病例 - 对照研究余运贤浙大公共卫生学院

病例 -对照研究

余运贤

浙大公共卫生学院

第一节基本原理

基本原理

研究示意图

研究史

以确诊患某种特定疾病的病人作为病例

以不患该病但具有可比性的个体作为对照通过询问、实验室检查或复查病史，搜集既往危险因素暴露史测量并比较两组各因素的暴露比例，经统计学检验该因素与疾病之间是否存在统计学关联

第一节基本原理第一节基本原理

一、基本原理

病例对照研究特点

回顾性

由果因研究

观察法

不能验证病因


时间

病例组

对照组

研究开始

暴露

暴露

非暴露

非暴露

调查方向

图 5-1 病例对照研究示意图（ Greenberg 2002 ）

注：阴影区域代表暴露于所研究的危险因素的研究对象


二、研究示意图

第二节研究类型

病例与对照不匹配病例与对照匹配衍生的研究类型

第二节研究类型第二节研究类型

一、病例与对照不匹配

从设计所规定病例和对照人群中，分别抽取一定量的研究对象对照组人数≥病例组人数选择对照没有特殊规定


二、病例与对照匹配

匹配 /配比 (matching)要求对照在某些因素或特征上与病例保持一致目的对两组进行比较时排除匹配因素的干扰

分类频数匹配个体匹配


频数匹配（又称成组匹配）

匹配因素所占的比例在对照组与病例组一致

个体匹配

以病例和对照个体为单位进行匹配


匹配法注意事项慎重选择匹配因素可疑病因不作为匹配因素比例一般为 1:1 ，最多不超过 1:4 避免 “匹配过度（ overmatchin

g ）” 匹配的目的提高研究效率控制混杂因素的作用

三、衍生的研究类型

巢式病例对照研究

单纯病例研究病例时间对照设计

病例对照与队列研究作为病因研究的主要方法，有其各自的优势与不足，而且这些优势与不足相互补充，因此，在实践过程中产生了一些新的研究类型，结合使用这两种方法，扬长避短。

病例 -队列研究病例交叉研究


巢式病例对照研究（ nested case control study ）基本原理

按队列研究方式进行选择一队列，收集基线资料，采集所研究的生物学标志的组织或体液标本储存备用随访

随访到出现能满足病例对照研究样本量的病例数为止


匹配按病例进入队列的时间、疾病出现时间与性别、年龄等匹配条件，从同一队列选择 1个或数个非病例作对照，抽取病例与对照的基线资料并检测收集的标本

资料处理按匹配病例对照研究方法处理资料

1992 年 Ross 用巢式病例对照研究 : ①上海地区肝癌与尿中黄曲霉素生物学标志关系 ②18244名中年男性队列中发现 22例肝癌 ③每例配 5或 10个对照检测研究开始时的尿样：发现黄曲霉素 B1及其代谢产物和 DNA 加成物的 OR值

经调整混杂因素后，为 3.8(1.2～ 12.2) 。

黄曲霉素作为肝癌致病因素最直接的证据


病例 -队列研究（ case-cohort study ）基本原理

研究开始时，在队列中随机选取一组样本作为对照组

观察结束时，队列中出现被研究疾病所有病例作病例组

与随机对照组进行比较

这种研究模式，可同时研究几种疾病，不同疾病有不同病例组，但对照组都是同一组随机样本


病例 -- 队列与巢式病例对照研究的区别

对照是随机选取，不与病例进行匹配

随机对照组中成员如发生被研究疾病，既为对照，又同时为病例

1个随机对照组可以同时和几个病例组比较分析


病例 -- 队列与巢式病例对照研究的优点

因果关系清楚资料可靠论证强度高省时省力省钱适合于分子流行病学研究


背景1994 年 Piegorseh 、 Begs 等提出遗传与环境的关系交互作用病例对照研究和队列研究的效率费用

病例病例研究（ case case study ）


应用前提条件在正常人群中基因型与环境暴露各自独立发生所研究疾病为罕见病 (此时可用 OR来估计 RR值 )

基本原理

确定某一患者群体作为研究对象

收集病人的一般情况、协变量、环境暴露资料，并收集生物标本

采用分子生物学技术检测基因型

根据某一基因型的有无将研究对象分为类病例组和类对照组

统计分析，计算OR值、p值

判断有无相乘模型交互作用及显著性意义

若有，进一步判断为正相乘作用，抑或负相乘作用



研究示意图

单纯病例研究

环境暴露基因型

病人+

-

+-+-


OR=ad/bc当 ORge>1 时 , 有正相乘模型交互作用当 ORge=1 时 , 无相乘模型交互作用当 ORge<1 时 , 有负相乘模型交互作用

E+

E-

G-G+

ba

dc

表 5-1 环境暴露与基因型

解决问题

1991 年美国Maclure 提出病例交叉设计

日常生活中一些突发事件之后,常会伴随某些结果的发生。究竟是这些突发事件导致了结果的发生 ,还是仅仅由于机会所致 ?

