基于生命周期和风险评估方法的工艺验证

基于生命周期和风险评估方法的工艺验证

李基奥星 GMP 合规性及质量管理咨询服务高级咨询经理

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18828070128

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目录

一、法规要求

二、 FDA 行业指南 - 基于生命周期的工艺验证

三、基于风险分析的工艺验证

四、工艺验证方案

五、验证执行和报告

六、案例分析

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第一部分

法规要求

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法规要求

应当建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和记录证明达到以下预定的目标： ……（五）工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。 .

采用新的生产处方或生产工艺前，应当验证其常规生产的适用性。生产工艺在使用规定原辅料和设备条件下，应当能够始终生产出符合预定用途和注册要求的产品。

确认和验证不是一次性的行为。首次确认或验证后，应根据产品质量回顾分析情况进行再确认或再验证。关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预期结果。

第一百四十条第一百四十一条第一百四十四条

CFDA GMP （ 2010 ）第七章确认与验证

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法规要求

WHO GMP

EU GMP

第 4 章4.3 （ d ）特定的工艺可连续地生产符合既定标准和质量特性的产品（工艺验证，或 PV ，也称作性能确认或 PQ ）

12.4 Approaches to Process Validation12.5 Process Validation Program

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法规要求

FDA 2011 年 1月

• Guidance for Industry 行业指南（以下称为指南）

• Process Validation: General Principles and Practices 工艺验证：一般原则与规范

• 1987 年 5 月 11 日， FDA 在联邦公告 (52 FR 17638) 上发布公告，宣布题为《工艺验证一般原则指导原则》的指南（ 1987 年版指南）面世。

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第二部分

二、 FDA 行业指南 - 基于生命周期的工艺验证

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FDA 行业指南 - 基于生命周期的工艺验证

本部分内容主要根据指南中工艺验证部分的一般原则与规范相关要求对工艺验证进行介绍。

该指南主要是基于药品开发的生命周期开展验证的。

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药品开发的生命周期

研究开发商业化生产退市

安全性、有效性研究

I 、 II期临

床III 期临

床IV 期临

床上市销售退市

工艺摸索小试中试放大 PV 持续工艺控制和改进试生产

技术转移

概念设计厂房建设持续的厂房维护详细

设计

设备确认持续的设备使用和维护设备选型

药物试验

工艺过程

厂房

设备

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本指南涵盖的药物类别

本指南涵盖的药物类别

人用药

兽用药

生物和生物技术制品

制剂产品和活性药物成分（原料药或药用物质）

组合产品（药物和医疗器械）的药物组分

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工艺验证与产品质量

有效的工艺验证对保证药品质量做出了重要贡献。质量保证的基本原则在于生产出来的药品符合其预定用途。该原则包括对存在下列情况的理解：

质量、安全性和功效被设计或构建于产品之中。质量不能仅通过生产中检查或检测以及成品检查或检测给予充分

保证。生产工艺的每一步均予以控制，确保成品符合包括规格在内所有

质量属性。

质量是生产出来的

质量是设计出来的

质量不是检验出来的

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工艺验证方法 - 三个阶段

在日常生产中获得工艺保持处于受控状态的持续和不断发展的保证。

在此阶段，对工艺设计进行评估，以确认工艺是否具备可重现的商品化制造能力。

在开发和放大活动过程中获得的知识基础上，在此阶段对商品化制造工艺进行定义。

工艺设计（ Process Design ）

工艺确认(Process Qualification)

第一阶段第二阶段第三阶段

持续工艺确证（ Continued Process

Verification ）

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成功验证方案要求

一个成功的验证方案取决于来自产品和工艺开发的知识。这种知识和理解是建立能够生产出具备期望得到的质量属性产品生产工艺控制方法的基础。生产者应该：

了解变异来源探测变异存在和程度了解变异对工艺和最终对产品属性的影响用与代表工艺与产品风险相称的方式控制变异

定义变异

危害性可能性

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工艺步骤

人

机环

法

产物

属性1

属性3

输入

输出

属性2

料

工艺过程的输入与输出


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输入设备表现输出

系统误差设定范围

质量范围

设定点


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工艺受控状态

在建立和确认工艺之后，生产商必须保持工艺在工艺生命期内处于受控状态，即便是在材料、设备、生产环境、人员和生产工序发生变更的情况下。生产商应使用持续和不断发展的方案收集分析产品和工艺数据，对工艺受控状态进行评估。

人、机、料、法、环

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对工艺验证的总体考虑 -1

在产品生命周期的所有阶段，捕捉科学知识的良好项目管理和良好归档将使得工艺验证更为有效和更具效率。

建议工艺验证采用包括来自多个学科专门知识的综合团队的方法……。项目计划、以及高级管理团队的全力支持，是成功的基本要素。在整个产品生命周期，可启动不同的研究，发现、观察、关联或确认有关产品和工艺的信息。所有的研究应根据可靠的科学原则来计划和进行，妥善记录，并按照适用于生命周期阶段的既定程序予以批准。

