急性早幼粒细胞白血病指南变迁及临床研究

实验室检查

骨髓细胞形态学 ( 包括细胞形态学、细胞化学、组织病理学 )

血常规、血生化、出凝血检查

免疫分型细胞遗传学t(15;17)

分子学检测： PML-RAR( 或少见的 PLZF-RAR 、 NuMA-RAR 、NPM-RAR 、 Stat5 － RAR)融合基因、 FLT3-ITD基因突变

APL的诊断—实验室检查

典型 APL的特点

• 占成人 AML 10-15%• 85%患者白细胞明显减少• 凝血异常• T(15,17)染色体异位， PML-RARα融合基因 ( 典

型 )• 对蒽环类药物非常敏感• 全反式维甲酸诱导分化• 砷剂可诱导细胞凋亡• 不良预后因素： WBC>10,000/uL• 多数患者可以治愈

NCCN 2006 治疗指南

06年特点： 1 、诱导治疗： ATRA+善唯达 / 柔红 （ 1 类推荐） 2 、巩固治疗：推荐 2 次以上以蒽环类药物（善唯达 / 柔红）为基础的化疗， 没有和 ATRA联用 （ 1 类推荐） 3 、 ATO仅推荐在诱导治疗失败时使用

NCCN 2007 治疗指南

07年变迁： 1 、诱导治疗： ATRA+善唯达 / 柔红 依然是 1 类推荐；但对不能耐受蒽环类化疗的患者推荐 ATRA+ATO 2 、巩固治疗：化疗依然是 1 类推荐；但建议根据患者危险度分级，可以联用 ATRA。Ara-C或 ATO能改善无复发生存，特别是 Ara-C对高危患者。

NCCN 2008 治疗指南

08年变迁：1 、诱导治疗：与 07年指南相比，没有更改2 、巩固治疗： a 、建议在每一个化疗周期联用 1 ～ 2 周的 ARTA， ATRA+IDA/DNR成为 1 类推荐，来自 LPA99研究） b 、明确提出 >1g/m2 的 Ara-c能明显让高危患者的生存获益

NCCN 2009 治疗指南

09年维持治疗变迁：09年继续沿用了 08年指南的诱导和巩固方案将 1 ～ 2 年 ATRA维持治疗由 1 类推荐更改为 2A类推荐。原因是 AIDA系列研究发现：对巩固治疗后 PML-RARa转阴的患者没有从 ATRA维持治疗中获益

NCCN 2010 治疗指南

2010年指南重大变化：1 、首次提出根据初始 WBC计数进行分层治疗2 、明确标识了每一种方案的用法用量

NCCN 2011 治疗指南

2011 NCCN治疗指南： 1 、高中低危组分层明确，详细标明治疗方案 2 、根据国际临床研究结果，各组诱导和巩固方案没有交叉 3 、中高危组治疗策略： ATRA、 IDA、砷剂、中大剂量 Ara-C

历年 NCCN变迁小结

诱导治疗： ATRA联合以蒽环类药物一直是1 类推荐 分层治疗：自 2010年起，分层治疗成为国际指南标准。 巩固治疗：自 08年起， ATRA、 Ara-C成为1 类推荐

维持治疗： 09年 NCCN下调了维持治疗的推荐等级，目前还存在哪些争议？

砷剂：从诱导失败的二线用药，到目前诱导、巩固和维持治疗的一线药物。

APL 根据危险度分层治疗 ( 依据？ )

低危 中危 高危WBC(x109/L） ≤ 10 ≤ 10 ＞ 10

PLT（ x109/L）

＞ 40 ≤ 40 不定

Joint Study of PETHEMA and GIMEMA Sanz MA,et al.Blood 2000;96:1247

LPA 96 不分层与 LPA 99 分层治疗的比较

LPA96和 LPA99诱导治疗均采用 AIDA方案（ ATRA+IDA）LPA96没有根据危险度进行分层巩固治疗LPA99根据患者危险度分层，中高危患者加用 ATRA；并加大了善唯达用药剂量62.5%

MTZ （米托蒽醌）在巩固中仅有 1 个疗程，且在 LPA99中未加量。Blood.2004;103:1237 LPA99 3年随访； Blood.2008;112:3130 LPA99 5年随访

LPA 96 、 LPA 99 的 DFS 与 CIR的比较

LPA99 中 3 年累计复发率（ CIR）和无病生存率（ DFS）分别为9% 和 88%。这一结果优于 LPA 96研究的结果（ P 值分别为0 .02及 0.03）

