60

80

100

120

140

160

84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97

出血性脑卒中

缺血性脑卒中急性冠脉事件

缺血性心血管事件呈上升趋势

出血性心血管事件呈下降趋势

( /10万 )

年份

AS 是主要病理机制胆固醇是罪魁祸首

在我国，高血压患者的胆固醇管理尤其重要

中国心血管病报告 2006

♠ 高血压患者众多： 2006 年中国患病人数 2亿，每年新增 1000万♠ 高血压是我国人群发生心血管病事件的第 1 位危险因素：在任一TC 水平，仅合并高血压时缺血性心血管病发病的绝对危险，已相当于合并 3 项其他危险因素时的绝对危险。

中国成人血脂异常防治指南（ 2007 ）

现状如何？ --CONSIDER 研究结果中国高血压患者的胆固醇管理不容乐观

赵冬， CONSIDER 研究报告， 2009 年长城会讲稿

治疗率27.1%

达标率9.9%

高血压合并高胆固醇的患者比例为 37.1%

高血压合并胆固醇患者

高血压合并胆固醇患者治疗率

高血压合并胆固醇患者治疗达标率

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Pharmacology & Therapeutics 117 (2008) 354–373

高血压本身是促进动脉粥样硬化的重要因素

高 血 压

血流动力学改变( 剪切力 ) 氧化应激 炎症介质

内皮功能障碍 LDL氧化

动脉粥样硬化

oxLDL沉积

SMC增殖迁移

在中国人群中相当于 3个心血管危险因素

内皮功能障碍：高血压导致 AS 的重要机制

Am J Hypertens 1997;10:323–331

血管顺

应性

（ %

）

内皮依赖的血管舒张功能异常

前臂

血流

（m

l/m

in/1

00m

l前臂

）

Circulation 1993;87;1468-1474

P<0.001

Normal ControlsHypertensive Patients

20

16

12

8

4

0 0

12

normotensives

80

90

100

110

120

130

140

150

*

48 192

*hypertensives

P<

0.0

5

内皮 NO 分泌减少，血流减少

动脉粥样硬化前状态促炎症分子的表达LDL 的内皮下聚集

氧化应激内膜的 NO

血管平滑肌细胞增殖

正常血管

发生 AS 的血管

AS 常发生在血压较高、血流不稳定的动脉分叉处

低剪切力

Expert Rev. Cardiovasc. Ther. 8(4), 545–556 (2010)

剪切力降低：高血压导致 AS 的重要机制

MESA研究：高血压患者的炎症反应加剧

J Am Coll Cardiol 2005;46:1869-74

3.50

3.00

2.50

2.00

1.50

1.00

0.50

0.00

女性 男性

P<0.001

P<0.0012.55

1.86 2.07

2.88

CR

P几何

均值

(m

g/L

)

调整年龄、体重指数、 LDL-C 、 HDL-C 、糖尿病、吸烟、饮酒、体力活动等混杂因素

血压正常高血压

动脉粥样硬化的多种族研究：评价高血压与 CRP 的关系 (N=6,814)

年龄家族史

性别高血压 血脂异常 肥胖

高血糖吸烟

不可改变的危险因素 可改变的危险因素

内皮功能受损炎症反应 LDL 氧化沉积

动脉粥样硬化

雪上加霜的是，高血压合并其他危险因素协同促进 AS

主要内容

• 胆固醇研究百年历史及胆固醇致 AS 机制• 高血压病胆固醇国内外管理现状• 高血压病导致 AS 的机制• 降压联合他汀治疗的循证医学证据• 高血压患者胆固醇管理临床实施方案

• 针对特定的高危患者群，使他汀应用范围更广泛 – ACS ，老年人，糖尿病，高血压

• 不仅仅与安慰剂对照 – 与常规治疗或活性药物对照

早期研究与安慰剂相比，证实他汀可降低死亡率和心血管事件发生率

1994 4S 1995 WOSCOPS1996 CARE1998 AFCAPS/TexCAPS

LIPID

2005 TNTIDEAL

在已接受现代治疗的稳定型冠心病患者，证实了更积极的他汀治疗能进一步获益

2006 SPARCL 证实了他汀在卒中二级预防的作用

2008 JUPITER 为他汀用于心血管疾病一级预防提供了证据

2009 ARMYDA-RECAPTURE 为 ACS-PCI围手术期他汀使用提供了证据

2001 MIRACL2002 HPS

PROSPERALLHAT LLT

2003 ASCOT-LLA2004 PROVE IT

ALLIANCECARDSA to Z

16 年循证历程：奠定了他汀在胆固醇管理、抗 AS 治疗中的地位

ASCOT-LLA ：降压基础上联合他汀，更多降低心脑血管事件

Sever PS, et al, Lancet. 2003;361:1149-1158

主要终点事件累

积发

生率

(%

)