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对工艺验证的总体考虑 -2

一个批次内的均一性和批间一致性是工艺验证活动的目标。专业名词属性和参数在整个生命周期中，使用基于风险的决策的生命周期方法进行工艺验证，所有的属性和参数，应该从它们在工艺中发挥作用和对产品或在加工材料发生影响的角度进行评估，并在变化时重新评估。对其控制程度，应该与其对工艺和工艺输出的风险相称。

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工艺设计是界定商品化制造工艺的活动，将通过计划中的主生产和控制记录中反映。

本阶段的目的在于，设计适合可以始终如一地产出符合其质量属性产品的日常商品化制造工艺。

第一阶段 – 工艺设计

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建立和捕获工艺知识与理解

早期工艺设计实验应该依照可靠的科学方法和原则进行，包括药品文件编制管理规范（ ICH Q10 ）

控制的决策和正当理由应有足够文件证明并经内部审核

通常，早期工艺设计实验不需在cGMP 条件下进行

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尽管绝大部分的病毒灭活和杂质清除研究经常在小型实验室中开展，但不能被视为早期工艺设计实验。病毒和杂质清除研究应该具备质量部门监督水准，这样的监督水准将保证研究遵照可靠的科学方法和原则，并保证结论有数据支持。

一个例外

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工艺设计阶段问题考虑 -1

产品开发活动为工艺设计阶段提供重要的数据输入，如预采用的剂型、质量属性和总的生产路径。从产品开发活动中获得的工艺信息可在工艺设计阶段应用。商品化制造设备的设计功能和局限应在工艺设计中予以考虑，生产环境的不同组成批、生产操作人员、环境条件和测量系统可能具有的对变异的预期影响也应予以考虑。某些未知的变异，可在实验室小试或中试模型可用来估计。

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工艺设计阶段问题考虑 -2

设计具备有效的工艺控制方法的高效工艺，有赖于获得的工艺知识和理解。通过揭开包括多种变异输入的多元相互作用（例如，组分特性或工艺参数）以及结果输出（例如，在加工材料、中间体、或成品）关系，可以获得这些知识。

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单参数变异

多参数变异

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实验设计（ DOE ）应用实验设计（ Design of Experiment (DOE) ）研究能有助于开发工艺知识。风险分析工具可用于甄选实验设计（ DOE ）研究的潜在变异以最大限度地减少开展的实验总数，以此同时使获得的知识最大化。实验设计（ DOE ）研究的结果能为建立即将来临的组分质量、设备参数和在加工材料质量属性范围提供正当理由。实验室小试或中试期间的实验或演示，也能有助于某些条件评估和商品化工艺性能预测。这些活动还可提供可用于商品化工艺建模或模拟。

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变量Y

变量X

变量Z

1 2 3 4 5

12

3 451

3

4

5

2


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文件记录重要性

至关重要的是，用文件记录下导致工艺理解的活动和研究。文件记录应反映工艺的决策基础。

例如，生产商应该用文件记录单元操作研究的可变因素，以及这些变化因素被认为是有意义的理由。该信息在工艺确认和持续工艺核实阶段是有用的，包括设计修改或控制策略完善或变更的情况。

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工艺知识和理解是对所有单元操作和工艺总体上建立工艺控制方法的基础。工艺控制策略可设计用来减少输入变异，在生产中调整输入变异（并因此降低对输出的影响），或将两种方法结合。

与工艺控制类型和范围有关的决策可以借助于更早时候开展的风险评估，之后可随工艺经验的获得以加强和改进。

控制可由重要工艺控制点的物料分析与设备监控组成。

工艺强调控制变异以保证产品质量。

建立工艺控制策略

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1. 由于取样或可检测性限制（例如病毒清除或微生物污染），产品属性不容易测量的情况

应对工作极限和中间工艺监控控制工艺特别关注的

两种情况

2. 中间体和产物不能被高度表征 , 以及定义明确的质量属性不能被确认的情况。

这些控制在主生产和控制记录中体现

FDA 希望控制的包括物料质量检查和设备监控。

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过程分析技术

过程分析技术（ PAT ）的应用则更为先进，可能包括调整加工条件的及时分析和控制回路，以使输出保持恒定。该类型的生产体系能比非过程分析技术（ PAT ）体系提供更高程度的工艺控制。在使用过程分析技术（ PAT ）策略的情况下，工艺确认方法将有异于用于其它工艺设计中的方法FDA’s guidance for industry on PAT ― A Framework for Innovative Pharmaceutical Development, Manufacturing, and Quality Assurance. http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM070305.pdf