Blood.2004;103:1237 LPA99 3年随访； Blood.2008;112:3130 LPA99 5年随访

巩固治疗阶段：增加 ATRA和加大 IDA剂量后， 3年累积复发率降低 50%

Blood.2004;103:1237 LPA99 3年随访Blood.2008;112:3130 LPA99 5年随访

巩固治疗阶段通过加用ATRA并增加善唯达剂量：无论是 3 年或 5 年的CIR 和 DFS，无论是全体患者和中高危患者，都显著获益

但高危患者， LPA 99研究中 5年复发率仍高！

不同危险度患者的复发率。 5年低、中、高危患者，累计复发率（ CIR）分别为 3% 、 8% 、 26%。三者间P<.0001。

如何进一步降低高危组复发率？

如何优化中低危治疗方案？

Blood.2008;112:3130 LPA99 5年随访

分层巩固的持续优化 --从 LPA 96、 LPA 99到LPA2005

LPA2005在 LPA99危险分层治疗的基础上： 1 、所有巩固治疗均使用 ATRA

2 、高危加用中剂量 Ara-C

3 、中、低危患者降低米托蒽醌用量 40%以减轻化疗负担

MTZ减量40%

Blood.2010;115:5137 LPA2005

LPA 2005研究结果

Blood.2010;115:5137 LPA2005

高危组 : 增加中剂量 Ara-C 后， CIR显著降低 P=0.03 中低危组 : 降低 MTN剂量后，疗效没有降低。 全体患者： LPA99和LPA2005在 OS、 DFS和 CIR的 P 值无差异

AIDA0493和 AIDA2000 分层巩固结果

AIDA-2000 GIMEMA_Blood_2010

AIDA2000在 AIDA0493的基础上：1 、在巩固治疗中所有患者加用 ATRA； 2 、在高危组增加中剂量 Ara-C

分层巩固显著降低复发率（ CIR）

所有患者 高危患者

AIDA-2000 GIMEMA_Blood_2010

维 持 治 疗— APL93 研究

APL—93 10年跟踪研究显示间断 ATRA+持续 6-mp和MTX的方案疗效更佳，降低早期复发，而不增加远期复发，这样的效果在高白细胞（白细胞计数 >5×109/L）的病人上更显著。

维持治疗方案如下： MTX 15mg/m2/w ×2年 6-MP 50mg/m2/d ×2年 ATRA 45mg/m2/d ×15d/3m×2年

APL—93 10年跟踪研究显示间断 ATRA+持续 6-mp和MTX的方案疗效更佳，降低早期复发，而不增加远期复发，这样的效果在高白细胞（白细胞计数 >5×109/L）的病人上更显著。

维持治疗方案如下： MTX 15mg/m2/w ×2年 6-MP 50mg/m2/d ×2年 ATRA 45mg/m2/d ×15d/3m×2年

Blood.2010;115:1690-1696

维持治疗— APL 93 研究

欧洲 APL 协作组： APL 93 研究576 名新诊断的 APL患者，中位随访 10年

欧洲 APL 协作组： APL 93 研究576 名新诊断的 APL患者，中位随访 10年

Blood.2010;115:1690-1696

维 持 治 疗— AIDA0493 研究

Blood. 2011;117(18):4716-4725

欧洲 GIMEMA 、 AIEOP 和 EORTC 协作组807名新诊断的 APL患者，中位随访 12年欧洲 GIMEMA 、 AIEOP 和 EORTC 协作组807名新诊断的 APL患者，中位随访 12年

各研究亚组长期生存无显著差异

Blood. 2011;117(18):4716-4725

French APL93研究（蒽环类药物为 DNR， 2 个巩固治疗疗程） 10年随访研究显示：

间断 ATRA+持续6mp+MTX的方案疗效佳，降低早期复发，而不增加远期复发。

French APL93研究（蒽环类药物为 DNR， 2 个巩固治疗疗程） 10年随访研究显示：

间断 ATRA+持续6mp+MTX的方案疗效佳，降低早期复发，而不增加远期复发。

AIDA0493研究（蒽环类药物为 IDA ， 3 个巩固治疗疗程） 12年随访研究显示：

对于巩固治疗后 PML-RARA阴性的患者，维持治疗没有体现任何远期优势。

AIDA0493研究（蒽环类药物为 IDA ， 3 个巩固治疗疗程） 12年随访研究显示：

对于巩固治疗后 PML-RARA阴性的患者，维持治疗没有体现任何远期优势。

这些不一致的结论提示：维持治疗的疗效有赖于先前诱导和巩固方案所使用药物和疗程数的不同。 这些不一致的结论提示：维持治疗的疗效有赖于先前诱导和巩固方案所使用药物和疗程数的不同。

是否要进行维持治疗存在争议！

ARTA+ATO用于一线诱导治疗

2004年上海瑞金医院沈志祥教授等研究了 ATRA和 ATO分别作为单药或结合诱导初发 APL病人，结果 CR在三组均超过 90%,且 PML-RAR 在 ATRA+ATO组显著降低。

Proc Natl Acad Sci USA 2004;101(15):5328-35.