病例交叉研究 (case-crossover design)


暴露与某急性事件有关

比较相同研究对象暴露情况在急性事件发生前一段时间与未发生事件的某段时间

基本原理


如果暴露与少见的事件 (或疾病 )有关 , 那么刚好在事件发

生前一段时间内的暴露频率应该高于更早时间内的暴露频率。

研究对象

病例和对照 ,两部分的信息均来自于同一个体

"病例部分“ 危险期 ,疾病或事件发生前的一段时间

“对照部分” 对照期 ,危险期外特定的一段时间

研究是对个体危险期和对照期内的暴露信息进行比较


例如

据报道某种药物可以引发猝死，如果该报道正确，则应该可以观察到服用此药物后一段时间内猝死增多，或者说在猝死前几天或几周内应有服药增多的报道。

第三节研究实例

研究背景

研究方法

研究结果

研究背景

美国波士顿 Vincent纪念医院妇产科医生 Herbst发现 1966～ 1969年收治 7例阴道腺癌患者年龄 15～ 22岁过去年龄均大于 25岁7例在 15～ 22岁之间7例全是腺癌阴道癌占女性生殖系统癌的 2%

阴道腺癌仅占阴道癌的 5%～ 10%，非常罕见

第三节研究实例第三节研究实例

Herbst对阴道腺癌危险因素进行探索

7例患者加上另一个医院１例患者作为病例组

每个病人配 4个对照，共 32 个对照

调查员用调查表对病例、对照与她们的母亲进行了调查，经统计学处理后的主要结果见表 5-2

研究方法

第三节研究实例第三节研究实例

表 5-2 阴道腺癌病例与对照的母亲主要暴露因素的比较

母亲年龄母亲吸烟此次怀孕出血以往流产史此次怀孕时使用过雌激素

母亲哺乳此次怀孕时照射过 x线病

例号病

例

四个对照平均

病例对照病例对照病例对照病例对照病例对照病例对照

1 25 32 有 2/4 否 0/4 有 1/4 有 0/4 否 0/4 否 1/4 2 30 30 有 3/4 否 0/4 有 1/4 有 0/4 否 1/4 否 0/4 3 22 31 有 1/4 有 0/4 否 1/4 有 0/4 有 0/4 否 0/4 4 33 30 有 3/4 有 0/4 有 0/4 有 0/4 有 2/4 否 0/4 5 22 27 有 3/4 否 1/4 否 1/4 否 0/4 否 0/4 否 0/4 6 21 29 有 3/4 有 0/4 有 0/4 有 0/4 否 0/4 否 1/4 7 30 27 否 3/4 有 0/4 有 1/4 有 0/4 有 0/4 否 1/4 8 26 28 有 3/4 有 0/4 有 0/4 有 0/4 否 0/4 有 1/4 合计 7/8 21/32 3/8 1/32 6/8 5/32 7/8 0/32 3/8 3/32 1/8 4/32 平均 26.1 29.3 Χ 2 自由度为 1① 0.53 4.52 7.16 23.22 2.35 0 P 0.50 <0.05 <0.01 <0.00001 0.20 (不显著②) (不显著) (不显著) (不显著)