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第二阶段 - 工艺确认

在工艺验证的工艺确认（ PQ ）阶段，对工艺设计进行评估以确认在此阶段，以确认工艺是否具备可重现的商品化生产能力。该阶段具有两个因素：

1 厂房设施设计以及设备和公用设施确认，2 工艺性能确认（ PPQ ）。

在第二阶段，必须遵照符合 CGMP 的程序。进入商业流通前，第二阶段的成功完成是必需的。在此阶段生产的产品，如果可以被接受，可以放行流通。

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cGMP 法规 211 节 C 亚节对建筑和厂房设施的要求：

生产厂房设施需要正确设计。至关重要的是，为保证适用的厂房设施设计和试运行而进行的活动应先于工艺性能确认（ PPQ ）

1. 厂房设施设计以及公用设施与设备确认

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2. 工艺性能确认 -1

工艺性能确认（ PPQ ）是第二阶段工艺确认的第二个要素。工艺性能确认（ PPQ ）结合实际设施、公用设施、设备（现均确认）以及在商品化制造工艺、控制程序和生产商品批次组分方面接受过训练的人员。一项成功的工艺性能确认将对工艺设计给予确认，并显示商品化制造工艺性与预期一样。工艺性能确认方法应该以可靠的科学以及生产商对产品和工艺的理解和可验证的控制的总体水平为基础。

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来自所有相关研究的累积数据（例如，经过设计的实验、实验室小试、中试、以及商品批次）应当用于在工艺性能确认中建立生产条件。为充分理解商品化工艺，生产商需考虑批量影响。不过，如果有工艺设计数据提供保证，通常不需要在商品化大规模生产探索整个运行范围。之前就有足够类似商品和工艺的可靠经验也有帮助。此外，只要是可行和对取得足够保证有意义，我们强烈建议公司使用客观测量方法（例如统计度量）。在绝大多数情况下，与典型的常规商品化生产相比，工艺性能确认将拥有较高的取样和额外检测水平，以及更仔细的工艺性能详查。

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监测和检测水平应足以在整个批次内确认始终如一的产品质量。在适当的情况下，审查、检测和取样程度增加应持续贯穿工艺核实阶段，以建立常规取样和对特定产品及工艺的监测水平和频率。加强取样期限和监测期的考虑可能包括但不局限于产量、工艺性复杂性、工艺理解水平和类似产品及工艺的经验。一些材料，例如柱填充树脂或分子过滤介质，在对产品质量没有不利影响的情况下可以再利用，再利用程度可在相关实验室研究中进行评价。这种材料的可用寿命应在商品化生产中通过正在进行的工艺性能确认中确定。

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使用过程分析检测（ PAT ）的生产工艺可能需要一种不同的工艺性能确认方法证明。无论如何，验证任何生产工艺的目的只有一个 :

为工艺可重现和始终如一地产出优质产品建立科学证据。

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第三阶段 – 持续工艺确证

第三个验证阶段的目标 , 是在商品化生产期间持续保证工艺处于受控状态（已验证状态）

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第三阶段 - 持续工艺确证 -1

用于探测出计划之外与设计工艺偏离的一个或多个体系，对完成这一目标至关重要。遵守 cGMP 要求，特别是，收集和评估关于工艺性能的信息和数据，使探测出并非期望的工艺变异成为可能。评估工艺性能，发现问题和确定是否采取行动整改、提前预见和防止问题，从而使工艺保持受控。

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必须建立一个持续和不断发展的程序 ,收集和分析与产品质量有关的产品和工艺数据。所搜集的数据 , 应包括相关的工艺趋势和引入物料或组分、过程物料和成品。数据应进行统计学趋势分析 , 并由经过培训的人员审核。对所收集信息，应核实质量属性在整个工艺中正受到适当控制。

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建议由统计学家或是在统计学工艺控制技术方面受过充分训练的人员，开发用于测定和评估工艺稳定性和工艺能力的数据收集方案、统计学方法及程序。程序应说明如何进行趋势分析和计算，还应防止对个别事件的过度反应，以及防止不能探测到意外的工艺变异。应收集生产数据对工艺稳定性和工艺能力进行评估。质量部门应审核这类信息。

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持续工艺确证注意事项 -1

建议在拥有足够数据产生有意义的变异估计之前，在工艺确认阶段中，在已经建立的水平对工艺参数和质量属性进行持续检测和取样。这些估计能为特定产品和工艺建立日常取样和监测水平和频率提供基础。检测能因此调整到一个统计学上适当的、具有代表性的水平。工艺变异应定期进行评价，并相应地对监测做出调整。本阶段收集到的数据，可能成为通过改变工艺或产品的一些方面对工艺进行改进和 / 或优化。