对诱导治疗中不能耐受蒽环类药物患者 ,2011NCCN指南引用此文献作为重要支持文献

ATRA+ATO组更快获得 CRATRA+ATO组更快获得 CR

ATRA+ATO组PML-RAR 降幅更大

ATRA+ATO组PML-RAR 降幅更大

2010年北美协作组的研究 (C9710)： N=481例 No As2O3 组 =237例，其中低中危 =179例，高危 =58例 As2O3 组 =244例，其中中低危 =189例，高危 =55例

ATO用于巩固治疗的研究

Blood.2010;116:3751 C9710

ATO组 EFS、 DFS显著获益

Blood.2010;116:3751 C9710

ATO组 OS有获益的趋势

Blood.2010;116:3751 C9710

2008年 ASH提出砷剂一线使用的适应症

(1)诱导治疗和巩固治疗中任何原因不能接受或耐受化疗＋ ATRA的患者 ( 如心功能衰竭、治疗相关性APL－蒽环类相关、老年患者 / 身体状态差、拒绝化疗等 ) ； (2)极少数低危或可能是低危的患者，诱导治疗和巩固治疗也可以用； (3)传统诱导治疗 (ATRA+蒽环类为基础的化疗 )达完全缓解后的巩固治疗，尤其是高危患者； (4)不依赖于白血病细胞生物学的治疗 ( 如附加细胞遗传学异常、 FLT3、 CD56、 PML异构体等 ) 。

32

APL目前的标准治疗

国际标准方案： ATRA+含蒽环类药物的化疗方案

高三尖杉酯碱在 APL中的应用APL确诊

中低危组 高危组

ATRA+HHT ATRA+DNR ATRA+HHT 、 DNR ATRA+AS2O3 +DNR(IDA)

缓解后分组强化治疗、 CNSL的预防

维持治疗

( 一 ) 中 / 低危组 APL的治疗

• ATRA+HHT诱导治疗组： ATRA 30mg/m2/d 口服 连用4-6周 HHT 2mg/m2/d(ATRA治疗开始第3 － 5 天开始) ，连用

7 天 巩固治疗： ( 每疗程化疗均加用1 － 2 周的ATRA，30mg/m2/d) I HA方案 HHT 2.5mg/M2/天，第1-6天， Ara-C 100mg/M2/天，第1-6天。 II HA方案 HHT 2.5mg/M2/天，第1-6天， Ara-C 100mg/M2/天，第1-6天。 III HA方案 HHT 2.5mg/M2/天，静脉滴注，第1-6天， Ara-C 100mg/M2/天，静脉持续滴注，第1-6天。

• ATRA+HHT诱导治疗组： ATRA 30mg/m2/d 口服 连用4-6周 DNR 45mg/m2/d(ATRA治疗开始第3 － 5 天开始) ，静脉滴注，连用3 天 ( 或总量拆分为4 － 5 天应用) 。或去甲氧柔红霉素(IDA)8-12mg/m2/d。

巩固治疗： ( 每疗程化疗均加用1-2周的ATRA，30mg/m2/d)

I DA方案：DNR 45mg/M2/天, 静脉滴注，第1-3天， Ara-C 100mg/M2/天，静脉持续滴注，第1-6天 II DA方案 同第I 疗程 III MA方案：米托 8mg/M2/天，静脉滴注，第1-3天，

Ara-C 100mg/M2/天，静脉持续滴注，第1-6天

• ATRA+HHT+DNR诱导治疗组： ATRA 30mg/m2/d，连用4-6周 DNR 45mg/m2/d，静脉滴注，连用3 天 HHT 2mg/m2/d， 静脉滴注 连用7 天 巩固治疗： ( 每疗程化疗均加用1-2周的ATRA，25mg/m2/d) I HAD方案 HHT 2.5mg/M2/天，静脉滴注，第1-6天， DNR 45mg/M2/天, 静脉滴注，第1-3天 Ara-C 100mg/M2/天，静脉持续滴注，第1-6天。 II HA方案 HHT 2.5mg/M2/天，静脉滴注，第1-6天， Ara-C 100mg/M2/天，静脉持续滴注，第1-6天。 III DA方案 DNR 45mg/M2/天, 静脉滴注，第1-3天， Ara-C 100mg/M2/天，静脉持续滴注，第1-6天