降压药＋阿托伐他汀降压药＋安慰剂

36% P=0.0005

3.0

1.9

脑卒

中累

积发

生率

(%

)

降压药＋阿托伐他汀降压药＋安慰剂

27% P=0.0236

2.4

1.7

冠心病 脑卒中

伴随着患者 LDL-C从基线时的 132mg/dl (3.44mmol/L) 降到实验结束时的 89mg/dl (2.32mmol/L) ，心血管终点事件取得显著获益。

HPS 研究：血脂不高的心血管高危患者应用他汀，显著获益

入选人群

-24%

-18%

-30%

-25%

-20%

-15%

-10%

-5%

0%

主要心血管事件发生率

冠心病死亡率

与安慰剂相比，他汀组，主要心血管事件显著降低 24%；冠心病死亡降低 18%

冠心病及非冠心病的心血管高危人群； TC≥3.5mmol/L （ 135mg/dl ）； 61% 的患者为高血压患者

这种获益与基线胆固醇值无关(包括 LDL<100mg/dl 的患者 )

Lancet 2002; 360: 7–22

CRUCIAL 研究：高血压 +≥3个 RF 患者，降压联合他汀显著降低心血管风险

• 前瞻性、开放标签、平行对照、组群随机抽样研究• 1461名高血压 +≥3个 RF 患者（与 ASCOT 入选人群相似），随机分为氨氯地平 +阿托伐他汀组和常规治疗组（后者仅进行降压治疗），随访 12月后，前者首要终点 Framingham风险下降 27%

-33.60%

-3.90%

-40%

-30%

-20%

-10%

0%

氨氯地平 +阿托伐他汀 常规治疗组

Fra

min

gh

am10

年评

分

CRUCIAL 待发表

主要内容

• 胆固醇研究百年历史及胆固醇致 AS 机制• 高血压病胆固醇国内外管理现状• 高血压病导致 AS 的机制• 降压联合他汀治疗的循证医学证据• 高血压患者胆固醇管理临床实施方案

Circulation 2007;115:2761-2788

本质干预

动脉粥样硬化是高血压患者发生心血管事件的重要病理本质，降压基础上联合他汀是实现更多心血管保护的有效途径。

——Dr. Bryan Williams（英国高血压学会指南委员会主席）

Williams B. J Am Coll Cardiol. 2005; 45:813-827

转变观念，建立高血压患者的抗 AS管理策略

无论一级预防，还是二

级预防，高血压患者治疗的

主要目的都是为了延缓或逆

转潜在的动脉粥样硬化过程。

——AHA防治缺血性心脏病高血压

治疗指南 (2007)

中国《高血压患者胆固醇管理临床指导建议》应运而生

高血压患者《中国高血压防治指南》

血脂异常患者《中国成人血脂异常防治指南》

空白

《中华内科杂志》 2010.2

高血压患者胆固醇管理临床指导建议♠基本原则： 高血压治疗的最终目的是最大程度降低心血管病的总体危险。高血压治疗应该从单纯控制血压水平进展到综合控制心血管危险因素和抗动脉粥样硬化，尤其降压和降脂联合协同治疗，延缓或逆转动脉粥样硬化病变的发生与发展。

《建议》解决了将高血压抗 AS 治疗策略付诸实施的几个重要问题

Who？ -----从谁开始

根据 CONSIDER 研究：高血压合并危险因素的患者人数迅速增加

危险因素：吸烟、糖尿病、肥胖 (BMI 28) 、低 HDL-C(HDL-C<40mg/dl) 、高 TC(TC240mg/dl)

2009 年中国门诊高血压患者合并多重危险因素的状况

危险因素包括：吸烟、脂代谢异常、糖代谢异常、肥胖、缺乏体力活动

1992 年人群中高血压患者合并多重危险因素的状况

CMCS 研究

0RF0

10

20

30

40

50

60

70

1RF2RF

>=3R

F

% %

0

10

20

30

40

50

60

70

3.5

17.3

34.2

45.1

23.6

38.0

25.0

13.4

0RF

1RF

2RF

>=3R

F

CONSIDER 研究

Hypertension. 2001;37:1256-1261.