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通过及时评价缺陷投诉、对不和规格的调查结果、工艺偏离报告、工艺产率差异、批报告、引入的原材料报告以及不良事件报告等，可以探测到变异。应鼓励生产线操作人员和质量部门员工提供对工艺性能的反馈。我们建议质量部门定期与生产部门人员开会，评估数据、讨论意料之外的工艺变异，并通过生产协调任何整改或后续行动。计划中的变更、变更的充分正当理由、实施计划的说明，以及实施前质量部门的批准，必须以文件进行记录，取决于拟议中的变更可能对产品质量的影响，可能需要额外的工艺设计和工艺确认活动。

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厂房设施、公用设施和设备的维护是确保一项工艺保持受控状态的另一个重要方面。已经建立的确认状态必须通过日常监测、维护、校准程序和日程进行维护。设备与厂房设施数据应进行定期评价，以确定是否应开展重新确认及重新确认的范围。维护和校准频率应基于这些活动的反馈予以调整。

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特殊情况下，可以设计工艺性能确认方案，在完全执行方案步骤和活动之前放行工艺性能确认批次，即同时放行。 FDA 希望很少使用同时放行


工艺性能确认批次的同时放行

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半衰期短的药品（例如放射性药品，包括正电子发射断层扫描术用药）

半衰期短的药品（例如放射性药品，包括正电子发射断层扫描术用药）

生产需求有限的药品（例如罕见病用药，较少使用及次要物种用兽药）

生产需求有限的药品（例如罕见病用药，较少使用及次要物种用兽药）

医学上需要或与FDA协调生产，用来减缓供应短缺的药品

医学上需要或与FDA协调生产，用来减缓供应短缺的药品

同时放行可能适用于由于多种原因不经常使用的工艺。

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第三部分

三、基于风险分析的工艺验证

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基于风险分析的工艺验证

操作参数指生产过程中可以直接控制的输入变量或条件。通常，这些参数是物理的或者化学参数（如温度、加工时间、柱流速，柱清洗体积、试剂浓度或缓冲液的 pH ）（同义词：工艺参数）。

重要操作参数

指一个输入的工艺参数，应控制在有意义、较窄的操作范围以保证药物成分的质量属性符合其要求。尽管，较宽运行范围的参数也可能影响产品质量，但一般这样的参数较容易控制，而且不容易出现影响产品质量的偏离，所以具有较低的风险（同义词：关键工艺参数（ CPP ））。

关键操作参数

应谨慎的控制在狭窄范围内，并且是工艺性能必不可少的输入工艺参数。关键操作参数不会影响关键的产品质量属性，如果超过规定范围，其可能会影响工艺（如收率，持续时间），但不会影响到产品质量。

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非关键操作参数

经过证明的容易控制或有较宽接受限度的输入工艺参数。如果超出了非关键操作参数的运行范围，可能对药物成分的质量或工艺性能有影响。

设定点一个操作参数的目标值。设定点的范围通常要在生产规程或批记录中确定。

非重要操作参数

关键运行参数以外的所有输入工艺参数。非重要操作参数分为关键和非关键的操作参数。

操作单元一个在生产工艺中独立的步骤或操作，工艺和操作参与被定义以实现一个特殊的工艺目标（同义词：操作步骤）。

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基于风险分析的工艺验证　窄范围（和 / 或难控制）宽范围（和 / 或易控制）

质量

重要的 *

工艺中一个可调节的参数（可变的），需要在窄的范围内进行维护，以保证不会影响到关键的产品质量属性

非关键的工艺中一个可调整的参数（可变的），被证明是可以在较宽的范围内很好的控制的，虽然在极端条件下会影响质量

例如： • 生物反应器的搅拌速度影响溶氧水平，导致药物成分的氧化状态和较低的效能 • 柱洗脱过程的变异（如：缓冲液梯度）导致更高的聚集，可能增加影响免疫原性的风险 • 柱子的操作温度影响产品相关的杂质的清除

例如： • 过滤温度 • 柱清洗体积

工艺

关键工艺中一个可调节的参数（可变的），需要在窄的范围内进行维护，以保证操作的一致性

非关键的工艺中一个可调整的参数（可变的），被证明是可以在较宽的范围内很好的控制的，虽然在极端条件下会影响工艺性能

例如： • 生物反应器温度超出范围导致产率下降，但未影响成分质量 • 柱流速变化导致生产力损失，但对药物成分的质量或杂质的清除没有影响

例如： • 过滤速度 • 柱清洗流速

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-10

10

30

50

70

90

设定点

警戒限

行动限

研究范围

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操作参数

关键参数重要参数非关键参数

每个参数的分级则是此操作对产品质量、安全性的诸方面的分析获得的。

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信息收集

在产品开发阶段，可以获得在小试和中试生产规模下的信息，这些信息包括各种操作可能发生的变异和这些变异对产品质量和安全性的影响（也可能是对工艺稳定性）。因此在产品开发阶段收集这些信息对工艺的风险分析具有非常重要的作用。