OR 5.7 8.0 10.5 28.0 10.0 3.0

注 ① 用 Pi ke与Morrow的配对对照Χ 2检验公式。

② 配对 t 检验， =1.7岁

xs

研究结果第三节研究实例第三节研究实例

第四节研究设计与实施

研究步骤病例与对照的选择样本含量的估计资料的来源与收集方法

一、研究步骤

提出假设

根据以往疾病分布的记录或现况调查得到的结果，结合文献资料，提出病因假设

第四节研究设计与实施第四节研究设计与实施

制定研究计划选择病例与对照比较的方法：用匹配或成组比较法，或两者同时使用

如用匹配法，需确定病例与对照的比例及匹配条件

病例与对照的来源和选择方法，病例的诊断方法

样本大小的估计

根据病因假设与研究所具备的条件 ,确定调查因素的种类 ,数量及其检测方法 ,并考虑调查因素中的混杂因素


调查表的设计偏倚及质量控制措施调查的实施与期中分析资料整理与分析的方法所需费用的概算人员分工与需要的协作单位


培训调查员与预调查

实施调查

资料的整理与分析

提出研究报告


二、病例与对照的选择对照的选择是整个研究的关键之一研究得出的结论是否可靠，首先要看对照的选择是否合理。

病例与对照选择的基本原则：

代表性

选择方法


可比性

抽样匹配




（一）病例的选择

选择病例的要求诊断可靠使用金标准

选择确诊的新病例


回忆偏倚小代表性好容易合作

被调查因素改变少

来源总体人群中全部病例或总体随机样本人群中全部

医院住院或门诊的病例


代表性好工作开展比较困难耗费人力物力

病例

比较合作资料易得到且比较可靠与对照的可比性好代表性差

（二）对照的选择

原则

候选对象必须来自于产生病例的总体

意味着对照一旦发生所研究的疾病，就能成为病例组的研究对象。


对照与病例比较的方法

成组比较法（ group comparison ）

匹配法（ matching ）


频数匹配

个体匹配

来源

研究的总体人群或抽样人群

医院中患有其它疾病的病人

亲属、邻居、同事、同学等


三、样本含量的估计有关参数

人群中被研究因素的暴露率（ exposure rate ）

RR的近似值 OR值（查阅文献或预调查获得）

α值

把握度


方法

查表法公式法：求病例对照研究样本含量的公式

或近似公式


暴露组患病率对照组患病率

例：为研究某市肺癌与吸烟的关系，欲进行一次病例对照研究。

某市普通人群中吸烟率 P0=30%

OR=5.0 α=0.05 把握度＝ 0.90 问需要多少病例与对照 ?

0.680.3)50.3(10.35)RPP(1RPP0001

0.492

0.300.682

ppp 01


α、 β值查表， Zα为 1.64 ， Zβ为 1.28

代入公式得：

病例组与对照组，各需 28人。

如代入近似公式计算，所得结果与原公式很接近 (n=29.5)


6.27

)30.068.0(

)30.01(30.0)68.01(68.028.1)49.01(49.0264.12

2

N

病例组与对照组例数不等时的公式：

病例数 :对照数 =1:c

对照组例数为 c*n

c1)cp(p

p

)p(p

)Z)(Zp(1pc11

n

01

01

2

βα


1:1匹配设计

总对子数

)p(1p)p(1pp

RR)RR/(1OR)OR/(1p

1/2)(pp)p(1Z/2Z

m

m/pM

0110e

2

2

βα

e


四、资料来源与收集方法资料的收集在病例对照研究中十分重要方式方法不恰当，收集的资料就不可靠统计处理无法纠正的系统误差

资料来源医院病案记录疾病登记报告等摘录致病因素数据需检测病人的标本或环境获得询问调查获得


调查含义及遵循原则询问调查是个十分复杂而又细致的工作

调查是信息传达、接受和反映的过程，是属于行为科学的范畴。被调查者要通过感受、回忆、思维、联想和反映等过程来回答问题

从拟订调查表开始到调查完成，不论哪一步不恰当，都会产生偏倚


调查表的设计需要多学科专家的参与（流行病学、临床医学、统计学、心理学、社会学）

调查实施前对调查员进行细致而严格的培训编写调查员手册监督与审查

总之，调查员的素质、调查的好坏是取得研究所需要的可靠资料的关键所在，应十分重视。


第五节资料的整理与分析

均衡性检验成组比较法资料的分析 1:1 配对资料的分析混杂因素作用的估计与分层分析

一、均衡性检验

检验两组在研究因素以外其它主要特征有否可比性

两组间非研究因素均衡可比，才能认为两组暴露率差异与发病有关

均衡性检验，应把两组的这些特征逐一加以比较，必要时作显著性检验

第五节资料的整理与分析第五节资料的整理与分析

二、成组比较法资料的分析

χ2检验是检验研究因素与疾病之间有否统计学联系？

可用传统的四格表公式也可用Ｍ antel-Haenszel (M-H) 方法


M-H法

表 5-3 食管癌与对照的吸烟史比较食管癌对照合计

吸烟 309(a) 208(b) 517(n1) 不吸烟 126(c) 243(d) 369(n2) 合计 435(m1) 451(m2) 886(N)

)(

)5.0|)(( 2

2

aV

aEaHM


55.553.9

0.5)253.8309(

V(a)