前瞻性队列研究：包括 42,765名高血压患者和 22,147名正常血压无 RF

对照者，随访近 20 年，评价危险因素与心血管病风险间的关系

1.00

0.98

0.96

0.94

心血

管病存活

率 (

%)

* 与正常血压无 RF对照者者相比， P<0.01高血压合并 ≥ 3RFs 者 * (N=3,9

94)

高血压合并 1~2RFs 者 * (N=26,321)

高血压不合并 RF 者 (N=12,450)

正常血压无 RF对照者 (N=22,147)

随访时间（年）1 3 5 7 9 11 13 15 17 19

高血压患者危险因素越多，心血管病风险越高

《建议》解决了将高血压抗 AS 治疗策略付诸实施的几个重要问题

Who？ -----从谁开始

How？---- 高血压合并危险因素的患者，如何有效干预

European Heart Journal (2006) 27, 35–41

48%

60%

第一次调查

第二次调查

欧洲的两次 EUROASPIRE调查显示：

冠心病患者出院 1.5 年后，成功戒烟的患者比例非常低。

戒烟成功的患者比例

0% 20% 40% 60% 80% 100%

即使已有冠心病的患者，戒烟仍非常困难

European Heart Journal (2004) 25, 121–128

曾计划减肥的患者

出院后体重减轻的患者

15个中心，共纳入 5535名冠心病患者

54.8%

8.9% 10.4%

80.6%

超重患者 肥胖患者

%

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

即使已有冠心病的患者，减肥仍难于实现

即使控制可干预的危险因素，是否能逆转 AS 进程？

治疗的高血压患者

冠心

病生存

185/114→145/89mmHg146/93mmHg

1.0

0.9

0.8

0.70 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 （年）

无高血压患者

P=0.0001

• 即使控制血压，但血管损伤已形成，动粥进程已被加速• 所以高血压患者即使控制血压后，冠心病风险仍高于血压正常者

即使控制血压，高血压患者的冠心病风险仍高于血压正常者

Andersson OK. Br Med J. 1998;317:167-171.

《建议》中高血压抗 AS 治疗策略付诸实施方案

• 一、对所有高血压患者，都应积极地询问或评估是否合并血压升高以外的其他心血管危险因素。对所有高血压病患者均应进行血脂检查，对高血压至少伴有一个其他心血管危险因素的患者，应将 IMT 作为动脉粥样硬化的早期筛查指标。

《建议》中高血压抗 AS 治疗策略付诸实施方案

• 二、降压联合降胆固醇治疗是具有循证医学证据和成效的策略。 降胆固醇治疗的主要目标是 LDL-C。具体实施建议如下：

• 1 、高血压病合并冠心病或冠心病等危症：凡无禁忌症和能耐受治疗的患者，无论 LDL-C 水平是否升高，均应联合他汀类药物强化治疗， LDL-C控制目标值为 2.1mmol/L或更低。

《建议》中高血压抗 AS 治疗策略付诸实施方案

• 冠心病包括： ACS 、 OMI 、稳定性心绞痛、有客观证据的心肌缺血、 PCI 及 CABG术后

• 冠心病等危症包括：有临床表现的冠状动脉以外的动脉粥样硬化性临床疾病，如： TIA 、卒中等，有造影证实的冠脉粥样硬化以及糖尿病。

《建议》中高血压抗 AS 治疗策略付诸实施方案

• 2 、高血压合并 1项靶器官损害、或高血压合并 3个血压升高以外的心血管危险因素：除生活方式改变外，凡无禁忌症和能耐受治疗的患者，不论 LDL-C 水平是否升高，均应联合他汀治疗， LDL-C控制目标值为 100mg/dl （ 2.6mmol/L ）或更低，或在基线 LDL-C 水平上降低 30-40%。

高血压靶器官损害包括以下 4项：

• 心电图或心超证实的左室肥厚• 颈动脉超声显示 IMT 0.9mm或有粥样硬

化斑块。• 血清肌酐轻度升高（男 115~133umol/L,女 107~124umol/L ）

• 尿微量白蛋白 30~300mg/24h

血压升高以外的其他心血管危险因素：

• 年龄（男 45 岁，女 55 岁）• 吸烟• 血脂异常• 糖耐量异常或空腹血糖 5.6~6.9mmol/L• 腹型肥胖（腰围：男 85cm 、女 80cm ）• 心血管病早发家族史（一级亲属发病年龄 <50

岁）• hsCRP 3mg/L• 体力活动不足

《建议》中高血压抗 AS 治疗策略付诸实施方案

3 、高血压合并 1-2个血压升高以外的心血管危险因素：除生活方式改变外，凡无禁忌症和能耐受治疗的患者，建议联合他汀

类药物治疗， LDL-C控制目标值为 130mg/dl （ 3.4mmol/L ）或更低，或在基线 LD

L-C 水平上降低 20-30%。

小 结

♠ 高血压患者的胆固醇管理现状不容乐观– “已病”和 “未病”人群 ( 高危 ) 应同等得

到关注

♠ 观念层面：建立以降压 + 他汀 抗 AS 为核心的高血压治疗新策略

♠ 遵循 <建议 >策略付诸实践：– 高血压合并多个危险因素的患者亟待加强抗 AS

管理 , 降胆固醇管理的主要目标是 LDL-C达标。

革命尚未成功

同志还需努力