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工艺的分析考虑问题 -1

工艺过程：工艺中的阶段工艺控制点：指每一步操作单元质量属性：每个操作单元应当实现的目标或达到的工艺性能失效事件：任何可能发生的偏差最差影响情况：偏差发生时对工艺、质量或安全性的影响

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工艺的分析考虑问题 -2

可能性：偏差放行的可能性高：指以往经验表明已经发生过，或者明确知道会发生的中：根据知识判断可能会发生的低：没有发生过，且根据知识判断发生概率微小的

危害性：高：影响产品质量和安全的，是在注册申报资料中体现的。中：影响工艺持续性或收率的低：对以上情况没有显著影响的

可检测性：一旦偏差发生，能否发现的可能性高：通过自控等手段，及时报警使操作人员知晓的中：定期巡查，或由人员观察可以发现的低：无有效监测手段的

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编号工艺过程工艺控制点质量属性失效事件最差影响情况可能

性严重性

可检测性

RPN风险优先

性细胞复苏

1

从液氮罐中取出工作细

胞

取出工作细胞库名称，批号，代次，日期，操作人，复核人冻存管外观应无破损

冻存管破裂细胞流失 L M H L

2 拿错批号或细胞无法继续生产，或生产产品错误

L H M M

3细胞在室温的暴露时间

暴露时间超过10min

细胞冻存液直接化冻，造成

L M H L

4

冻存细胞转运

放入转移用小液氮罐

N/A

液氮罐中液氮不足

无法保持细胞冻存状态

L M H L

5液氮罐密封不严，液氮泄露

无法保持细胞冻存状态

L L H L

6 放入传递窗 N/A放入时间过长，无人处理

超过存储时限，无法保持细胞冻存状态

L L H L

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根据以上的评估可以将工艺参数进行分级，并对应于下面的表格。

序号

CPP

控制措施控制范

围 /限度监测程序

纠正措施文件和记

录工艺步骤操作操作要求

1从液氮罐中取出工作细胞

取出

工作细胞库名称，批号，代次，日期，操作人，复核人冻存管外观应无破损

在取细胞时双人复核

WCB 的名称、批号与生产计划一致

双人复核

取出的细胞不应再次放回，与要求信息不符应调查原因

批生产记录

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根据上述的风险分析的结果，可以确定验证的策略：

非关键的工艺参数则仅需进行监视即可。

关键的工艺参数在评估时发现有中等可能影响到产品质量和安全性时，也应在工艺验证方案中进行确认；

重要工艺参数（ CPP ）需要被着重关注，由此而产生的关键质量属性（ CQA ）则需要进行扩大的取样和监测；

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第四部分

四、工艺验证方案

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验证方案

对验证方案的理解

这里所说的验证方案是指 FDA 行业指南中的第二阶段工艺性能确认部分

对于第一阶段工艺设计部分，并没有明确的需要在 GMP 条件下进行，但要保证所有需要的数据信息能够有效的收集

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验证方案

工艺验证方案内容介绍：涉及的厂房、车间、产品的简介目的：描述本次验证的主要目的，通常应含有产品基本信息，和所预期符合的标注（ FDA 、 SFDA 、 WHO等）范围：本次验证的包括和不包括的范围，一般应当说明工艺的范围（如原液工艺或制剂工艺）、所在厂区、车间等信息职责：描述所有参与方的职责，一般应包括工艺开发方、生产车间、工程部、设备部（维修部）、仓储（物流部）、 QC 、 QA ，必要时可能会有对行政部门等的要求所参考的法规和指南：如 FDA 的行业指南、 PDA 、 WHO 、 EU 或 SFDA验证指南、药典等文中涉及的缩略语或专有名词的解释产品和工艺的描述

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验证方案

产品和工艺的描述

产品的描述：产品的名称、规格、批量、特点（如是否无菌）、产品的批准文号、在药典中的信息、包装形式等工艺涉及的厂房、设施、设备等信息原辅料信息分析方法及 QC 检验仪器设备信息涉及的 SOP （主要的），对 SOP 的检查应当涵盖所有与之相关的SOP产品的工艺描述：工艺流程图、每部分操作单元的简要描述、工艺风险分析及确定的重要工艺参数（ CPP ）

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工艺流程图 -示例

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验证方案

CPP举例序号

CPP 确认步骤备注工艺步骤操作操作要求　　

1从液氮罐中取出工作细胞

取出

工作细胞库名称，批号，代次，日期，操作人，复核人冻存管外观应无破损

　在批生产记录中记录结果

　