)0.5E(a)(aχ

22

2

两种方法计算结果一致，表明吸烟与食管癌有联系，但联系强度如何，要计算 OR

四格表法

OR 计算与可信限的估计及意义

病例组中暴露人数与非暴露人数的比值除以对照组中暴

露人数与非暴露人数的比值


bc

adOR

与 RR 一样，优势比反映暴露者患某种疾病的危险性较无暴露者高的程度。

前提条件所研究疾病的发病率（死亡率）很低

病例对照研究中所选择的研究对象代表性好，则 OR值就很接近甚至等于 RR值


表 5-4 食管癌与对照的吸烟史比较食管癌对照合计

吸烟 309(a) 208(b) 517(n1) 不吸烟 126(c) 243(d) 369(n2) 合计 435(m1) 451(m2) 886(N)

bc

adOR


)78.3,18.2(2/96.11 ）（ OR

结果表明吸烟者患食管癌的危险性是不吸烟者的 2.87倍， 95% 的可信范围是在 2.18 ～ 3.78 之间

三、 1:1 配对资料的分析

匹配资料是由病例与对照结合成对子，分析结果时不应把对子拆开分析

先将资料列成表 5-4 的格式

注意表内的数字 a、 b、 c、 d是病例与对照配成对的对子数


表 5-5 1：1配对研究中疾病与暴露的关系病例对照

有暴露无暴露合计

有暴露 a b a+b 无暴露 c d c+d 合计 a+c b+d a+b+c+d

cb

cb

2

2 )1(

b

cOR


食管癌发病因素的研究中发现，吸烟与发病有关，男性的资料归纳成表5-6

表 5-6 93对男性食管癌与对照的吸烟史病例对照

吸烟不吸烟合计

吸烟 55（a） 6（b） 61（a+b）不吸烟 26（c） 6（d） 32（c+d）合计 81（a+c） 12（b+d） a+b+c+d


χ2=11.28, OR=4.33表明男性吸烟者患食管癌的危险性是不吸烟者的 4.3倍 OR95%可信限

18.10,84.133.4 28.1196.111

2

z

OR

四、混杂因素作用的估计与分层分析

配比法

分层分析


病例对照研究分层资料整理表

第 i层暴露特征

病例对照合计

有无

ai ci

bi di

n1i n0i

合计 m1i m0i Ni


表 5－ 7

按饮酒与否分层计算 OR值表 5-8 按饮酒与否分层分析食管癌与吸烟的关系

饮酒不饮酒吸烟不吸烟合计吸烟不吸烟合计

病例组 265 63 328 44 63 107 对照组 151 107 258 57 136 193 合计 416 170 586 101 199 300 OR 2.98 1.67


饮酒者中吸烟的 OR(2.98)稍高于不分层 OR(2.87) 不饮酒者中吸烟的 OR(1.67)却低得很多表明饮酒是混杂因素，饮酒似可加强吸烟的作用

按饮酒与食管癌的关系列表计算 χ2=31.9, RR=2.29可见饮酒与食管癌有联系

进行齐性检验

齐性检验合并 χ ２与 OR值

OR值无明显差别，则饮酒是混杂因素合并 OR值

OR值有显著差异，则饮酒是明显混杂 ? 合并 OR值

本例齐性检验无显著差异，计算合并 OR 与 χ2


计算合并 OR 与 χ2值

公式（ M-H法）：

合并

合并

2

i

ii

2

HM )V(a21

)(Eaaχ

)Ncb(

)Nda(

OR

i

ii

i

ii

HM



ai E(ai) V(ai) 饮酒者 265 232.85 29.79 不饮酒者 44 36.02 15.42

合计 309 268.87 45.21

=37.74 =2.42

经饮酒分层调整后，吸烟的 χ2 与 OR （即合并 χ2 与合并 OR ）虽较未调整的 χ2 (55.5) 与 OR(2.87) 为低，但仍有一定强度与统计学上的显著性。

吸烟与食管癌之间有显著的关联饮酒是吸烟与食管癌之间的混杂因素，似能加强吸烟

的作用

2M-H

表 5-9 分层计算结果整理表

病例对照研究中偏倚的种类对照选择中的偏倚匹配研究方法的偏倚收集资料过程中的偏倚

第六节常见偏倚及其控制

一、病例对照研究中常见偏倚的种类

选择偏倚（ selection bias ）

产生原因选择的研究对象不能代表总体人群最常见偏倚伯克森偏倚（ Berkson’s bias)