( 二 ) 高危组 APL的治疗• 诱导治疗： ATRA+AS2O3+DNR(或 IDA)

怀疑 APL时即开始 ATRA治疗，获得遗传学证据后开始加用三氧化二砷 (AS2O3)。

ATRA 30mg/m2/d，连用 4-6周 AS2O3 0.15mg/Kg/d(或 10mg/d)， 连用4 周。

DNR 45mg/m2/d(ATRA治疗后第3 － 5 天开始)，连用3 天 ( 或总量拆分为4 － 5 天应用) 或去甲氧柔红霉素 8mg/m2/d(ATRA治疗后第3 － 5 天开始) 。

• 巩固治疗： ( 每疗程化疗均加用1 － 2 周的 ATRA， 30mg/m2/d)

I DA方案 DNR 45mg/M2/天 , 静脉滴注，第 1-3天， Ara-C 1.0g/M2/q12h，第 1-3天 II DA方案 DNR 45mg/M2/天 , 静脉滴注，第 1-3天， Ara-C 1.0g/M2/q12h，第 1-3天 III MA方案 米托蒽醌 8mg/M2/天，第 1-3天， Ara-C 100mg/M2/天，第 1-6天

•中枢神经系统白血病： 达完全缓解后即应开始中枢神经系统白血病的预防 ( 即行鞘内注射 ) 。

鞘内注射药物： MTX 10mg、 Ara-C 50mg、 Dex 5-10mg，共 4 － 6 次，在巩固治疗过程中完成。

维持治疗 ( 四组一致 )

• ATRA 30mg/m2/d 口服 2 周 /月，休 2 周• 6-MP 60-70mg/m2/d(100mg/d) 口服 1 周-2周 MTX 15-20 mg/m2 口服 第 8天。休 2 周•砷剂： (1)每 5个月予白血康 ( 复方黄黛片 ) 一周期：6-8

片 /次，3 次 /日，连续1个月。 或(2)AS2O3 0.15mg/Kg/d(或10mg/d)，连用2周。

•休两周，查肝功能后重复(1)、(2)，直至达完全缓解后两年结束。

初步结果• 病例： 2004年 10月至 2010年 10月 30日收治的115例初治 APL患者。随访截止至 2011年 3 月31日，中位随访时间 33.13月 (3.08－ 77.34)月

115例患者进行诱导治疗，其中 113例患者完成诱导治疗可以判断疗效， 113例患者均达形态学缓解， CR率 100%，达 CR的中位时间 31.9(22-43)天。

临床特征临床特征HHT组

（ n=54）DNR组

（ n=61）性别（男 / 女） 27/27 39/22

年龄 (M范围 ) 35.09 （ 16-62） 34.28 （ 13-67）起病时血细胞计数 WBC(×109/L) 13.30 （ 0.51-

160.11）7.97 （ 0.44-39.17

） HGB(g/l) 80.72(45-119) 80.33(42-138)

PLT(×109/L) 31.81(3-170) 32.07(5-132)

危险分组 低危组 9/54 （ 16.7%） 10/61(16.4%)

中危组 28/54(51.9%) 35/61(57.4%)

高危组 17/54(31.4%) 16/61(26.2%)

HHT组与 DNR组治疗情况对比分析HHT组与 DNR组治疗情况对比分析HHT组

（ n=54）DNR组（ n=61） P 值

诱导期间血液学缓解（天数）

30（ 22-42） 30（ 28-43） 0.998

最高 WBC计数 (×109/L) 32． 2 （ 10.8-101.9）

20.5（ 10.3-117.9） 0.04

达最高 WBC计数的天数 6 （ 3-18） 7 （ 3-22） 0.71PML/RARα融合基因转阴情况（例数） 诱导治疗后 16/51 9/58

P>0.05

巩固治疗 1 疗程 35/51 45/58 P>0.05

巩固治疗＞ 1 疗程 -- 4/58

分子生物学复发（例数） 5/51 5/58 P>0.05

低危 / 中危组 4/34 4/42 P>0.05

高危组 1/17 1/16 P>0.05

HHT组 DNR组OS 3年、 5 年 87% 98%

EFS 3年 80% 90% 5年 80% 71%

小 结小 结

谢 谢 大 家！谢 谢 大 家！