2 解冻从液氮罐取出后放入水浴加热

细胞冻存液变味澄清液体，无浮冰。

　见测试表格 9-复苏过程记录

　

3转移及添加培养液

在超净台下吸取细胞悬液至100ml 方瓶中

细胞冻存液与培养液混合均匀，平铺于100ml 方瓶的底部

　在批生产记录记录过程，在测试表格 9-复苏过程记录中记录结果

　

4转移及添加培养液

混匀细胞冻存液与培养液混合均匀，平铺于100ml 方瓶的底部

　　

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验证方案

文件管理及记录填写的要求，可以在此进行规定，但应与公司的整体要求一致，也可以索引相关规程。

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验证方案

验证的先决条件

人员：所在部门、岗位、培训情况（相关操作和管理的培训，如无菌操作，本方案的培训）、健康档案等文件确认：生产、检验、取样规程，工艺规程及质量标准设施、设备验证状态确认仪器仪表的校验确认相关验证状态确认（如清洁验证、更衣验证、培养基模拟灌装、分析方法等）

验证的先决条件：在正式实施验证前需要预先确认的内容

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验证方案

工艺验证的执行

对于操作范围来说，如果有之前的数据证明其可靠性，则在此仅确认设定点即可通常对于不同的批量不能作为同一个验证过程，需要各自分别进行确认

工艺验证的执行：根据 CPP 的要求，对需要进行确认的步骤逐一进行确认。

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验证方案

确认包含内容

目的详细步骤及 CPP 和 CQA等信息确认方法，和 / 或取样及检测方法描述可接受标准：应是可以测量的（ measurable ）标准，应是一个范围值相关记录和报告的索引或记录表格

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验证方案

验证方案还包括

最终成品（指本方案的最终产品，如生物制品中可能是原液）的取样和检测，测试的质量标准验证过程中的支持性检测，如：

• 环境监测• 制药用水质量确认

测试过程中偏差记录表格和清单变更控制策略报告策略测试表格清单

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验证方案

验证方案注意事项

验证方案的编写应当是由多部分联合参与的，其最终批准则是质量保证部门的职责方案的起草、审核、修订及最终的批准过程应当有文件记录

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第五部分

五、验证执行和报告

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验证执行和报告

验证执行需考虑的因素

在相应部门、包括质量部门对方案已经审核和做出批准前，不应开始执行工艺性能确认方案严格的按照既定方案执行，是验证成功的基本要求对方案的任何偏离，必须按照方案中已建立的程序或规定做出。这种偏离在实施前必须由所有相应部门和质量部门证明合理和批准在工艺性能确认期间，必须遵照商品化制造工艺和日常程序。工艺性能确认批次应在正常条件下由日常要求进行工艺中每一单元操作中的每一步骤的人员生产。正常操作条件应包括公用设施系统（例如，空气处理和水纯化）、物料、人员、环境和制造工序 .

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验证报告内容

讨论并相互参照方案的所有方面按照方案规定，总结所收集的数据和对数据进行分析对任何意外的观察和方案中没有规定的额外数据进行评估总结和讨论所有生产中的不符合项，例如偏差、异常检测结果或与工艺有效性有关的其它信息充分详细地说明应该对现行程序与控制采取的任何整改措施或变更对数据是否显示工艺符合方案建立的条件，和工艺是否被认为处于受控状态，详述明确结论包括所有相应部门和质量部门审核和批准

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结论

如果数据不能显示工艺符合方案建立的条件，或者工艺未被认为处于受控状态，该报告应该声明，得到这样一个结论之前应该完成什么

该结论应基于对工艺批准，以及考虑从设计阶段到工艺确认阶段获得的所有知识和信息汇编条件下，放行按照该工艺生产批次进入市场的有文件证明的正当理由

工艺验证报告的完成，是整个药品生命周期中具有里程碑意义的一件大事。他的顺利完成标志着产品向上市销售迈出了至关重要的一步。

结论

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回顾性验证

回顾性验证策略

厂需要进行统计的批次（通常应涵盖年度所有批次）需要收集的数据信息

对于回顾性工艺验证，通常不需要编写一个方案，但应当有明确的 SOP 来规定数据统计的策略。

根据此策略进行回顾性验证时，完成相关要求即可完成回顾性验证报告，当然，此报告应当由质量保证部门的批准。

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回顾性验证

需要收集的数据信息

厂房、设施、设备的运行、维护状态仪器仪表的校验情况分析方法和检测仪器的状态CPP 和 CQA 的信息收集到的数据的统计方法及合格标准（如 RSD 、 t 检验、方差分析、线性等）与工艺相关的偏差、 CAPA 、 OOS等，以及处理结果等与工艺相关的变更情况分析最终的分析结果的判断