选择医院的病人作为病例与对照，这些病人可以因为种种原因造成入院率的差异

例如高血压、肿瘤、阑尾炎病人的入院率显然各不相同入院率的不同就可造成偏倚。

第六节常见偏倚及其控制第六节常见偏倚及其控制

选择偏倚的控制

尽量合理地选择病例与对照

尽可能地从多家 ( 类 )医院选择病例与对照


信息偏倚（ information bias ）

回忆偏倚

病例对照研究的主要弱点，很难完全避免


混杂偏倚（ confounding bias ）

病例对照研究遇到很多混杂因素不易识别不易确定

控制混杂因素作为匹配因素

分层分析

进行多因素分析 (限制）


二、对照选择中的偏倚

选择的对照缺乏代表性

与所研究的可疑病因有关的其它疾病病人作为对照

有意不暴露于可疑病因的疾病病人作为对照


三、匹配研究方法的偏倚

匹配过度将一些被研究因素或因果链的中间变量 ,或将一些不必匹配的因素作为匹配因素而造成

匹配过度的影响可使研究得不出结果

真实的结果被歪曲了

浪费不少工作量

匹配因素用明确的混杂因素

匹配因素不要过多

如性别、年龄、种族、社会经济水平等


四、收集资料过程中的偏倚

资料收集过程容易产生的信息偏倚回忆偏倚

病例对照研究是回顾性调查，难避免回忆偏倚

倾向性

被调查者与调查员均可能有倾向性，盲法可以克服


第七节实施病例对照研究应注意的问题

假设目的是否清楚？疾病与暴露变量的定义明确？病例与对照的来源，诊断方法？新发病例还是现患病例？排除标准是否明确？

第七节实施病例对照研究应注意的问题第七节实施病例对照研究应注意的问题

抽样的方法与样本大小的估计是否明确？

病例与对照是否匹配及匹配变量是哪些？调查表是否完全？是否详尽？调查表是否能够收集到需要的数据？调查表是否经过试用？调查表的真实性与可靠性是否经过评估？

第七节实施病例对照研究应注意的问题第七节实施病例对照研究应注意的问题

调查员、质控员、编码员等工作手册是否编好？调查员是否做了专门培训？组织机构、人员、设备、经费是否已落实？方法试剂是否符合标准？结果的真实性与可靠性是否经过考核？资料整理、统计处理方法及分析内容是否明确？如何控制或调整混杂及其他偏倚？结论的真实性如何？

第八节病例对照研究与队列研究优点与局限性的比较

病例对照研究的优点队列研究的优点病例对照研究的局限性队列研究的局限性

病例对照研究的优点

特别适用于少见病、罕见病的研究

省力、省钱、省时间，并易于组织实施

还可用于疫苗免疫学效果考核及暴发调查等

可同时研究多个因素与某种疾病的联系

对研究对象多无损害

第八节病例对照研究与队列研究优点与局限性的比较第八节病例对照研究与队列研究优点与局限性的比较

队列研究的优点

研究者亲自观察资料，信息可靠，回忆偏倚小直接计算 RR 和 AR 等，反映疾病危险关联的指

标可证实病因联系有助于了解人群疾病的自然史分析一因与多种疾病的关系样本量大，结果比较稳定


病例对照研究的局限性

不适于研究暴露比例很低的因素

选择偏倚难以避免

暴露与疾病时间先后难以判断，信息真实性差

存在回忆偏倚

不能测定暴露和非暴露组疾病的率


队列研究的局限性

不适于发病率很低的疾病病因研究

依从性差，易出现失访偏倚

耗费人力、物力、财力和时间，组织与后勤工作亦相当艰巨

研究设计要求更严密


比较项目前瞻性研究（队列研究）病例对照研究

观察起点以暴露为起点（从因到果）以疾病为起点（从果到因）

研究目的验证假设提出假设

研究因素的特点一因多果一果多因

适用研究的疾病常见病少（罕见病）

分析指标的效能使用相对危险度（RR），直

接估计因果联系及联系的强度

用比值比（OR）估计相对危险度

（RR），提供病因线索

人力、物力、时

间

费时、费钱相对省时、省钱

产生的偏倚失访过多常能影响结果暴露手回忆误差的影响

前瞻性研究与病例对照研究的比较

病例对照研究、队列研究、描述性研究三者比较比较项目病例对照研究队列研究描述性研究

分组病例组、对照组暴露、非暴露按时间、人间、空间

时间现在过去过去现在将来同时看

顺序向后看向前看患病与因素同时存在

对比构成比发病率、死亡率各组人群罹患率

资料分析比较构成比比较发病率不同时间地区人群的分布

危险度评价

计算 OR用于估计 RR

计算 RR 、 AR

因果关系由果推因、检验假设

以因追果、验证假设

仅提供病因线索

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病例 - 对照研究 余运贤 浙大公共卫生学院

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