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再验证

再验证

当与工艺相关的任何情况发生改变时，均可能引起再验证的实施当与工艺相关的变更发生时，应当充分评估其对工艺的影响，特别是对产品质量、安全性的影响在有明确的数据支持的条件下，可以仅针对于变更部分进行确认，否则，就需要对所有可能涉及的工艺范围进行重新确认

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第六部分

六、案例分析

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案例分析 1

无菌生产工艺举例

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小容量注射剂的工艺流程图

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无菌工艺验证举例工艺风险分析举例 - 称量与配制

编号工艺过程工艺控制点质量属性失效事件最差影响情况可能

性严重

性可检测性

风险优先

性建议控制措施

可能性

严重性

可检测性

风险优先

性配制

1

称量原辅料称量物流信息物料错误

整批报废，危害产品安全性

L H M M 物料双人复核 L H H L

2 称量准确性称量不准确

半成品含量、pH等不合格

L H M M 称量过程双人复核 L H H L

3

配制

加料顺序各物料加入顺序

加入顺序错误

影响产品溶解度、混合均匀度

M H M H制定 SOP 明确加料顺序；双人复核操作

L H H L

4 溶剂温度溶剂温度应低于 25℃

温度过高原料降解，影响产品质量

M H M HSOP 明确溶剂温度；在配制时测量溶剂温度

L H H L

5

搅拌

搅拌时间搅拌时间过短

溶液未充分混合，造成混合均匀性不足

M H H M SOP 明确搅拌时间；增加自动控制措施双人复核设定过程

L H H L

7 搅拌速度搅拌速度过低

溶液未充分混合，造成混合均匀性不足

M H H M L H H L

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关键控制点（ CCP ）

关键属性（ CQA ）

开放系统密闭系统自动化控制系统

测试时间测试时间测试时间

物料控制浓度 PV 进行确认 PV 进行确认 PQ 进行确认， PV复核

加料顺序物料加入的顺序 PV 进行确认 PV 进行确认 PQ 进行确认， PV复核

配制时间混合均匀性 PV 进行确认 PV 进行确认 PQ 进行确认， PV复核

微生物控制微生物限度 PV 进行确认 PQ 进行确认， PV复核 PV 进行确认

管道连接无菌保证 PV 进行确认 PQ 进行确认， PV复核 PV 进行确认

除菌过滤除菌效率PQ 进行确认， PV 检查完整

性PQ 进行确认， PV 检查完整性 PV 进行确认

高位罐接收半成品性质 PV 进行确认 PV 进行确认 PV 进行确认

灌装过程

装量 PV 进行确认 PV 进行确认 PQ 进行确认， PV复核

无菌保证 MFV 确认 MFV 确认 PV 进行确认

装量均匀度 PV 进行确认 PV 进行确认 PQ 进行确认， PV复核

洗瓶可见异物 PV 进行确认 PV 进行确认 PV 进行确认西林瓶除热原热原控制 PV 进行确认 PV 进行确认 PV 进行确认

胶塞灭菌无菌 PV 进行确认 PV 进行确认 PQ 进行确认， PV复核

加塞加塞的准确性 PV 进行确认 PV 进行确认 PQ 进行确认， PV复核

轧盖密闭性 PV 进行确认 PV 进行确认 PQ 进行确认， PV复核

灯检可见异物、外观 PV 进行确认 PV 进行确认 PQ 进行确认， PV复核

三类系统在工艺验证中的区别比较

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案例分析

根据系统性质的不同，进行不同程度的工艺验证，在无菌保证水平和过程控制能力上进行根据风险判断所得的风险等级制定相应的工艺验证控制措施。

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先决条件

B相关验证状态确认（如清洁验证、更衣验证、培养基模拟灌装、分析方法等）

验证方案确认

人员确认：所在部门、岗位、培训情况（相关操作和管理的培训，如无菌操作，本方案的培训），健康档案等

直接影响的设施、设备验证状态确认

文件确认：生产、检验、取样规程，工艺规程、质量标准、批生产记录

仪器仪表的校验确认

A

F

E

D

C

先决条件

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检测项目

冻干：冻干曲线比对、水分、水分均匀性、复溶时间

轧盖：轧盖外观、检漏

无菌制剂工艺验证常规的检测项目

配置：浓度、含量均匀度、微生物限度、 pH等

除菌过滤：半成品无菌（选项）、过滤器完整性检测、过滤器相容性及除菌效率（预先完成）

灌装：除菌过滤后至入库的半成品保存时间（预先完成稳定性试验）；高密度的装量及装量差异差异、可见异物（西林瓶、胶塞及灌装后产品）

贴签及外包：各类印刷性包材的收率及物料平衡

灯检：灯检不合格品率的统计，自动灯检时应检查灯检机检出的废品，并抽检合格品（可在设备 PQ时进行确认）

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包含但不限于

辅料配制时各辅料含量三批数据的 RSD；半成品中抗原含量的三批的 RSD；灌装过程中的装量、装量均匀度、收率的三批RSD；三批轧盖过程的收率的 RSD；三批贴签、外包装收率的 RSD；三批成品收率的 RSD；三批成品检验中的以下参数的 RSD ：

• 装量；• pH；• 含量• 水分等

包含但不限于

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案例分析 2

非无菌生产工艺举例

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片剂的工艺流程图

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工艺风险分析举例 -1

编号

工艺过程

工艺控制点

质量属性

失效事件

最差影响情况可能性

严重性

可检测性

风险优先


可能性严重

性可检测性

风险优先

性

制粒

1

称量原辅料

称量

物流信息

物料错误

整批报废，危害产品安全性

L H M M 物料双人复核 L H M L

2称量准确性

称量不准确

半成品含量、pH等不合格

L H M M 称量过程双人复核 L H M L

3

制粒

加料顺序

各物料加入顺序

加入顺序错误

影响颗粒包和、混合均匀度

M H M H制定 SOP 明确加料顺序；双人复核操作

L H M L

4

粘合剂加入

粘合剂加入的数量和时间

加入过早

物料未混合均匀，影响主药均匀性

H H M H

SOP 明确粘合剂浓度、使用量及加入时间加入时复核操作

L H M L

5加入过晚

不同晶型物料重新分层

H H M H L H M L

6 过多湿度过大，颗粒结块

M M M M L H M L

7 过少粉末过多 M M M M L H M L

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工艺风险分析举例 -2

编号工艺过

程工艺控制

点质量属性失效事件

最差影响情况

可能性

严重性

可检测性

风险优先


可能性严重

性可检测性

风险优先

性

制粒

8

制粒搅拌

搅拌时间

搅拌时间过短

粘合剂不能充分混合，颗粒水分不均匀，颗粒比较松散

M M M M

SOP 明确搅拌时间；

增加自动控制措施

双人复核设定过程

L H M L

9搅拌时间过长

出现结团，或颗粒过硬

M M M M L H M L

10

搅拌速度

搅拌速度过低

不能有效混合粘合剂，颗粒过于松散

M M M M L H M L

11搅拌速度过快

局部接团，颗粒过硬

M M M M L M M L

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常规 CCP 与 CQA 的关系工序 CCP 可能影响的 CQA

制粒

物料加入顺序混合均匀性物料加入量含量制粒机混合搅拌速度混合均匀性粘合剂加入时间、量、速度颗粒外观、水分及干燥所需时间制粒机搅拌速度和时间整粒效果，颗粒外观

干燥沸腾床出风温度干燥时间、主药降解有关物质沸腾床出风速度颗粒外观、水分及干燥所需时间干燥时间水分

整粒筛网孔径粒径筛网紧密度颗粒紧密度整粒机速度颗粒紧密度和工艺时间

总混多向运动混合机的速度、混合时间混合均匀性、流动性

压片

颗粒流动性压片质量和速度压片机压力硬度、脆碎度速度工艺时间、硬度填料量硬度、脆碎度

包衣包衣剂浓度外观、包衣厚度、喷浆效果喷浆速度包衣厚度、外观，包衣时间包衣时间片重

铝塑包装速度工艺时间热合温度铝塑板密闭性

注：此表可能根据工艺不同，有不同的结论

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先决条件

B相关验证状态确认（如清洁验证、分析方法等）

验证方案确认

人员确认：所在部门、岗位、培训情况（相关操作和管理的培训，如本方案的培训），健康档案等

直接影响的设施、设备验证状态确认

文件确认：生产、检验、取样规程，工艺规程、质量标准、批生产记录

仪器仪表的校验确认

A

F

E

D

C

先决条件

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检测项目

外包：各类印刷性包材的收率及物料平衡

内包：外观、密闭性

固体制剂工艺验证常规的检测项目制粒：水分、含量、颗粒外观

干燥：外观、水分、水分均匀性

整粒：颗粒粒径、粒径范围、堆密度

总混：堆密度、流动性

包衣：包衣剂浓度、外观、包衣厚度、增重（或失重）

压片：外观、片重及片重差异、硬度、脆碎度

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注意

注意：关于各步骤的设备生产能力的测试应当是设备 PQ 的任务，而不是在工艺验证中完成的任务，需要在正式工艺验证之前完成设备载量的研究和确认工作。

Documents

基于生命周期和 风险 评估 方法 的工艺验证

基于生命周期和风险评估方法的工艺验证